El artículo que presentamos hoy es este.
MitoEVs: A new player in multiple disease pathology and treatment
Xiyue Zhou, Shuyun Liu, Yanrong Lu, Meihua Wan, Jingqiu Cheng, Jingping Liu
First published: 31 March 2023
Para empezar,
Explicación de los términos
MitoEVs
Las MitoEVs son vesículas extracelulares (EV) que contienen componentes mitocondriales. Promueven la comunicación entre células y pueden afectar el metabolismo y el fenotipo de las células receptoras. Los cambios en la producción de MitoEVs en condiciones patológicas sugieren su potencial como biomarcadores de enfermedad y dianas terapéuticas.
Vesículas extracelulares
Las vesículas extracelulares (EV) son estructuras derivadas de células, similares a liposomas, que promueven la comunicación entre células y transportan carga bioactiva (como ácidos nucleicos, proteínas y lípidos) para influir en la función y el fenotipo de las células receptoras. Las EV tienen un valor potencial en aplicaciones médicas como el diagnóstico de enfermedades, las dianas terapéuticas y la administración de fármacos. Los exosomas son un subconjunto de las EV.
Mitocondrias
Las mitocondrias son estructuras intracelulares responsables de funciones específicas, que desempeñan papeles importantes en procesos celulares como la producción de energía, los procesos metabólicos y la regulación de la muerte celular. Las mitocondrias son el principal sitio de generación de ATP y llevan a cabo la respiración celular aeróbica, el proceso de descomponer moléculas orgánicas utilizando oxígeno para suministrar energía. Las mitocondrias también poseen su propio ADN mitocondrial y tienen un origen evolutivo distinto del de otras estructuras intracelulares. La disfunción mitocondrial está asociada con muchas enfermedades, el envejecimiento y los trastornos metabólicos.
Una breve explicación de este artículo.
Este artículo es un artículo de revisión. Es un artículo que resume los hallazgos más recientes de una manera accesible. Para resumir brevemente este artículo, explica el papel de las vesículas extracelulares (EV) derivadas de las mitocondrias en el ejercicio de efectos funcionales sobre diversas células en diversas condiciones. También aborda el potencial de las MitoEVs como biomarcadores o terapias, con miras a la aplicación clínica.
Qué son las EV derivadas de las mitocondrias
- Los componentes mitocondriales están presentes en casi todos los tipos de vesículas extracelulares (EV) derivadas de células cultivadas y de los líquidos corporales humanos.
- Estos componentes incluyen fragmentos de mtDNA, mtDNA de longitud completa, proteínas mitocondriales e incluso mitocondrias intactas.
- La transferencia mitocondrial mediada por EV puede servir como un mensajero importante de la comunicación entre células y puede verse afectada por los estados de la enfermedad.
- La liberación y las características de las MitoEVs pueden estar influidas por múltiples factores, como el tipo de célula/tejido de origen, el estado de la célula/tejido donante y el método de aislamiento.
¿Cómo se producen y se liberan las MitoEVs?
- Las MitoEVs son difíciles de separar de las EV y los exosomas.
- Después de generarse, las MitoEVs pueden fusionarse con otros exosomas y liberarse fuera de la célula.
- La liberación de contenidos mitocondriales mediada por EV puede servir como un medio para mantener la homeostasis de las células donantes.
- Las mitovesículas (Mitovesicles), un subtipo de EV recién descubierto enriquecido en contenidos mitocondriales que se encuentra en el tejido cerebral, tienen características bastante diferentes de las EV estándar.
- Al regular el proceso de administración de componentes mitocondriales mediada por EV, los componentes mitocondriales deseados pueden clasificarse selectivamente en las EV con fines terapéuticos.
Identificación de las MitoEVs
- Se pueden utilizar varios métodos como la ultracentrifugación, la centrifugación en gradiente, la precipitación basada en PEG y la cromatografía de exclusión por tamaño para el aislamiento de EV, pero como no hay características definitivas, los métodos de aislamiento específicos para las MitoEVs son limitados.
- Los métodos generales de caracterización de EV, como la morfología, el tamaño y los marcadores de superficie, pueden detectarse mediante NTA, EM, FC e inmunotransferencia, pero el tamaño y el contenido mitocondrial de las MitoEVs son muy heterogéneos.
- Los componentes mitocondriales administrados desde las células donantes por las EV pueden incorporarse a la red mitocondrial de las células receptoras y ejercer funciones biológicas como la regulación metabólica y la regulación inmunitaria.
- Se necesita más investigación para evaluar los métodos ideales para aislar las MitoEVs de diferentes tipos de muestras biológicas y de las MitoEVs de gran tamaño.
¿Cuáles son los efectos biológicos de las MitoEVs?
Regulación metabólica
Las mitocondrias desempeñan un papel importante en la energía y el metabolismo celular, y las anomalías pueden tener consecuencias graves. Se ha demostrado que la administración mitocondrial mediada por EV restaura la función mitocondrial de las células receptoras, como se observa en estudios en los que las plaquetas activadas trasplantan mitocondrias con capacidad respiratoria a células madre mesenquimales, y en los que las EV de las MSC restauran el número de copias de mtDNA y los déficits bioenergéticos de las células tubulares renales. Estos hallazgos sugieren que empaquetar mitocondrias funcionales en EV y transferirlas a las células receptoras puede mejorar la función celular.
Función inmunomoduladora
- La respuesta inmunitaria es importante para protegerse de las enfermedades, pero los componentes mitocondriales dañados liberados de las EV pueden inducir inflamación y suprimir la función de los linfocitos T.
- Sin embargo, la transferencia mitocondrial mediada por EV también puede potenciar la función de las células inmunitarias y mantener la homeostasis tisular.
- El daño mitocondrial y las MitoEVs desempeñan papeles importantes en la patogénesis de diversas enfermedades, incluidos el cáncer, las enfermedades hepáticas, las infecciones y las enfermedades cardiovasculares.
El impacto de las MitoEVs en las enfermedades
Cáncer
- Existe un papel para las vesículas extracelulares (EV) en la administración de componentes mitocondriales que afectan la función de las células cancerosas en diversas condiciones.
- Se ha informado que las EV ricas en mtDNA se transfieren desde las células de cáncer de mama para promover la invasión de las células de cáncer de mama receptoras en condiciones de privación de glutamina. Esto se logra aumentando la expresión de la metaloproteinasa de matriz (MMP) y la integrina α5β1.
- También se ha informado de la liberación de MitoEVs por células de leucemia mieloide aguda (AML) durante la diferenciación celular. Su inhibición impide la diferenciación mieloide. Además, las células de melanoma de ratón con sobreexpresión de LON liberan EV ricas en mtDNA para inducir la producción de citoquinas en los macrófagos, suprimiendo así las respuestas inmunitarias de los linfocitos T citotóxicos en el microambiente tumoral.
- También se ha informado de un papel de la administración mitocondrial mediada por EV en la resistencia a los fármacos contra el cáncer. En pacientes con cáncer de mama metastásico que se volvieron resistentes a la terapia con insulina, se encontró que circulaban EV ricas en mtDNA. Estas pueden actuar como señales oncogénicas que inducen resistencia a la terapia endocrina en células de cáncer de mama dependientes de la fosforilación oxidativa. Las EV liberadas de células de cáncer de mama triple negativo resistentes a la quimioterapia pueden administrar mitocondrias funcionales a las células de cáncer de mama triple negativo sensibles, aumentando la resistencia a la quimioterapia y la tumorigénesis. De manera similar, las EV de células estromales activadas por tumores administraron mitocondrias a células de glioma maligno, lo que resultó en resistencia a la radioterapia y la quimioterapia para el cáncer.
En resumen, la administración mitocondrial mediada por EV puede contribuir a la resistencia a los fármacos contra el cáncer y promover la invasión y el crecimiento del tumor.
Enfermedad hepática
La administración mitocondrial mediada por EV contribuye a la enfermedad hepática alcohólica al inducir estrés del retículo endoplásmico e inflamación a través de la liberación de micropartículas ricas en mtDNA y niveles elevados de mtRNA, induciendo además la liberación de factores proinflamatorios.
Enfermedad cardiovascular
La obesidad está fuertemente asociada con la enfermedad cardiovascular, y los adipocitos bajo estrés térmico liberan EV que transportan componentes mitocondriales dañados, induciendo estallidos de ROS y disfunción mitocondrial en el tejido del músculo cardíaco. Sin embargo, las EV de adipocitos pretratados con ácido palmítico pueden proteger las células cardíacas del estrés oxidativo agudo.
Enfermedad respiratoria
La transferencia mitocondrial mediada por EV puede regular la inflamación en las enfermedades respiratorias. Los pacientes con asma tienen niveles más altos de EV HLA-DR+, y los pacientes con EPOC tienen niveles más altos de mtDNA circulando en el cuerpo. Estas EV pueden servir como moléculas que detectan la exposición al tabaco y la patogénesis de la EPOC.
Hacia la aplicación clínica
Las MitoEVs liberadas por el daño mitocondrial pueden funcionar como biomarcadores de enfermedad y, además, al afectar el estado metabólico de las células diana, pueden convertirse en agentes terapéuticos para múltiples enfermedades.
Biomarcadores
Las MitoEVs liberadas de las células donantes pueden servir como biomarcadores potenciales para el diagnóstico o la monitorización de enfermedades al reflejar diversos estados patológicos.
Cáncer
- El diagnóstico temprano del cáncer es difícil, pero las vesículas extracelulares (EV) tienen potencial como biomarcadores.
- Dado que las EV mitocondriales (MitoEVs) contienen información que refleja el estado de la célula madre, pueden ser útiles para monitorizar la progresión del cáncer y la respuesta al tratamiento.
Enfermedades relacionadas con la edad
- Las enfermedades relacionadas con la edad están asociadas con el estrés oxidativo y el daño mitocondrial, y su diagnóstico requiere biomarcadores no invasivos.
- Los marcadores mitocondriales circulantes como ATP5A y NDUFS3 pueden servir como predictores de neuropatía y fragilidad en adultos mayores.
Estrategias terapéuticas
Enfermedad cardiovascular
Las MitoEVs pueden convertirse en una innovadora estrategia terapéutica libre de células en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, ya que pueden potenciar la función mitocondrial y la viabilidad celular de los cardiomiocitos dañados, probablemente a través de la expresión de PGC-1α, y mejorar la función cardíaca después de un infarto de miocardio.
Enfermedades neurológicas
- Las enfermedades neurológicas afectan al cerebro y a las neuronas, y el daño mitocondrial es un factor importante en su aparición.
- Las vesículas extracelulares (EV) ricas en mitocondrias derivadas de células madre neurales y otros tipos de células son prometedoras como agentes terapéuticos para las enfermedades neurológicas al restaurar la función mitocondrial y reducir la inflamación.
Impresiones
Las MitoEVs son extremadamente atractivas. Sin embargo, como se afirma en este artículo, es técnicamente bastante difícil aislar solo las derivadas de las mitocondrias a partir de las EV generales (exosomas). Al menos por ahora. Dado que muchas EV se pierden durante el proceso de aislamiento, existe una alta probabilidad de perder muchas EV. Por lo tanto, para fines de diagnóstico y de biomarcadores, creo que es razonable extraer solo las EV derivadas de las mitocondrias y realizar las pruebas para reducir el ruido y mejorar la reproducibilidad de los datos. Sin embargo, para uso terapéutico, creo que es necesario considerar su rentabilidad. Con una innovadora revolución tecnológica, me gustaría que fuera posible extraer grandes cantidades de exosomas purificados.