今天介绍的论文是这篇。
MitoEVs: A new player in multiple disease pathology and treatment
Xiyue Zhou, Shuyun Liu, Yanrong Lu, Meihua Wan, Jingqiu Cheng, Jingping Liu
First published: 31 March 2023
首先
名词解释
MitoEVs
MitoEVs 是含有线粒体成分的细胞外囊泡 (EV)，可促进细胞间通讯，并能影响受体细胞的代谢和表型。病理状态下 MitoEVs 产生的变化提示其作为疾病生物标志物和治疗靶点的潜在可能性。
细胞外囊泡
细胞外囊泡 (EV) 是细胞来源的脂质体样结构，可促进细胞间通讯，并运载生物活性货物（如核酸、蛋白质、脂质等），以影响受体细胞的功能和表型。EV 在疾病诊断、治疗靶点和药物递送等医学应用方面具有潜在价值。外泌体是 EV 的一部分。
线粒体
线粒体是细胞内负责特定功能的结构体，在能量生产、代谢过程以及细胞死亡的调控等细胞功能中发挥着重要作用。线粒体是 ATP 生成的主要场所，进行有氧细胞呼吸——即利用氧气分解有机分子以供给能量的过程。线粒体还拥有自身独特的线粒体 DNA，并具有与细胞内其他结构不同的进化起源。线粒体功能障碍与许多疾病、衰老和代谢异常相关。
简单地说明这篇论文。
这篇论文是一篇综述（Review）论文。它是一篇通俗易懂地总结最新见解的论文。简单概括这篇论文，它阐述了线粒体细胞外囊泡 (EV) 在各种条件下对各种细胞产生功能性影响的作用。此外，在展望临床应用的过程中，它也提及了 MitoEVs 作为生物标志物或治疗方法的可能性。
什么是线粒体 EV
- 线粒体成分存在于培养细胞和人体液来源的几乎所有种类的细胞外囊泡 (EV) 中。
- 这些成分包括 mtDNA 片段、全长 mtDNA、线粒体蛋白，甚至正常的线粒体。
- EV 介导的线粒体转移可能成为细胞间通讯的重要信使，并且可能受到疾病状态的影响。
- MitoEVs 的释放和特性可能受到多种因素的影响，例如细胞/组织的起源种类、供体细胞/组织的状态以及分离方法等。
MitoEVs 是如何产生和释放的？
- MitoEVs 很难从 EV 和外泌体中分选出来。
- MitoEVs 在生成之后，也可能与其他外泌体融合并被释放到细胞外。
- EV 介导的线粒体内容物的释放，可能成为维持供体细胞稳态的一种手段。
- 从脑组织中新发现的、富集线粒体内容物的 EV 亚型——线粒体囊泡（Mitovesicles），具有与标准 EV 完全不同的特性。
- 通过调节 EV 介导的线粒体成分递送过程，可以出于治疗目的将所需的线粒体成分选择性地分选到 EV 中。
MitoEVs 的鉴定
- EV 的分离可以使用超速离心、梯度离心、基于 PEG 的沉淀、尺寸排阻色谱等多种方法，但由于缺乏决定性的特征，MitoEVs 的特定分离方法是有限的。
- 形态、大小、表面标志物等一般的 EV 表征方法可以使用 NTA、EM、FC 和免疫印迹来检测，但 MitoEVs 的大小和线粒体内容物非常不均一。
- 由 EV 从供体细胞递送的线粒体成分，可能被整合到受体细胞的线粒体网络中，并发挥代谢调节和免疫调节等生物学功能。
- 要评估从不同种类的生物样本和大型 MitoEVs 中分离 MitoEVs 的理想方法，还需要进一步的研究。
MitoEVs 的生物学效应是什么？
代谢调节
线粒体在细胞的能量和代谢中发挥着重要作用，其异常可能带来严重的后果。EV 介导的线粒体递送已被证明可以恢复受体细胞的线粒体功能，正如在以下研究中所见：被激活的血小板将具有呼吸功能的线粒体移植到间充质干细胞 (MSC) 中，以及来自 MSC 的 EV 恢复肾小管细胞的 mtDNA 拷贝数和生物能量缺陷。这些发现提示，将功能性线粒体包装进 EV 并转移到受体细胞中，可以改善细胞功能。
免疫调节功能
- 免疫应答在抵御疾病方面很重要，但从 EV 释放的受损线粒体成分可能诱发炎症并抑制 T 细胞的功能。
- 不过，EV 介导的线粒体导入也可以增强免疫细胞的功能并维持组织稳态。
- 线粒体损伤和 MitoEVs 在癌症、肝脏疾病、感染症、心血管疾病等多种疾病的病因中发挥着重要作用。
MitoEVs 对疾病的影响
癌症
- 细胞外囊泡 (EV) 在递送影响癌细胞功能的线粒体成分方面发挥着作用，这种影响出现在各种条件下。
- 据报道，在谷氨酰胺缺乏状态下，富含 mtDNA 的 EV 从乳腺癌细胞转移出去，以促进受体乳腺癌细胞的浸润。这是通过增加基质金属蛋白酶（MMP）和 α5β1 整合素的表达来实现的。
- 也有报道称，急性髓系白血病（AML）细胞在细胞分化过程中会释放 MitoEVs。抑制这一过程会妨碍髓系分化。此外，LON 过表达的小鼠黑色素瘤细胞会释放富含 mtDNA 的 EV，以诱导巨噬细胞产生细胞因子，从而抑制肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞的免疫应答。
- EV 介导的线粒体递送在癌症耐药性中的作用也有报道。在对胰岛素治疗产生拮抗的转移性乳腺癌患者中，发现有富含 mtDNA 的 EV 在循环。这可能作为一种促癌信号发挥作用，在氧化磷酸化依赖性乳腺癌细胞中诱导内分泌治疗耐药性。从化疗耐药的三阴性乳腺癌细胞释放的 EV，可能将功能性线粒体递送到敏感的三阴性乳腺癌细胞，从而增加化疗抵抗性和肿瘤形成。同样地，来自肿瘤激活的间质细胞的 EV 将线粒体递送到恶性胶质瘤细胞，结果产生了癌症对放射治疗和化学治疗的耐受性。
总之，EV 介导的线粒体递送可能促成癌症的耐药性，并促进肿瘤的浸润和生长。
肝脏疾病
EV 介导的线粒体递送通过释放富含 mtDNA 的微粒和 mtRNA 水平的升高来诱发内质网应激和炎症，进而通过诱发促炎因子的释放，成为酒精性肝病的一个诱因。
心血管疾病
肥胖与心血管疾病密切相关，处于热应激下的脂肪细胞会释放携带受损线粒体成分的 EV，在心肌组织中诱发 ROS 爆发和线粒体功能障碍；但用棕榈酸预处理过的脂肪细胞所释放的 EV，能够保护心脏细胞免受急性氧化应激的影响。
呼吸系统疾病
EV 介导的线粒体导入可能调节呼吸系统疾病的炎症，哮喘患者体内 HLA-DR+ EV 的水平较高，COPD 患者体内循环的 mtDNA 水平较高。这些 EV 可能成为感知烟草暴露和 COPD 病因的分子。
面向临床应用
由线粒体损伤所释放的 MitoEVs 可以作为疾病的生物标志物发挥作用，此外，由于它会影响靶细胞的代谢状态，因此有可能成为多种疾病的治疗药物。
生物标志物
从供体细胞释放的 MitoEVs，通过反映各种病理状态，可以作为疾病诊断或监测的潜在生物标志物发挥作用。
癌症
- 癌症的早期诊断很困难，但细胞外囊泡 (EV) 蕴含着作为生物标志物的可能性。
- 由于线粒体 EV（MitoEVs）中包含反映亲代细胞状态的信息，因此可能有助于监测癌症的进展和治疗反应。
增龄性疾病
- 增龄相关疾病与氧化应激和线粒体损伤相关，其诊断需要非侵入性的生物标志物。
- ATP5A 和 NDUFS3 等循环线粒体标志物，可能作为老年人神经障碍和衰弱的预测因子发挥作用。
治疗策略
心血管疾病
MitoEVs 大概通过 PGC-1α 的表达，能够提升受损心肌细胞的线粒体功能和细胞存活率，并改善心肌梗死后的心脏功能，因此有可能成为心血管疾病治疗中一种创新的无细胞治疗策略。
神经疾病
- 神经疾病会影响大脑和神经元，线粒体损伤是其发病的重要因素。
- 来源于神经干细胞和其他种类细胞的富含线粒体的细胞外囊泡 (EV)，通过恢复线粒体的功能并减轻炎症，作为神经疾病的治疗药物很有前景。
感想
MitoEVs 非常有吸引力。然而，正如本论文所述，要从一般的 EV（外泌体）中只分离出线粒体来源的那一部分，在技术上相当困难。当然这只是就目前而言。由于在分离的过程中会损失许多 EV，因此很可能会失去大量的 EV。因此，出于诊断目的、生物标志物目的，为了减少噪声、提高数据的可重复性，我认为只提取线粒体来源的 EV 来进行检查是合理的。然而，要用于治疗目的，我认为需要考虑其成本效益。希望通过创新性的技术革命，能够实现大量提取纯化的外泌体。