La autofagia (autofagocitosis) es el proceso por el que las células degradan y reciclan componentes celulares dañados o disfuncionales y proteínas no deseadas. La autofagia favorece la homeostasis celular (el mantenimiento de un estado estable) y está asociada con enfermedades y el envejecimiento. Este proceso es muy complejo e implica muchas moléculas y vías diferentes. A continuación se ofrece una breve descripción de las principales clasificaciones de la autofagia y de los mecanismos moleculares asociados.
Las principales formas de autofagia:
Macroautofagia
- Iniciación: cuando comienza la autofagia, la célula forma una pequeña estructura de membrana llamada fagóforo o membrana de aislamiento. En este proceso intervienen el complejo ULK1 y el complejo PI3K.
- Nucleación y elongación: el fagóforo se expande a continuación y forma una estructura de doble membrana llamada autofagosoma. Este proceso requiere la participación de las proteínas ATG y de LC3-II.
- Fusión: el autofagosoma se fusiona después con el lisosoma para formar un autolisosoma. En esto intervienen las proteínas SNARE, LAMP1/2 y otras moléculas.
- Degradación y reciclaje: las enzimas hidrolíticas del lisosoma degradan el material englobado, y el material degradado se reutiliza dentro de la célula.
Microautofagia
- En esta forma de autofagia, la membrana lisosomal engloba directamente el sustrato. La membrana lisosomal tiene la capacidad de captar directamente proteínas y orgánulos.
Autofagia mediada por chaperonas (CMA)
- Es un proceso en el que las proteínas citosólicas se degradan a través de la vía ubiquitina-proteasoma. Está relacionado con la autofagia, pero el lisosoma no interviene; en su lugar, el proteasoma desempeña el papel central.
Estas tres vías son las principales maneras en que las células procesan y reciclan de forma eficiente los componentes no deseados, y son esenciales para mantener una función celular sana. Estas vías también intervienen en la respuesta celular al estrés, el envejecimiento y la progresión de las enfermedades. Dado que los distintos tipos de autofagia se desarrollan a través de mecanismos moleculares y vías específicas, los investigadores trabajan para desarrollar nuevas terapias dirigidas a estos procesos.
Mecanismos moleculares implicados en la autofagia
1. Iniciación (fase de inducción):
a. Detección de nutrientes y señalización anterógrada
- El estado nutricional de la célula es supervisado por el complejo 1 de mTOR (mammalian target of rapamycin) (mTORC1). En condiciones ricas en nutrientes, mTORC1 suprime la autofagia, mientras que en situación de carencia de nutrientes mTORC1 se inactiva y la autofagia se activa.
- La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) también puede detectar el estado de baja energía dentro de la célula e inducir la autofagia al suprimir mTORC1.
b. Formación del complejo ULK1
- El proceso de iniciación está regulado por el complejo ULK1. Este complejo está compuesto por ULK1/2 (proteínas quinasas de serina/treonina), ATG13, FIP200 y ATG101.
- Tras la inactivación de mTORC1, el complejo ULK1 se activa, se desplaza al sitio de formación del fagóforo (vesícula autofágica temprana) e inicia la nucleación.
2. Nucleación y elongación (formación del fagóforo):
La fase de «nucleación» en la autofagia es una etapa temprana del proceso autofágico y se refiere al momento en que comienza la formación del autofagosoma (una estructura de doble membrana).
Activación del complejo PI3K:
La fase de nucleación está asociada a la activación del complejo PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa de clase III). Este complejo incluye, en particular, VPS34, Beclin-1, VPS15 y ATG14L.
Formación del fagóforo:
La nucleación interviene en la formación de la estructura autofagosomal temprana llamada fagóforo. Esta estructura finalmente se elonga para formar el autofagosoma.
Producción de PI3P:
El complejo PI3K produce fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P), un lípido de señalización importante para promover el crecimiento y la elongación del fagóforo.
Reclutamiento de las proteínas ATG:
La producción de PI3P funciona como una señal que recluta otras proteínas relacionadas con la autofagia (proteínas ATG) al sitio de formación del fagóforo.
Proteínas ATG y lipidación de LC3
- Las proteínas ATG son importantes en la elongación. Intervienen dos sistemas de conjugación de tipo ubiquitina: el complejo ATG12-ATG5-ATG16L1 y el sistema LC3-II (Microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3).
- La proteína LC3 se procesa a LC3-I y luego se lipida a LC3-II, que promueve la elongación de la membrana. Esta lipidación implica a las enzimas ATG7 y ATG3 y es promovida por el complejo ATG12-ATG5-ATG16L1.
3. Formación del autofagosoma:
a. Reconocimiento de la carga Cargo Recognition
- La carga específica (orgánulos dañados, proteínas) es reconocida por receptores de autofagia (como p62/SQSTM1), y su unión a LC3-II en la membrana del autofagosoma promueve el secuestro de la carga.
b. Cierre de la membrana
- La membrana en elongación finalmente se cierra para formar una vesícula de doble membrana llamada autofagosoma, englobando la carga seleccionada.
4. Fusión con el lisosoma (formación del autolisosoma):
a. Maduración del autofagosoma
- El autofagosoma maduro se desplaza a lo largo de la red de microtúbulos hacia el lisosoma mediante un proceso regulado por motores moleculares y proteínas asociadas.
b. Fusión con el lisosoma
- La fusión con el lisosoma promueve la fusión de membranas en la que intervienen las proteínas SNARE, el complejo HOPS y otras moléculas, formando el autolisosoma.
5. Degradación y reciclaje:
a. Degradación del contenido
- Dentro del autolisosoma, el entorno ácido y las enzimas hidrolíticas lisosomales degradan el material englobado en moléculas básicas (aminoácidos, ácidos grasos, etc.).
b. Reciclaje de nutrientes
- Los componentes degradados se transportan de nuevo al citoplasma y se reutilizan, lo que favorece el metabolismo y la biosíntesis celulares.
Esta descripción general ofrece una visión más detallada de los mecanismos moleculares que impulsan la macroautofagia, destacando los principales complejos, moléculas y procesos implicados en cada etapa. Se trata de un proceso de regulación coordinado, esencial para mantener la homeostasis y la salud celulares.