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Macrófagos asociados a lípidos en la resistencia a osimertinib y las metástasis leptomeníngeas en el CPCNP

2024-08-15

Macrófagos asociados a lípidos vinculados a la resistencia a osimertinib y las metástasis leptomeníngeas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP)

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Lipid-associated macrophages for osimertinib resistance and leptomeningeal metastases in NSCLC
Macrófagos asociados a lípidos vinculados a la resistencia a osimertinib y las metástasis leptomeníngeas en el CPCNP

Nombre de la revista y año de publicación
Cell Reports, 2024

Primer y último autor
Yang-Si Li, Yi-Long Wu

Primera institución
Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong Provincial People’s Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences), Southern Medical University, Guangzhou, China

Resumen
Para esclarecer el papel de los macrófagos asociados a lípidos en la resistencia a osimertinib y las metástasis leptomeníngeas (LM) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), se realizó una secuenciación de ARN de una sola célula del líquido cefalorraquídeo (LCR). En las LM, se confirmó la heterogeneidad de los macrófagos con propiedades inmunosupresoras y se demostró que un subconjunto específico de macrófagos asociados a lípidos (RNASE1_M) participa en la resistencia a osimertinib y en el desarrollo de las LM.

Antecedentes
La metástasis leptomeníngea en el CPCNP es especialmente notable tras la aparición de la resistencia a osimertinib, y las opciones de tratamiento para ella son limitadas. En particular, se considera que la evasión inmunitaria es un factor de la resistencia a osimertinib, pero los mecanismos detallados al respecto siguen sin estar claros.

Métodos
Se realizó una secuenciación de ARN de una sola célula utilizando líquido cefalorraquídeo de pacientes con CPCNP portadores de mutaciones de EGFR. El estudio incluyó a pacientes con enfermedad progresiva y a pacientes sin tratamiento previo, y se llevaron a cabo la caracterización y el análisis funcional de los grupos celulares.

Resultados
El estudio confirmó que los macrófagos asociados a lípidos estaban aumentados en los pacientes con LM y, en particular, se reveló que el subtipo RNASE1_M se asocia con la resistencia a osimertinib. Además, se demostró que la proteína MDK (Midkine) induce la polarización de estos macrófagos.

Discusión
Este estudio permite comprender de forma integral el entorno inmunitario en la metástasis leptomeníngea de los pacientes con CPCNP y, en particular, esclareció el papel de los macrófagos asociados a la resistencia a osimertinib. Esto sugiere la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas.

Novedad en comparación con investigaciones previas
Hay novedad en la identificación de macrófagos asociados a lípidos en la metástasis leptomeníngea y en demostrar que se asocian con la resistencia a osimertinib. Además, se identificó por primera vez el papel de la proteína MDK.

Limitaciones
Este estudio tiene limitaciones en cuanto a que su tamaño muestral es pequeño y se restringe a muestras de líquido cefalorraquídeo. Para abordarlo, se llevaron a cabo la integración de datos existentes y la validación en cohortes independientes.

Aplicaciones potenciales
El subtipo RNASE1_M y la proteína MDK identificados en este estudio pueden aplicarse como futuras dianas terapéuticas y marcadores pronósticos.

¿Qué es el osimertinib?

El osimertinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de EGFR (TKI) de tercera generación utilizado principalmente para tratar el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Es especialmente eficaz contra los cánceres de pulmón con mutaciones del gen EGFR (como las deleciones del exón 19 y la mutación L858R) y, además, es eficaz contra los tumores portadores de la mutación T790M, que confiere resistencia a los TKI de primera y segunda generación.

El osimertinib se une al dominio mutante de la tirosina cinasa de EGFR e inhibe su actividad, suprimiendo así la proliferación de las células cancerosas. Además, tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y a veces se utiliza para tratar las metástasis en el sistema nervioso central (metástasis leptomeníngea y metástasis cerebral). El osimertinib se utiliza ampliamente como tratamiento estándar, especialmente en pacientes con CPCNP avanzado o metastásico con mutación positiva de EGFR.

¿Qué son los macrófagos asociados a lípidos (RNASE1_M)?

Los macrófagos asociados a lípidos (RNASE1_M) son un subtipo de macrófago que expresa en gran medida genes específicos relacionados con el metabolismo lipídico y se asocian, en particular, con la resistencia a osimertinib y la progresión de la metástasis leptomeníngea (LM) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Estos macrófagos tienen propiedades inmunosupresoras y desempeñan un papel en la promoción de la evasión inmunitaria dentro del microambiente tumoral.

Los macrófagos RNASE1_M expresan en gran medida genes implicados en el metabolismo lipídico (por ejemplo, APOE y PLA2G7) y genes relacionados con la degradación del colágeno y la respuesta a la hipoxia. Por ello, se considera que promueven el crecimiento tumoral y aumentan la resistencia a los inhibidores de la tirosina cinasa de EGFR, como el osimertinib.

Además, se ha demostrado que la polarización de los macrófagos RNASE1_M es inducida por una proteína llamada MDK (Midkine) secretada por las células tumorales, y esta interacción contribuye a la formación de un entorno inmunosupresor. Por lo tanto, los macrófagos RNASE1_M están atrayendo la atención por su potencial como nueva diana terapéutica.

Descripción integral de los macrófagos asociados a lípidos

Los macrófagos asociados a lípidos (LAM) son un grupo de macrófagos especializados estrechamente relacionados con el metabolismo lipídico, y desempeñan papeles importantes en diversos entornos patológicos, como los tumores, la inflamación crónica y las enfermedades metabólicas. Estos macrófagos están presentes principalmente en el tejido adiposo y en entornos ricos en lípidos, y participan en la captación, el metabolismo y el almacenamiento de los lípidos.

Características

  1. Perfil de expresión génica: los LAM expresan en gran medida genes relacionados con el metabolismo lipídico. Entre ellos se incluyen la apolipoproteína E (APOE), la proteína de unión a ácidos grasos (FABP), la proteína glicosilada (LGALS3) y la fosfolipasa (PLA2G7).

  2. Función:

    • Captación y almacenamiento de lípidos: los LAM tienen la capacidad de captar los lípidos del suero y acumularlos internamente. Por esta razón, su actividad es especialmente alta en lugares ricos en lípidos, como el tejido adiposo, las placas ateroscleróticas y el microambiente tumoral.
    • Regulación inmunitaria: los LAM a menudo tienen propiedades inmunosupresoras y, en el microambiente tumoral, desempeñan un papel en la promoción de la evasión inmunitaria de las células tumorales.

  3. Papel patológico:

    • Microambiente tumoral: los LAM dentro de los tumores desempeñan un papel en la promoción del crecimiento y la progresión del tumor y, en particular, ejercen funciones inmunosupresoras para ayudar a las células tumorales a escapar de la vigilancia inmunitaria. Por ejemplo, en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones de EGFR, se ha informado que los LAM contribuyen a la adquisición de resistencia a osimertinib.
    • Aterosclerosis: los LAM en las placas ateroscleróticas influyen en la formación y la estabilidad de la placa y participan en el riesgo de enfermedad cardiovascular.
    • Obesidad y enfermedades metabólicas: en el tejido obeso, los LAM regulan la secreción de citocinas inflamatorias y participan en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la diabetes.

  4. Factores reguladores: la función y el fenotipo de los LAM están regulados por factores secretados por las células tumorales y otras células circundantes. Por ejemplo, se ha demostrado que factores de crecimiento como la Midkine (MDK) inducen la polarización de los LAM y promueven la evasión inmunitaria del tumor.

Importancia como posible diana terapéutica

Dado que los LAM desempeñan papeles importantes en la regulación del microambiente tumoral y la inflamación crónica, se están estudiando nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a estos macrófagos. En particular, se espera que controlar la actividad de los LAM en combinación con inhibidores de los puntos de control inmunitario pueda fortalecer la respuesta inmunitaria contra los tumores.

Una comprensión integral de los LAM puede contribuir al desarrollo de nuevas terapias en el tratamiento del cáncer y en el manejo de las enfermedades crónicas.

¿Cuál es la relación de los LAM con la regeneración neural?

La relación entre los macrófagos asociados a lípidos (LAM) y la regeneración neural es un campo que ha atraído la atención en investigaciones recientes. Los LAM son macrófagos implicados en el metabolismo lipídico y participan principalmente en la regulación del microambiente tumoral y la inflamación crónica, pero también pueden desempeñar papeles importantes en el sistema nervioso.

Relación entre los LAM y la regeneración neural

  1. Metabolismo lipídico del sistema nervioso y LAM: el tejido nervioso, especialmente en el sistema nervioso central (SNC), es rico en lípidos, y el metabolismo lipídico es esencial para la función y el mantenimiento de la salud de las células nerviosas. Los LAM participan en la regulación de este metabolismo lipídico y pueden influir en el proceso de regeneración neural. Por ejemplo, es concebible que los LAM capten y procesen lípidos alrededor de las células nerviosas y suministren la energía y los componentes necesarios para la regeneración y la reparación de las células nerviosas.
  2. Inflamación y regeneración neural: la respuesta inflamatoria tras una lesión nerviosa desempeña un papel doble en el proceso de regeneración. Por un lado, la inflamación excesiva dificulta la regeneración neural, pero una inflamación moderada promueve la depuración del sitio lesionado y el proceso de regeneración. Los LAM pueden actuar como macrófagos antiinflamatorios, apoyando la regeneración neural mientras controlan la respuesta inflamatoria.
  3. Regulación de las células de soporte por los LAM: en el sistema nervioso central, los macrófagos interactúan con la microglía y los astrocitos y desempeñan un papel en la preparación del entorno necesario para la regeneración neural. Los LAM pueden influir en estas células de soporte y promover, directa o indirectamente, la regeneración de las células nerviosas.
  4. Significado clínico y avances de la investigación: la relación entre los LAM y la regeneración neural es todavía un campo de investigación en desarrollo, pero en el futuro se anticipa el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a los LAM en el tratamiento de las lesiones nerviosas y las enfermedades neurodegenerativas. En particular, comprender cómo los LAM promueven o inhiben la regeneración neural puede proporcionar una base para idear estrategias terapéuticas más eficaces.

Los LAM pueden desempeñar papeles importantes no solo en el metabolismo lipídico, sino también en el proceso de regeneración neural, y podrían ser factores reguladores importantes en los mecanismos que promueven la regeneración y la reparación tras una lesión nerviosa. Se espera que investigaciones futuras esclarezcan aún más la relación específica entre los LAM y la regeneración neural, así como las posibilidades de las terapias que la aprovechan.

¿Cuál es la relación con los macrófagos M2?

Los macrófagos asociados a lípidos (LAM) están profundamente relacionados con los macrófagos M2. Los macrófagos M2 se conocen como macrófagos antiinflamatorios y participan en la reparación de tejidos, la inmunosupresión y la progresión tumoral, mientras que los LAM tienen de igual modo propiedades inmunosupresoras y se posicionan como un subtipo con características especializadas en el metabolismo lipídico.

Relación entre los macrófagos M2 y los LAM

  1. Polarización y función: los macrófagos M2 se encuentran en un estado de «activación alternativa» que promueve la supresión de la inflamación y la reparación de tejidos, y secretan citocinas antiinflamatorias (como IL-10 y TGF-β). Los LAM, al igual que los macrófagos M2, también tienen un papel antiinflamatorio y participan en particular en la captación y el metabolismo de los lípidos. Estos macrófagos ejercen efectos inmunosupresores en el microambiente tumoral y en los sitios de inflamación crónica, y pueden ayudar al crecimiento y la progresión del tumor.
  2. Similitud de la expresión génica: los LAM y los macrófagos M2 a menudo tienen un perfil de expresión génica común. Por ejemplo, CD206 (MRC1) y CD163, que son marcadores de los macrófagos M2, también pueden expresarse en gran medida en los LAM. Esto sugiere que los LAM son un subconjunto de los macrófagos M2.
  3. Relación con el metabolismo lipídico: los macrófagos M2 están estrechamente relacionados con el metabolismo lipídico. En entornos donde el metabolismo lipídico es activo, los macrófagos M2 se diferencian más fácilmente en LAM, y se potencia en particular la expresión de genes relacionados con el metabolismo lipídico (como APOE y FABP5). Por ello, los LAM contribuyen a la progresión de los tumores y las enfermedades inflamatorias a través del metabolismo lipídico.
  4. Papel en el microambiente tumoral: los macrófagos M2 desempeñan un papel en la promoción de la evasión inmunitaria tumoral en el microambiente tumoral y promueven la progresión del tumor. Del mismo modo, los LAM también tienen efectos inmunosupresores en el microambiente tumoral y desempeñan un papel ayudando a las células tumorales a escapar del sistema inmunitario. En particular, en relación con la resistencia a osimertinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones de EGFR, se ha demostrado que los LAM, al tener las características de los macrófagos M2, promueven la resistencia al tratamiento.

Los LAM a menudo se clasifican como un subtipo de los macrófagos M2 o como parte de ellos, y ambos están fuertemente relacionados en cuanto a que participan en la inmunosupresión, la reparación de tejidos y el metabolismo lipídico. En particular, en los entornos de tumores e inflamación crónica, se entiende que los macrófagos M2 se diferencian en LAM, forman un entorno inmunosupresor a través del metabolismo lipídico y contribuyen a la progresión de la enfermedad.

¿Cuál es la diferencia entre M2 y LAM?

Los macrófagos M2 y los macrófagos asociados a lípidos (LAM) son ambos subtipos de macrófago que desempeñan papeles inmunosupresores, pero difieren en varios aspectos. A continuación se muestran las principales diferencias.

1. Definición y características

2. Expresión génica y función

3. Distribución tisular y entorno

4. Significado clínico

Los macrófagos M2 y los LAM tienen ambos propiedades inmunosupresoras, pero los LAM difieren en que están especializados en particular en el metabolismo lipídico. Mientras que los macrófagos M2 tienen funciones inmunorreguladoras más amplias y desempeñan papeles en diversas situaciones patológicas, los LAM tienen papeles especializados en el metabolismo lipídico y el entorno tumoral. Comprender estas diferencias es importante para entender la patología de la enfermedad y para desarrollar nuevas terapias.

¿Qué tipo de análisis de una sola célula se realiza?

El análisis de una sola célula es una técnica para analizar el perfil de expresión génica de células individuales, y es especialmente útil para comprender poblaciones celulares muy heterogéneas. Con respecto al análisis de una sola célula mencionado en la literatura, se utilizan las siguientes técnicas.

1. Secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq)

2. Caracterización de los grupos celulares

3. Análisis de vías de expresión y análisis de trayectoria

4. Análisis de las interacciones célula-célula

5. Identificación de la expresión génica específica de subtipo y de los factores reguladores

En este estudio se utilizaron diversas técnicas analíticas centradas en la secuenciación de ARN de una sola célula, y se analizaron de forma integral la heterogeneidad de los macrófagos en el líquido cefalorraquídeo del cáncer de pulmón de células no pequeñas y los mecanismos implicados en la resistencia al tratamiento. Gracias a ello, avanza la comprensión detallada a nivel de células individuales, y se espera que esto conduzca al descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas.

¿Qué instrumentos se utilizan?

En este estudio se utilizaron los siguientes instrumentos y programas informáticos para realizar la secuenciación de ARN de una sola célula (scRNA-seq):

Instrumentos

Programas informáticos

Estos instrumentos y programas informáticos trabajaron conjuntamente para realizar un análisis detallado de la expresión génica a nivel de una sola célula, y se llevó a cabo la identificación de los subtipos de macrófagos asociados con la resistencia a osimertinib y la metástasis leptomeníngea, que era el objetivo del estudio.