Se infunden células madre a ratas con la médula espinal seccionada en dos niveles: en la lesión superior se formó un rodeo hacia el lado externo y en la inferior, otra vía que cruzaba al lado contrario

Que la médula espinal se lesione al mismo tiempo en dos niveles separados es raro. En una serie consecutiva de 710 fracturas vertebrales de la Universidad Médica Prefectural de Wakayama fueron 18 casos, el 2.5% (Takami, M., et al., Eur J Orthop Surg Traumatol 2017;27:79–86). Los 38 casos de un centro terciario de la India supusieron el 3.01% del total de lesiones vertebrales (Goyal, S., et al., J Clin Neurosci 2025;135:111198).

Es raro, pero cuando ocurre es grave. En los 18 casos de Wakayama, 9 (el 50.0%) presentaban parálisis completa. En 1 de esos 18 casos, la segunda fractura pasó inadvertida en la primera consulta. Cuando la lesión superior produce una parálisis intensa, cuesta advertir qué está ocurriendo por debajo de ella. Por su parte, de los 38 casos de la India solo 4 mostraron mejoría neurológica tras la cirugía.

Aquí hay algo que no encaja. Si se trata de dos niveles separados, en cada altura debería quedar intacta una parte de la médula. ¿Por qué entonces el cuadro es peor que el de quien ha sufrido un aplastamiento profundo en un solo punto? Lo que leemos hoy es un artículo que traslada esta pregunta a un experimento con animales. Se trata de ratas y, además, las «líneas» que van a aparecer una y otra vez no son axones, sino trayectorias calculadas a partir de datos de difusión.

Información de la publicación

• Artículo: Obara, H., et al. Biomedicines 2026;14:1979 (13 autores)
• Enlace al artículo (DOI): https://doi.org/10.3390/biomedicines14091979
• Revista: Biomedicines (MDPI, Basilea, Suiza). Recibido el 24 de julio de 2026, aceptado el 31 de agosto y publicado el 2 de septiembre. Es una revista de acceso abierto formal, indexada en Web of Science (SCIE) y en Scopus, aunque el registro bibliográfico de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. señala que «actualmente no está indexada en MEDLINE»
• Impact Factor: 4.5 (edición 2025 del Journal Citation Reports, según el anuncio de la editorial)
• Licencia: Creative Commons Attribution (CC BY)
• Financiación y ética: Cuatro ayudas KAKENHI de la JSPS, la North Tech Foundation y dos subvenciones del Departamento de Asuntos de los Veteranos de EE. UU. Se declara que no hay conflicto de intereses. Los experimentos con animales cuentan con la aprobación de la Universidad Médica de Sapporo (24-056)

Sobre el autor sénior, Osamu Honmou, y el Departamento de Medicina Regenerativa Neural de la Universidad Médica de Sapporo

El último autor es Osamu Honmou, catedrático del Departamento de Medicina Regenerativa Neural del Instituto de Medicina Regenerativa de la Universidad Médica de Sapporo. Desde 1992 estuvo adscrito al instituto de neurociencia y regeneración neural de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, en Estados Unidos, y, tras regresar a Japón, ocupa su puesto actual desde 2011 (base de datos de investigadores). Lo que ha dirigido es el programa japonés de IV-MSC: expandir células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC) derivadas de médula ósea con el suero del propio paciente y devolverlas por vía intravenosa. Empezó con un ensayo abierto en el infarto cerebral y, en la lesión de la médula espinal, pasó por un ensayo clínico promovido por el investigador hasta llegar, en diciembre de 2018, a la aprobación condicional y con plazo limitado de «Stemirac inyectable» (la discusión, más adelante).

El departamento dispone en el hospital universitario de un servicio propio de «Medicina Regenerativa Neural», de modo que una sola unidad se ocupa de todo el recorrido, desde la investigación básica hasta la aplicación clínica (presentación del organigrama). Diez de los trece autores pertenecen a este departamento y dos de ellos comparten adscripción con la cátedra de Cirugía Ortopédica. El otro pilar es Yale: el coautor Jeffery D. Kocsis es catedrático de Neurología y Neurociencia en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale (perfil oficial de Yale). Cuatro autores, tres de ellos de la parte japonesa, hacen constar además su adscripción al servicio de Neurología de Yale, y entre los fondos figuran también subvenciones del Departamento de Asuntos de los Veteranos de EE. UU.

¿Qué era lo que no se sabía hasta ahora?

Si se corta la médula espinal en rodajas, en el centro aparece la sustancia gris en forma de H (el cuerpo de las neuronas), rodeada por la sustancia blanca (los axones, es decir, los haces de cableado). La sustancia blanca se divide en tres «cordones» (funiculus): el dorsal es el funículo posterior (dorsal funiculus, DF), el lateral es el funículo lateral (lateral funiculus, LF) y el ventral es el funículo anterior (ventral funiculus, VF). Los seis compartimentos que resultan de separar además derecha e izquierda son la vara de medir de este artículo. En la rata, del tracto corticoespinal descendente (corticospinal tract, CST), el CST dorsal (dCST) —que reúne alrededor del 95% de sus axones— baja por el funículo posterior (así lo consigna el artículo citando a Weidner, N., et al., PNAS 2001;98:3513–3518). En el ser humano, en cambio, el tronco principal pasa por el funículo lateral, de modo que «si se destruye el cordón posterior no se mueven las piernas» es falso aplicado a las personas.

👦 Estudiante: Pero si a alguien le diagnostican una «parálisis completa», ¿no significa eso que ya no queda nada?

🧬 Dr. Exotaro: Pues resulta que no es así. De 139 pacientes con lesión medular, 88 fueron clasificados clínicamente como «completos», y en 74 de ellos (el 84%) se encontraron pruebas de que la influencia procedente del cerebro llegaba más allá del punto lesionado. Los autores llamaron a esto discomplete (aparentemente completa pero, en realidad, incompleta) (Sherwood, A.M., et al., J Neurol Sci 1992;110:90–98). Además, en una cohorte de 227 casos de lesión cervical, por cada 1 mm de anchura adicional de la banda de tejido conservada a través de la lesión, la puntuación motora recuperada a los 12 meses aumentaba, de media, un 10.9% (SD 1.3) del valor máximo (Pfyffer, D., et al., Lancet Neurol 2024;23:816–825). La cantidad de lo que sobra decide el pronóstico.

El modelo de este artículo aprovecha esa premisa al revés. Se secciona por la mitad el lado derecho en T7 y el lado izquierdo en T12. Como el lado indemne se invierte entre el nivel superior y el inferior, si el diseño funciona como está previsto, cualquier vía descendente que llegue en línea recta desde el cerebro hasta la región lumbar queda forzosamente interrumpida en algún punto. Es como cortar el carril de subida más acá y el de bajada más allá (un formato que viene de Courtine, G., et al., Nat Med 2008;14:69–74, donde se mostró que, aun interrumpida la vía directa, el control cerebral de la marcha puede recuperarse mediante el relevo de las neuronas propioespinales (propriospinal neuron); no es una invención de estos autores). Ahora bien, el artículo se limita a llamar discomplete a este modelo y no comprueba histológicamente hasta dónde llegaba cada hemisección. Lo único que puede escribirse es que «está diseñado para interrumpirlas así».

¿Y cómo se observan esos «caminos que quedan»? La forma tradicional consistía en teñirlos. Si se inyecta un trazador anterógrado en la corteza motora del cerebro, solo se tiñen los axones que parten de allí, y luego pueden seguirse en los cortes histológicos. Pero tiene una limitación.

👦 Estudiante: ¿No basta con teñir el camino que se quiere conocer? ¿Tanto problema da?

🧬 Dr. Exotaro: Da mucho problema. Uno quiere levantar un mapa y, sin embargo, no puede medir nada hasta haber decidido de antemano «voy a estudiar esta carretera». Es como querer conocer los atascos de una ciudad y pintar de color únicamente la carretera nacional número 1. Si lo que se usó para la recuperación fue un atajo imprevisto, como no está pintado no aparecerá jamás en el mapa.

Lo que este artículo eligió es la otra vía: la imagen con tensor de difusión (diffusion tensor imaging, DTI). Dentro de un haz de axones, la membrana celular y la mielina actúan como paredes: el agua se desplaza con facilidad en la dirección del haz y con dificultad en sentido transversal. Como la resonancia magnética puede medir «en qué dirección y cuánto se ha movido el agua», es posible estimar esa facilidad de movimiento como un elipsoide en cada vóxel (el píxel tridimensional) y trazar líneas encadenando la orientación de los elipsoides vecinos. Eso es la tractografía, y las líneas trazadas son las streamlines (streamline, tractos reconstruidos). No hace falta teñir nada ni decidir de antemano qué camino se va a estudiar. Los puntos débiles, más adelante.

Hay otra premisa, esta vez del lado del tratamiento. Las MSC que se inyectan en una vena no nadan hasta la médula espinal lesionada. Las MSC cultivadas son más grandes que los capilares pulmonares y quedan detenidas en el pulmón, el primer órgano al que llegan, como un insecto que choca contra una mosquitera (Lee, R.H., et al., Cell Stem Cell 2009;5:54–63). Y, aun así, el efecto aparece. Se cree que es porque las células detenidas envían «cartas» a todo el organismo (el estudio sobre infusión continua que tratamos en su momento lo aborda en detalle).

Lo que no se sabía viene después. Cómo modifican unas MSC administradas por vía intravenosa una sola vez el recorrido de las vías largas en una médula espinal que alberga lesiones en dos niveles separados. El resumen del artículo lo dice así: «sigue sin conocerse cómo influyen las MSC en la reorganización de las vías largas que atraviesan múltiples lesiones».

¿Qué reveló este estudio?

El esqueleto del experimento, y la forma de caminar

Ratas Sprague-Dawley macho de 8 semanas de edad. Con una microcuchilla se secciona primero por la mitad el lado izquierdo en T12 y a continuación el lado derecho en T7. Al día siguiente de la lesión se administran por vía intravenosa, en una sola inyección en la vena femoral, 1×10⁶ MSC por animal, preparadas a partir de la médula ósea femoral de otras 5 ratas (el grupo control recibe DMEM sin células). Como no se trata de un autotrasplante, se inyecta a diario por vía subcutánea ciclosporina A 10 mg/kg. El artículo lo escribe así: «a todas las ratas (All rats), desde el día anterior a la administración de las células o del vehículo», y la única razón que se aduce es evitar la reacción inmunitaria, nada más. Los grupos son 5 controles intactos, 5 del grupo vehicle y 5 del grupo MSC. La función motora se puntúa durante 4 semanas con la puntuación BBB (escala de evaluación motora de Basso–Beattie–Bresnahan; unas siglas distintas de las BBB de blood-brain barrier, la barrera hematoencefálica) por examinadores cegados a la asignación de tratamiento.

(media ± error estándar, n = 5 en cada grupo. El grupo intacto se mantuvo en 21 puntos)

Estas dos cifras no deben leerse como «de 5.4 a 12.2». Son dos grupos puestos uno al lado del otro en el day 28, no el cambio de un mismo animal antes y después. La BBB no es un podómetro, sino una escala de puntuación, y en la fuente original (Basso, D.M., Beattie, M.S., Bresnahan, J.C., J Neurotrauma 1995;12:1–21) la franja de 8 a 13 puntos es aquella en la que se pasa de arrastrar la pata a apoyar la planta y dar un paso soportando el peso del cuerpo. El 5.4 queda por debajo de esa franja, pero el 12.2 tampoco alcanza los 21 puntos del animal intacto. Y, por tratarse de una escala de puntuación, nada garantiza que el punto que va de 5 a 6 pese lo mismo que el que va de 12 a 13: es una medida de la que no cabe hablar en múltiplos.

Nueve horas a 7 teslas, y 36 destinos posibles

La médula espinal extraída se fija durante 2 semanas y se recortan bloques de 2 cm de longitud, uno centrado en T7 y otro en T12. La adquisición se hace en una MRI de 7.0 teslas para animales de experimentación: valor b de 800 s/mm², 30 direcciones de gradiente de difusión, espesor de corte de 0.5 mm, 55 cortes, unas 9 horas por muestra. Esto es posible porque la muestra está muerta y, como contrapartida, ese mismo animal no puede volver a estudiarse nunca. Por eso este trabajo dispone de un único punto temporal, el de las 4 semanas. El análisis se hizo con el método determinista de streamlines de DSI Studio (versión del 17 de mayo de 2024). El índice que guía el seguimiento es la FA (fractional anisotropy, el grado de alineación de la dirección de difusión), el umbral angular es de 90 grados y se emplea un millón de semillas por cada región de interés (region of interest, ROI). La colocación de las ROI también corrió a cargo de una persona cegada a la asignación de tratamiento.

Lo esencial es que una cifra como «160,000» no significa 160,000 axones. Se parece más a un programa que genera automáticamente un mapa de carreteras a partir de una fotografía por satélite: las líneas trazadas son un producto del algoritmo. El propio artículo lo define así en el apartado de métodos. Las streamlines son «trayectorias tridimensionales calculadas siguiendo la dirección principal de difusión, y no axones individuales», y «el número de tractos es una medida relativa y semicuantitativa, y no representa el número absoluto de axones». Advertencias del mismo tenor aparecen también en el apartado de resultados y en el de limitaciones.

¿Y cómo se cuenta entonces el «desvío»? Se toman secciones rostral y caudal a cada lesión y se dibujan las ROI de los seis compartimentos. En el caso de T7, T6 a 2.5 mm en dirección rostral desde el centro y T8 a 2.5 mm en dirección caudal. Son 2.5 mm por arriba y por abajo, una ventana de 5 mm en total, equivalente a unos 2 segmentos medulares en la médula torácica de la rata (para el lado de T12 solo se especifican los segmentos T11 y L1, y la distancia en milímetros no consta en el artículo). Las combinaciones posibles son 36. Las líneas que pasaron por el mismo compartimento son preserved tract (tractos preservados) y las que se trasladaron a un compartimento distinto son redirected tract (tractos redirigidos). También esta es una clasificación operativa, y se hace constar expresamente que «no demuestra la identidad en tanto que axón».

En T7 se formó un camino que rodeaba por fuera

El número total de tractos en el centro de la lesión de T7 fue de 268,468 ± 3,815 en los intactos, 80,800 ± 6,326 en vehicle y 160,026 ± 9,226 en MSC (p < 0.001 para MSC frente a vehicle). Entre las líneas que recorrieron el trayecto de T6 a T8, los preserved tract fueron 138,923 ± 3,026 en los intactos, 14,498 ± 1,189 en vehicle y 45,241 ± 2,618 en MSC (p < 0.001 en todas las comparaciones por pares). El grupo MSC queda muy lejos del intacto. Lo exacto no es decir que hubo recuperación, sino que la forma de perderse se atenuó.

Lo interesante son los redirected: 4,227 ± 1,280 en los intactos, 1,898 ± 1,073 en vehicle y 17,572 ± 3,588 en MSC, de modo que el grupo MSC supera no solo a vehicle, sino también al grupo intacto (p < 0.01 en ambos casos). También en la proporción sobre el total: 3.0 ± 0.9% en los intactos, 7.5 ± 2.6% en vehicle y 22.0 ± 3.0% en MSC (p < 0.01 frente a vehicle, p < 0.001 frente a los intactos).

La lesión de T7 está en el lado derecho, así que el lado indemne es el izquierdo. Y fue en ese lado izquierdo donde emergieron dos trayectos (los tríos de cifras que siguen se leen en el mismo orden en que el texto del artículo los enuncia, intacto → vehicle → MSC; las cifras en sí no llevan etiqueta de grupo).

• Del DF izquierdo en T6 al LF izquierdo en T8: 215 ± 180, 216 ± 160, 4,552 ± 720 (p < 0.001 en ambas comparaciones)
• Del VF izquierdo en T6 al LF izquierdo en T8: 183 ± 183, 52 ± 48, 3,409 ± 808 (p < 0.001)

Las líneas que discurrían por el funículo posterior y el funículo anterior del lado indemne fueron desviadas hacia el funículo lateral, externo, y quedaron convertidas en un recorrido que bordea la lesión por fuera. El esquema del artículo lo denomina lateral detour pathway (vía de desvío lateral). Por otro lado, el artículo también hace constar que «la administración de MSC no restauró los tractos preservados del lado lesionado». Donde se observa el efecto es en el lado indemne.

En T12 el rodeo no fue por fuera, sino cruzando la línea media

En T12, más caudal, lo seccionado es el lado izquierdo, de modo que el lado indemne es el derecho. Al ser la imagen especular de T7, cabría esperar el mismo desvío —«del DF y el VF derechos al LF derecho»—, pero no apareció de la misma manera. Ahora bien, la descripción se bifurca en dos partes, y meterlas en el mismo saco sería un error.

• El redireccionamiento del VF derecho de T11 al LF derecho «no se observó al nivel de la lesión de T12».
• El redireccionamiento del DF derecho de T11 al LF derecho «fue más frecuente en el grupo MSC que en el grupo vehicle, pero la diferencia no fue significativa».

Escribir a bulto que «en T12 no se produce el desvío a través del funículo lateral» equivale a convertir en un único hallazgo negativo dos cosas distintas: un trayecto que no se observó y otro que se quedó en una tendencia no significativa.

Lo que emergió en su lugar fue otra ruta. Las líneas que van del funículo posterior de T11 en el lado lesionado (izquierdo) al funículo posterior de L1 en el lado contralateral (derecho), cruzando la línea media, aumentaron con claridad en el grupo MSC: 185 ± 170 en los intactos, 47 ± 36 en vehicle y 1,047 ± 409 en MSC (p < 0.05 frente a los intactos, p < 0.05 frente a vehicle).

Los preserved tract al nivel de T12 fueron 125,127 ± 3,343 en los intactos, 15,349 ± 1,259 en vehicle y 42,244 ± 1,430 en MSC (para MSC frente a vehicle, el texto imprime p < 0.0001). Los redirected tract fueron 6,099 ± 565 en los intactos, 3,559 ± 1,135 en vehicle y 7,759 ± 1,229 en MSC: significativamente más que en vehicle (p < 0.05), pero sin diferencia significativa respecto al grupo intacto. Como valor medio, los 7,759 del grupo MSC superan los 6,099 del grupo intacto, pero la relación que sí se establecía en T7 —«superar significativamente al grupo intacto»— no está confirmada en T12.

Hay otro dato contundente: los preserved del funículo posterior del lado indemne (derecho) en T12. Frente a 12,631 ± 1,020 en los intactos, vehicle presenta 22 ± 22 y el grupo MSC, 2,303 ± 1,003 (significativamente más que vehicle, es decir, p < 0.01; aunque muy lejos del intacto). El lado que en principio no estaba lesionado se encuentra así a las 4 semanas.

👦 Estudiante: ¿Es casi cero, y eso que es el lado que no está lesionado?

🧬 Dr. Exotaro: Visto desde T12, el lado derecho está indemne, pero ese mismo lado derecho fue seccionado por la mitad más arriba, en T7. Si lo pensamos como una autopista: en este tramo no ha habido ningún accidente y, sin embargo, aguas arriba, en un enlace anterior, ya se ha perdido un carril. Los autores consideran que lo que pesa es esa sección de aguas arriba. Pero eso no es un resultado medido, sino algo que pertenece al lado de la explicación. En el siguiente apartado vamos a separar las dos cosas.

La observación y la explicación son cosas distintas

Las cifras alineadas hasta aquí son observaciones. Son resultados medidos, no interpretaciones. Hay una sola excepción: el razonamiento que adelantamos en el diálogo anterior —«porque está seccionado más arriba, en T7»— no es un número medido, sino que pertenece a la explicación que el artículo propone en su discusión. Conviene dejar hecha esa separación.

La explicación de los autores es esta. El funículo posterior y el funículo anterior del lado indemne de T12, es decir, del lado derecho, ya habían perdido buena parte de sus vías largas a causa de la hemisección derecha de T7, más rostral, de modo que faltaba el sustrato axonal necesario para sostener un redireccionamiento hacia el funículo lateral. Por eso el funículo posterior del lado lesionado (izquierdo), que en T7 había quedado sin seccionar, se sumó a la reorganización compensatoria y dio lugar al patrón que cruza la línea media hacia el funículo posterior contralateral. Y concluyen que «cuando el redireccionamiento se produce en un nivel medular, el mismo patrón de redireccionamiento no se establece con facilidad en la segunda lesión».

👦 Estudiante: ¿Quiere decir que las existencias disponibles para los desvíos son limitadas?

🧬 Dr. Exotaro: Es una idea atractiva, pero deténgase aquí. Eso es una explicación presentada en la discusión, no un resultado verificado. Los grupos son solo tres —intacto, vehicle y MSC— y no hay un grupo control de lesión única en el que se seccione únicamente T12. Por eso no es posible separar la diferencia entre T7 y T12 en sus dos causas posibles: «porque las existencias ya se gastaron aguas arriba» y «porque el nivel de la lesión es distinto de entrada» —la parte media de la médula torácica y la unión toracolumbar difieren tanto en la composición de los haces de sustancia blanca como en el tamaño de la sección—. El enigma ha quedado planteado, pero no resuelto.

¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)

Lo exacto es dividir el camino hacia la clínica en tres capas.

La primera capa es el tratamiento que ya ha llegado a los pacientes. El 28 de diciembre de 2018, la administración intravenosa de MSC autólogas de médula ósea obtuvo la aprobación condicional y con plazo limitado bajo el nombre de «Stemirac inyectable». Es un sistema que permite sacar al mercado un producto cuando su eficacia puede presumirse, con un plazo máximo de 7 años. La indicación son los casos graves de lesión medular traumática, y la extracción del aspirado de médula ósea debe hacerse, orientativamente, dentro de los 31 días posteriores a la lesión (explicación del Hospital Universitario de la Universidad Médica de Sapporo). Pero la base de esa decisión fue un ensayo clínico promovido por el investigador, de un solo centro, abierto, sin grupo control y con 13 casos. Un artículo de opinión publicado en 2026 en Spine Journal califica esta aprobación de «basada en evidencia clínica limitada y sin controles» y sostiene que una comercialización prematura bajo la cobertura del seguro público puede dañar el rigor científico y la confianza pública (Kawaguchi, H., Spine J 2026;26:1239–1242). El 14 de noviembre de 2025 se solicitó la aprobación definitiva y, a fecha de septiembre de 2026, está en evaluación (sobre el marco regulador, véase el artículo que recopila las terapias con células madre en Japón).

👦 Estudiante: Entonces, ¿este artículo ha mostrado el mecanismo por el que funciona ese medicamento?

🧬 Dr. Exotaro: Eso sería ir demasiado lejos. Este estudio se hizo en ratas, además con células procedentes de otros individuos y administrando ciclosporina A a diario. El producto comercial son MSC autólogas humanas cultivadas con el suero del propio paciente, y no requiere inmunosupresores. Lo único que se solapa es el eje temporal: «entrar una sola vez por vía intravenosa en una fase próxima a la lesión». Y lo que se ha mostrado llega hasta el hecho de que en el grupo al que se administraron células los hallazgos de imagen y la marcha fueron mejores; sobre si las líneas dibujadas mejoraron la marcha, el propio artículo escribe «se desconoce».

La segunda capa son los ensayos clínicos. La mayoría de los ensayos con MSC en la lesión medular que hay en el mundo son de fase I o de fase I/II, con tamaños de unas pocas a unas decenas de personas, y la vía de administración es, en la gran mayoría, la intratecal (inyectar desde la espalda al espacio que rodea la médula espinal). Los ensayos que sitúan la vía intravenosa como eje principal son, hasta donde se ha podido comprobar en ClinicalTrials.gov, muy escasos, y no se encuentra fuera de Japón ningún caso en que un diseño que se completa solo con una infusión haya llegado hasta la comercialización. El trasplante de células precursoras neurales derivadas de células iPS que impulsa la Universidad de Keio es otra estrategia: si aquella «repone las células perdidas», esta está del lado de «hacer que se reutilice el cableado que queda».

La tercera capa es la preclínica, a la que pertenece este artículo. Aquí, lo que ha avanzado no es el tratamiento, sino la forma de medir. Ahora bien, a un paciente no se le puede estudiar durante 9 horas a 7 teslas: la DTI medular clínica se hace con una resolución mucho menor y un tiempo de adquisición mucho más corto, midiendo mientras se aguantan la respiración y el latido. Que el recableado de líneas visto en una muestra extraída pueda verse también en la clínica es otra cuestión.

¿Cómo leer este estudio de forma crítica? (Limitaciones y caminos para elevar aún más su calidad)

Antes de la crítica, tres puntos por encima de la media. Que el enmascaramiento se haga constar expresamente en dos lugares. Que casi todos los gráficos de barras muestren con puntos los valores individuales, de modo que el lector puede comprobar la dispersión de los 5 animales. Y que el apartado de limitaciones escriba por propia iniciativa lo que más duele: que las streamlines no son axones, que no hay comprobación histológica, que se trata de un único punto temporal y solo de machos, y que «sigue sin conocerse cómo contribuyen estos cambios a la recuperación de la función motora».

La crítica correcta no es «no reconoce sus limitaciones». Las limitaciones están escritas con precisión y, sin embargo, el título del artículo y la parte central de la discusión avanzan con el lenguaje de los axones, dejando esas reservas a un lado. Ese gradiente de prudencia es precisamente lo que hay que leer. Seis puntos.

1. El respaldo histológico es cero, y tampoco se conoce la dirección de las líneas. No se emplearon ni trazadores anterógrados ni inmunotinción, y no hay cuantificación histológica en ninguna parte. Se escribe que la «posición» de las hemisecciones se confirmó en imágenes axiales de resonancia, pero no consta que se cotejara en cortes histológicos hasta dónde llegaba cada hemisección. A esto se añade que lo que ve la resonancia de difusión es la facilidad de movimiento del agua, de modo que es imposible por principio saber si una línea va de arriba abajo o de abajo arriba. El hallazgo estrella de T12, «las líneas que cruzan la línea media hacia el funículo posterior contralateral», podría ser la compensación de una vía motora descendente, o bien la reorganización de fibras sensitivas ascendentes. La palabra «ascendente» (ascending) no aparece ni una sola vez en el texto, ni hay ningún pasaje que discuta las fibras sensitivas ascendentes como componente del funículo posterior. Y aquel 95% aproximado de antes es «el desglose del CST», no «el desglose del funículo posterior».

2. Lo que hay detrás de las «vías largas» es una ventana de 5 mm. El artículo afirma que la separación entre las ROI permite mirar selectivamente las fibras de largo recorrido y minimizar la contribución de las interneuronas. Pero la ventana real es de 2.5 mm por encima y por debajo de la lesión, 5 mm en total, unos 2 segmentos medulares en la médula torácica de la rata. Lo único que esa separación excluye con seguridad son las conexiones que se completan en un trecho menor de 2 segmentos, y no consta que se haya comprobado cuántos trayectos más largos que ese quedan mezclados dentro. Al mismo tiempo, la discusión de ese mismo artículo señala como primer mecanismo del desvío «neuronas propioespinales descendentes largas que rodean la lesión pasando por el funículo lateral y transmiten las órdenes procedentes de la corteza a los circuitos motores de la médula lumbar». El elemento que se dice querer excluir mediante la separación entre ROI y el elemento al que se atribuye el desvío están dentro del mismo sistema propioespinal. Y, además, las muestras se recortaron en dos bloques de 2 cm, uno para T7 y otro para T12, de manera que no puede ejecutarse un seguimiento continuo de T6 a L1. El análisis que verificaría directamente «la reorganización de las vías largas que rodean las lesiones» que promete el título del artículo queda cerrado ya en la fase de preparación de las muestras.

3. Los parámetros de seguimiento están inclinados hacia el lado permisivo. Un umbral angular de 90 grados es el límite superior de hecho y permite que la trayectoria gire hasta el ángulo recto en cada paso. Es una configuración propicia a generar precisamente líneas que saltan de un compartimento a otro, es decir, la variable principal del estudio. El umbral de anisotropía es también un valor relativo respecto al valor de Otsu de cada muestra. Aunque el parámetro nominal sea idéntico, el umbral efectivo puede moverse junto con el grado de deterioro de cada muestra. Y como ese grado de deterioro es también la variable que separa los grupos, puede actuar como factor de confusión en la comparación entre grupos.

4. Los propios índices de difusión no se informan. De la FA solo se escribe que se usó como índice para el seguimiento, pero no aparecen sus valores por grupo. Lo mismo ocurre con MD, AD y RD, con el área de sección de la sustancia blanca preservada y con el volumen de la lesión. El número de tractos es el recuento de líneas que atravesaron las ROI, de modo que aumenta mecánicamente cuanto más tejido rastreable haya y más alta sea la anisotropía. No se presenta ninguna prueba de que «hay más tractos en el grupo MSC» sea algo más que otra manera de decir «en el grupo MSC se conserva más sustancia blanca rastreable».

5. También en la médula espinal intacta hay miles de «redireccionamientos». 4,227 ± 1,280 en T7 y 6,099 ± 565 en T12. Los límites entre funículos no son paredes anatómicas, y las fibras cambian de posición mientras cruzan los segmentos. Dicho de otro modo, esta categoría no es específica de la lesión. El trayecto normal de las fibras, el modo de trazar las ROI, los artefactos de la reconstrucción: cuál de ellos pesa y cuánto es algo que el artículo no permite saber. El propio artículo escribe que los tractos redirigidos «solo indican un cambio en las trayectorias reconstruidas, no permiten demostrar la identidad en tanto que axón y tampoco permiten descartar artefactos de reconstrucción». Y, además, en T12 el número total de redirected del grupo MSC no es estadísticamente distinguible del grupo intacto.

6. No hay un grupo control que verifique la explicación central, y el informe también tiene agujeros. Si la diferencia entre T7 y T12 se debe a que «el material se consumió aguas arriba» o a que «el nivel de la lesión es distinto de por sí» no puede separarse, porque falta un grupo control de lesión única. Y hay otro agujero en los controles: el término de comparación son 5 ratas intactas, y no se dispuso un grupo sham que hubiera pasado por la intervención hasta el punto de fresar las apófisis articulares y exponer la médula espinal. Es más, lo único que el artículo escribe sobre el grupo intacto es una frase: «5 non-SCI rats served as intact controls». Tanto la anestesia quirúrgica (ketamina 90 mg/kg más xilacina 4 mg/kg) como el vaciamiento vesical manual dos veces al día durante los 14 días posteriores a la cirugía figuran dentro del apartado que describe la técnica de la hemisección, y no se escribe por separado hasta dónde de todo eso recibió el grupo intacto. De la ciclosporina A sí se escribe que se administró a diario «a todas las ratas (All rats)». Pero esa frase está colocada en el apartado que describe la asignación a los grupos vehicle y MSC, y el inicio de la administración se define además «desde el día anterior a la administración de las células o del vehículo», un criterio que solo tiene sentido para los grupos con lesión. Si el grupo intacto está dentro o fuera de ese «todas las ratas» no queda decidido por el texto. Lo único que se deja leer sin forzar como aplicable a los tres grupos son la anestesia en el momento de la extracción (ketamina 50 mg/kg más xilacina 10 mg/kg) y el procedimiento de perfusión, que son pasos por los que necesariamente pasaron todos los animales, puesto que a todos se les hizo la DTI. La agresión quirúrgica en sí y los cuidados posoperatorios no están escritos para el grupo que no fue operado. Y la lectura que veíamos antes —«también en el lado que en principio no estaba lesionado disminuyen los tractos preservados»— se apoya justamente en esta comparación con el grupo intacto. Es decir, de ahí no se ha podido restar la contribución de la agresión quirúrgica y de los cuidados posoperatorios. En cuanto a la estadística, decir que «con una n de 5 no se puede afirmar nada» es inexacto, porque el tamaño del efecto de los principales índices de recuento total es enorme. Lo que sí pesa es que, en distribuciones como los 22 ± 22 del grupo vehicle, en las que el error estándar se acerca a la media, los pies de las figuras que muestran comparaciones de tres grupos indiquen sin excepción un ANOVA de una vía con comparaciones múltiples de Tukey. Sobre la corrección de la multiplicidad que atraviesa las 36 búsquedas de trayectos, el texto tampoco dice nada (lo exacto no es «no se corrigió», sino «no consta»). A esto se añade que en T12 no existe un panel equivalente al de la proporción de tractos redirigidos que sostenía la afirmación sobre T7, de modo que no se presenta ninguna cifra que compare con la misma vara de medir la facilidad de desvío de las dos lesiones. Conviene señalar, por último, que la ciclosporina A se administró tanto al grupo vehicle como al grupo MSC, de manera que la comparación entre esos dos grupos sí está hecha en igualdad de condiciones; pero es una comparación entre animales a los que se ha inyectado un inmunosupresor, no una comparación con la evolución natural sin tratamiento.

¿Cómo se habría reforzado, entonces? Dos cosas podrían hacerse sin un solo experimento adicional. Un diagrama de dispersión que enfrente, animal por animal, la puntuación BBB y el número de tractos; y un análisis de sensibilidad que baje el umbral angular de 90 grados a 60 y a 45, que mueva por separado también el umbral de anisotropía (una configuración en la que, para cada semilla, se elige al azar un valor entre 0.5 y 0.7 del valor de Otsu) y que compruebe si los hallazgos sobreviven. Si se admite añadir animales, lo primero sería inyectar un trazador anterógrado (BDA o AAV) en la corteza motora, cortar después en secciones esa misma médula espinal a la que se le hizo la DTI y superponer en las mismas coordenadas los axones marcados y las streamlines (a diferencia de aquel estudio que se preguntaba con un trazador «qué es lo que se ha teñido», este artículo no tiñe nada de entrada). Lo segundo, no partir la médula espinal en dos y adquirir de una sola pieza desde T5 hasta L2: así se vería directamente la variable principal que promete el título del artículo. Y lo tercero, un grupo control de lesión única con hemisección solo en T12. Si en ausencia de la lesión de T7 se produce igualmente el traspaso del DF y el VF derechos al LF, la explicación queda respaldada; si no se produce, la causa de la diferencia está en el nivel de la lesión en sí. Cabe añadir que no se indica dónde están disponibles ni las imágenes ponderadas en difusión originales, ni las máscaras de las ROI, ni las tablas de valores por animal. La declaración de disponibilidad de datos se limita a decir que «los materiales originales presentados en este estudio están incluidos en el artículo; para más consultas, dirigirse al autor de correspondencia». Para un artículo cuyos hallazgos principales dependen de una cadena de reconstrucción, también esto pesa.

La perspectiva del Dr. Exotaro

Como médico especializado en medicina regenerativa, lo que más me ha gustado de este artículo no son sus resultados, sino su contención. Define qué es lo que está contando y, hecho eso, advierte en tres lugares —resultados, limitaciones y métodos— de que eso no son axones. Un estudio capaz de enunciar sin rodeos qué está midiendo es fuerte aunque su conclusión sea modesta. A la inversa, también vale la pena saber que en ese mismo artículo conviven los dispositivos que hacen parecer contundente una conclusión modesta: el título y las flechas gruesas del esquema.

Dicho esto, quiero dejar por escrito la distancia que se percibe desde el lado de la consulta. Lo primero es el tiempo. En este experimento las células entraron al día siguiente de la lesión. También el tratamiento aprobado en Japón fija la extracción del aspirado de médula ósea dentro de los 31 días posteriores a la lesión. Se habla de una fase en la que la lesión secundaria todavía está en curso. Para quien lea esto habiendo sufrido su lesión hace dos años, este resultado no se convierte sin más en algo que hable de su caso. En un protocolo terapéutico es muy probable que, antes que la dosis, las variables de diseño sean «cuándo y cuántas veces». La fase crónica sigue siendo un problema que debe resolverse aparte.

Lo segundo es la vara de medir. Los 12.2 puntos de la BBB están en la parte alta de la franja en que el animal puede dar un paso soportando el peso del cuerpo sobre las patas traseras. Pero el intacto está en 21 puntos, y hasta ahí no se ha llegado. La escala de deterioro ASIA que se usa en personas es una escala distinta, y cuántos puntos se hayan movido en un animal no puede traducirse en un grado humano.

Que se haya dibujado una vía de desvío sobre una imagen tampoco constituye, por sí mismo, una promesa para los pacientes. Porque una cosa es que se haya trazado una línea y otra distinta es que esa línea mueva el músculo que corresponde en el momento correcto. Si algo puede prometerse, se agota en un solo punto: que «quizá haya margen para hacer que el cableado que queda se use más de lo que se usa ahora». Y como, por el momento, ese es el único camino realista para compensar lo que se ha perdido, no es un asunto menor.

Si fuera correcta la explicación de que «el material disponible para los desvíos es un stock limitado, y lo que se gasta aguas arriba ya no puede usarse aguas abajo», sus implicaciones no se quedarían en la lesión medular: impondrían al conjunto de las lesiones múltiples del sistema nervioso central una restricción de orden y de momento en el tratamiento. Pero, mientras no se disponga un grupo control de lesión única, esto sigue siendo una hipótesis. Si tuviera que señalar una sola cosa que falta, sería el diagrama de dispersión que alinee, animal por animal, la puntuación BBB y el número de tractos. No requiere experimentos adicionales y las cifras ya están sobre la mesa. No es algo que llene del todo el vacío que el artículo describe como «desconocido» —cómo contribuye a la recuperación de la marcha el cambio de las líneas dibujadas—. Que se vea una asociación no demuestra una contribución, y la causalidad es un asunto que hay que dejar a otro experimento. Aun así, sería el primer paso hacia ese vacío.

Se trata de 4 semanas en ratas, y no de un informe sobre personas que hayan vuelto a caminar. Pero sí es un trabajo que entra en un cuadro clínico poco iluminado hasta ahora —el de las lesiones en dos niveles— empezando por el diseño de la forma de medir. Y aquello que no encajaba al principio —por qué el modo en que aparece el rodeo cambia tanto entre el nivel superior y el inferior— sigue abierto. Que se presente así, abierto, es también parte de la honestidad de este artículo.

Este artículo se ha redactado con la ayuda de la IA.