El microARN (miARN) es un pequeño ARN no codificante que desempeña un papel clave en la regulación postranscripcional de los genes. Los miARN influyen en diversos procesos fisiológicos y enfermedades, como el cáncer, las enfermedades cardíacas y los trastornos neurodegenerativos. Aunque los miARN se encuentran en el interior de las células, también se sabe que se empaquetan dentro de vesículas extracelulares (VE), como los exosomas y las microvesículas (microvesicles), y que, por lo tanto, también existen en el espacio extracelular.
La selección (clasificación) de los miARN hacia las vesículas extracelulares es un proceso activo, y su mecanismo aún no se ha esclarecido por completo. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo se seleccionan los miARN hacia las VE.
Selección dependiente de motivos de secuencia:
Los estudios han demostrado que la presencia de motivos de secuencia específicos en un miARN puede inducir su empaquetamiento en las VE. Por ejemplo, la presencia de los ‘EXOmotifs’ o del motivo ‘GGAG’ en un miARN está relacionada con su selección hacia los exosomas.
Selección dependiente del complejo de silenciamiento inducido por miARN (miRISC):
Los miARN asociados al miRISC, que induce el silenciamiento génico, pueden seleccionarse de forma selectiva hacia las VE. AGO2, una proteína que forma parte de este complejo, se encuentra dentro de las VE.
El complejo de silenciamiento inducido por miARN (miRISC) es la maquinaria intracelular a través de la cual los miARN ejercen sus funciones de regulación génica. Este complejo contiene proteínas como Argonauta (AGO), que se unen a los miARN y los guían hacia los ARNm diana.
Todavía queda mucho por esclarecer sobre el mecanismo por el cual los miARN asociados al miRISC se seleccionan de forma selectiva hacia las VE. Sin embargo, se ha sugerido que las VE, incluidos los exosomas, contienen componentes del miRISC, como las proteínas AGO. Esto significa que los miARN unidos a estas proteínas podrían quedar coencapsulados en las VE.
Los detalles moleculares precisos de cómo ocurre este fenómeno aún están en estudio. La presencia de AGO2, una proteína constituyente del miRISC, dentro de las VE podría desempeñar un papel en ello. También existen algunas pruebas que sugieren que la unión entre el miRISC y el miARN influye en su distribución entre la célula y el entorno extracelular, pero esto requiere una confirmación adicional.
Gibbings, D. J., Ciaudo, C., Erhardt, M., & Voinnet, O. (2009). Multivesicular bodies associate with components of miRNA effector complexes and modulate miRNA activity. Nature cell biology, 11(9), 1143-1149.
Tenga en cuenta que, dado que el campo de la biología del miARN y de las VE evoluciona con rapidez, es posible que investigaciones más recientes aporten conocimientos adicionales sobre estos mecanismos más allá de mi fecha límite de conocimiento de September 2021.
Selección dependiente de los HnRNPs:
hnRNPs es una abreviatura en inglés que significa «ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas». Su nombre completo en inglés es “Heterogeneous Nuclear Ribonucleoproteins”.
Estas proteínas respaldan una serie de eventos de procesamiento del ARN, en particular la regulación del corte y empalme (splicing), el transporte del ARN, la estabilidad del ARNm y la traducción.
Los hnRNPs suelen encontrarse en el núcleo celular, pero también pueden desplazarse al citoplasma. Su función se regula principalmente mediante sus interacciones con el ARN. Los hnRNPs tienen la capacidad de reconocer y unirse a motivos específicos del ARN, lo que permite que determinadas moléculas de ARN sean dirigidas a sitios intracelulares concretos.
En cuanto a la selección de los miARN, se considera que los hnRNPs se unen a los miARN y desempeñan un papel en su direccionamiento hacia las vesículas extracelulares (VE). En particular, se ha sugerido que la proteína hnRNPA2B1 reconoce motivos específicos de los miARN y es sumoilada (una modificación postraduccional) para seleccionarlos hacia las VE.
No obstante, la relación entre los hnRNPs y la selección de los miARN aún no se ha esclarecido por completo, y se necesita más investigación.
Referencia: Santangelo, L., Giurato, G., Cicchini, C., Montaldo, C., Mancone, C., Tarallo, R., … & Weisz, A. (2016). The RNA-Binding Protein SYNCRIP Is a Component of the Hepatocyte Exosomal Machinery Controlling MicroRNA Sorting. Cell reports, 17(3), 799-808.
Selección dependiente de Sumoylated-HnRNPA2B1:
La proteína hnRNPA2B1 sumoilada (una modificación postraduccional de las proteínas) también podría participar en la selección de los miARN. La hnRNPA2B1 sumoilada reconoce motivos específicos de los miARN y los selecciona hacia las VE.
La sumoilación es un cambio químico que se produce cuando una proteína llamada SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier, pequeño modificador similar a la ubiquitina) se une a una proteína, y afecta a diversas funciones de esta.
Entre los cambios concretos se incluyen los siguientes:
- Activación o inactivación de la proteína: Cuando SUMO se une a una proteína, puede potenciar o suprimir la actividad de esa proteína. Esto se aplica a una amplia variedad de proteínas, como las enzimas y los factores de transcripción.
- Localización de la proteína: La sumoilación puede modificar la ubicación intracelular de una proteína. Por ejemplo, una proteína unida a SUMO puede desplazarse más fácilmente al núcleo celular.
- Interacciones entre proteínas: Cuando SUMO se une a una proteína, puede cambiar la forma en que esa proteína interactúa con otras proteínas. Esto ocurre porque la proteína adquiere la capacidad de unirse a nuevos compañeros o porque pierde su unión con compañeros ya existentes.
- Estabilidad de la proteína: La sumoilación afecta a la estabilidad de una proteína y puede prolongar o acortar su vida útil.
A través de los efectos descritos anteriormente, la sumoilación desempeña un papel importante en la regulación de procesos celulares como la división celular, la reparación del ADN, el control de la transcripción y la apoptosis (muerte celular programada).
Referencia: Villarroya-Beltri, C., Gutiérrez-Vázquez, C., Sánchez-Cabo, F., Pérez-Hernández, D., Vázquez, J., Martin-Cofreces, N., … & Falcón-Pérez, J. M. (2013). Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs. Nature communications, 4(1), 1-10.
Selección dependiente de 4E-T:
4E-T (EIF4E transporter) es un tipo de proteína de unión al ARN que desempeña un papel en el control del metabolismo postranscripcional y la traducción del ARN.
EIF4E es la abreviatura de “Eukaryotic Translation Initiation Factor 4E” y es una proteína que desempeña un papel en el inicio de la traducción de las proteínas (el proceso de conversión de la información genética en proteínas). Por su parte, 4E-T transporta este EIF4E y participa en la regulación de la traducción.
En concreto, 4E-T se une a EIF4E y funciona como una chaperona* para él. Esto permite que EIF4E se desplace con precisión hacia donde se necesita y cumpla su función en el momento adecuado.
Además, 4E-T también desempeña un papel en el control de la traducción selectiva de los ARNm. En particular, bajo estrés celular, 4E-T regula la traducción de los ARNm de proteínas específicas de respuesta al estrés.
Asimismo, estudios recientes han demostrado que 4E-T tiene un papel en la selección de los miARN hacia los exosomas (un tipo de vesícula extracelular). Esto permite que las células controlen qué miARN se incluyen en los exosomas.
Referencia: Kouhkan, F., Hafizi, M., Mobarra, N., Mossahebi-Mohammadi, M., Mohammadi, S., Behmanesh, M., … & Sattari, M. (2015). miRNAs: a new method for erythroid differentiation of hematopoietic stem cells without the presence of growth factors. Applied biochemistry and biotechnology, 175(2), 1134-1148.
¿Qué es una chaperona*?
Una chaperona (chaperone) es un tipo de proteína que desempeña un papel ayudando a que las proteínas adopten su estructura tridimensional adecuada (es decir, un estado correctamente plegado). Si una proteína no está plegada correctamente, su función puede verse afectada o la célula puede experimentar estrés.
Las proteínas chaperonas no solo ayudan a que las proteínas recién sintetizadas se plieguen correctamente, sino que también ayudan a reparar proteínas con formas anómalas y a degradar las proteínas que no pueden repararse. De este modo, las células pueden mantener la calidad de sus proteínas.
Las chaperonas también participan en el transporte de proteínas. Es decir, pueden desempeñar un papel transportando una proteína a un lugar específico dentro de la célula. En este caso, la chaperona actúa como una especie de «guía» para la proteína y asegura que esta llegue al lugar correcto.
Referencia: Hartl, F. U., Bracher, A., & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature, 475(7356), 324-332.