La terapia con exosomas es uno de los nuevos tratamientos prometedores del futuro, pero actualmente aún se encuentra en fase de investigación.
Solo después de que se confirme la eficacia a través de la investigación básica y la investigación clínica se ofrecerá el tratamiento como atención médica cubierta por el seguro.
Esta vez, el artículo verifica el efecto terapéutico de los exosomas sobre la lesión de la médula espinal utilizando un modelo animal, que es el primer paso. Los exosomas se derivan de células madre mesenquimales (CMM) de médula ósea, las células más utilizadas en la investigación de la terapia con células madre.
Así que veámoslo de inmediato.
El artículo que presentamos esta vez
Nakazaki, M., et al., 2021. Small extracellular vesicles released by infused mesenchymal stromal cells target M2 macrophages and promote TGF-beta upregulation, microvascular stabilization and functional recovery in a rodent model of severe spinal cord injury. J Extracell Vesicles. 10, e12137.
Video explicativo;
En resumen
- Los exosomas derivados de células madre mesenquimales (CMM) de médula ósea (MSC-sEVs) tienen sobre la lesión de la médula espinal un efecto terapéutico equivalente al de la terapia celular con MSC.
- La inyección intravenosa de MSC-sEVs se transporta hasta el sitio de la lesión y se une a los macrófagos M2, mejorando así la recuperación funcional en un modelo de lesión de la médula espinal.
- Para obtener un efecto terapéutico similar al de una única inyección de células MSC, los MSC-sEVs deben administrarse en dosis divididas a lo largo de tres días. Esto se debe a que, con una sola dosis de exosomas, la mayor parte de los exosomas se excreta sin ser captada por la lesión.
- En las células MSC, los exosomas se liberan con el tiempo, desencadenando una serie de respuestas celulares que conducen a una mejor recuperación funcional. Se demostró que la administración de exosomas en dosis divididas induce una respuesta similar.
Explicación de los términos
Células madre mesenquimales de médula ósea
Las células madre mesenquimales de médula ósea (Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells) son un tipo de célula especializada presente dentro de la médula ósea. Estas células son multifuncionales y tienen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos de células, como hueso, cartílago, músculo, grasa y tejido conectivo.
El papel principal de las células madre mesenquimales de médula ósea es generar las células necesarias para compensar las pérdidas cuando se produce una lesión o un envejecimiento en el cuerpo. También poseen funciones inmunomoduladoras y antiinflamatorias, desempeñando un papel en la supresión de la inflamación en el cuerpo y en el mantenimiento del equilibrio del sistema inmunitario.
En los últimos años, las células madre mesenquimales de médula ósea han atraído gran atención en el campo de la medicina regenerativa, y la investigación está en marcha. En el futuro, se espera que sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y lesiones.
Exosomas (exosomes)
Los exosomas (exosomes) son vesículas extracelulares (VE) de tamaño muy pequeño secretadas por las células (aproximadamente 30-150 nanómetros) que desempeñan un papel importante en la comunicación entre células. Los exosomas se generan a partir del sistema de endomembranas del interior de la célula y se liberan al exterior de la célula.
En el interior de los exosomas hay una diversa variedad de moléculas biológicas, incluidas proteínas, lipoproteínas, lípidos, azúcares y ácidos nucleicos (ADN y ARN). Estas moléculas actúan como “mensajeros” a través de los cuales los exosomas comparten información con otras células. Cuando un exosoma es captado por una célula diana, la función o el destino de la célula receptora pueden cambiar.
Los exosomas participan en diversos procesos biológicos como la regulación inmunitaria, la proliferación celular, la muerte celular y la inflamación. Además, en los últimos años se ha hecho evidente que los exosomas participan en la proliferación y la metástasis de las células cancerosas, y están atrayendo atención en el campo de la investigación del cáncer.
Los exosomas también encierran potencial como herramienta para la medicina regenerativa y el diagnóstico. Se está investigando sobre terapias que utilizan exosomas y sobre el uso de las moléculas biológicas contenidas en los exosomas como marcadores diagnósticos.
Macrófagos M2
Los macrófagos M2 (M2 macrophages) son un tipo de leucocito que forma parte del sistema inmunitario y, entre los macrófagos, son un tipo de célula con funciones particulares de reparación de tejidos y antiinflamatorias. Los macrófagos también se conocen como “fagocitos”, que eliminan del cuerpo patógenos como bacterias y virus comiéndoselos.
Los macrófagos se clasifican principalmente en macrófagos M1 y macrófagos M2 según su función. Los macrófagos M1 promueven las respuestas inflamatorias y trabajan para eliminar patógenos y células cancerosas, mientras que los macrófagos M2 suprimen las respuestas inflamatorias y promueven la reparación y la remodelación de los tejidos.
Los macrófagos M2 desempeñan papeles importantes en diversas enfermedades y afecciones. Por ejemplo, en enfermedades como la inflamación crónica, las enfermedades autoinmunes, las alergias, las infecciones y el cáncer, pueden aliviar los síntomas y promover la reparación de los tejidos al suprimir la inflamación. Sin embargo, en algunas enfermedades, la activación excesiva de los macrófagos M2 también puede promover la progresión de la enfermedad.
En los últimos años, ha ido avanzando el desarrollo de terapias dirigidas a los macrófagos M2. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, se espera poder ralentizar la progresión de la enfermedad suprimiendo la acción de los macrófagos M2 a la hora de favorecer la proliferación y la metástasis de las células cancerosas. Además, en las enfermedades inflamatorias crónicas y las enfermedades autoinmunes, se están considerando tratamientos que aprovechan la acción antiinflamatoria de los macrófagos M2.
¿Qué resultados se obtuvieron?
Los resultados de este artículo sugirieron que los exosomas (MSC-sEVs) liberados con el tiempo desde las células madre/estromales mesenquimales (MSC) inducen una serie de respuestas celulares que conducen a una mejor recuperación funcional en un modelo experimental de lesión de la médula espinal (SCI). Estos exosomas fueron captados por los macrófagos M2, aumentando la expresión del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), seguido de la sobreexpresión de los receptores de TGF-β y de numerosas proteínas relacionadas con la función de la microvasculatura que rodea la lesión de la médula espinal, lo que finalmente condujo a la estabilización funcional de la microvasculatura de la médula espinal. Para obtener un efecto terapéutico similar al de una única inyección de MSC, los MSC-sEVs tuvieron que administrarse en dosis divididas a lo largo de tres días. La inyección intravenosa de MSC-exosomas divididos imitó los efectos de una sola dosis de células MSC sobre múltiples parámetros, incluidos el aumento de la expresión de marcadores de macrófagos M2, la sobreexpresión de TGF-β, los receptores de TGF-β y las proteínas relacionadas con la función de la microvasculatura, y la reducción de la permeabilidad de la microvasculatura de la médula espinal.
Referencia; Se cree que el daño a la microvasculatura que rodea la lesión de la médula espinal (la barrera sangre-médula espinal) está relacionado con la lesión secundaria en la lesión de la médula espinal.
Los triángulos invertidos rojos son el grupo de exosomas en dosis divididas. Los círculos azules son el grupo de administración de células MSC, los triángulos verdes son el grupo de exosomas en dosis única, y los cuadrados grises son ratas que no recibieron ningún tratamiento. Al administrar la misma cantidad de exosomas, el efecto terapéutico fue mayor cuando se administraron divididos a lo largo de tres días que como una sola dosis. La administración de exosomas en dosis divididas logró el mismo efecto que la terapia celular. Dado que la terapia con exosomas tiene mayor seguridad y mayor potencial de desarrollo que la terapia celular, las expectativas para su desarrollo futuro son altas.
¿Cuáles son las limitaciones de este estudio?
Este estudio se realizó en ratas, y no está claro si los resultados pueden aplicarse a los humanos. Además, el mecanismo subyacente al efecto terapéutico de los MSC-exosomas no se ha dilucidado completamente, y se necesita una mayor investigación. Concretamente, es necesario determinar la dosis y el momento óptimos de la administración de MSC-exosomas. También es necesario evaluar los efectos a largo plazo y los posibles efectos secundarios del tratamiento con MSC-exosomas sobre la recuperación de la SCI. Este estudio no investigó los efectos de los MSC-exosomas sobre otros tipos de células implicadas en la lesión de la médula espinal, como los oligodendrocitos y las neuronas.
¿Cuál es el futuro de este estudio?
Se necesitan mejoras en la dosis y el método de administración de los MSC-exosomas. Probablemente se necesitará más investigación para determinar si la prolongación del período de tratamiento mediante inyecciones adicionales o la administración con bomba osmótica puede promover aún más la recuperación. También se necesitarán más estudios in vitro e in vivo para comprender cómo afectan los exosomas de MSC a la función de los macrófagos.
Impresiones
La terapia celular con MSC tiene una larga historia, y se ha realizado mucha investigación básica. La aplicación clínica también está avanzando. Sin embargo, su mecanismo terapéutico no está claro. En este artículo se sugirió que, después de que las células MSC administradas se trasplantan al cuerpo, pueden ejercer su efecto terapéutico a través de los exosomas. Además, el hecho de que se obtuviera un efecto terapéutico similar al inyectar exosomas por vía intravenosa desde el exterior sugiere que los propios exosomas de MSC contienen algo que ejerce un efecto terapéutico, y que los propios exosomas podrían convertirse en un nuevo fármaco terapéutico. En el futuro, esperamos más hallazgos de investigación sobre qué contienen estos exosomas y qué tipo de cambios moleculares provocan tras ser captados por los macrófagos presentes alrededor del sitio de la lesión de la médula espinal.