RegenLab
Exosoma de CMM

El círculo vicioso de la metástasis ósea del cáncer de próstata: mecanismos moleculares por los que los exosomas derivados de osteoclastos cancerizados impulsan la osteólisis inflamatoria y la progresión tumoral

2026-01-12

Información de la revista

Resumen (Summary)

La metástasis ósea del cáncer de próstata (PCa) es un factor principal que empeora notablemente el pronóstico del paciente, con una tasa de supervivencia a 5 años de solo el 30 %. La metástasis ósea del PCa se caracteriza por una mezcla compleja de lesiones osteolíticas que destruyen el hueso y lesiones osteoblásticas que forman hueso. Las terapias actuales se dirigen principalmente a la señalización de RANKL implicada en el metabolismo óseo, pero no han logrado mejorar la supervivencia global de los pacientes con metástasis ósea por PCa. Por ello, es necesario comprender mejor la interacción entre las células tumorales y las células residentes del hueso, y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

En este estudio, los autores revelaron un nuevo mecanismo por el que las células de PCa «cancerizan» los osteoclastos (OC) a través de factores secretados, y los exosomas (EV) liberados por los OC patológicos resultantes empeoran el nicho de metástasis ósea. Los OC patológicos aumentan la secreción de interleucina-1β (IL-1β) y producen EV que contienen miR-5112 y miR-1963. Estos microARN tienen como diana Parp1 en los OC y Hoxa1 en los osteoblastos (OB), respectivamente, y promueven la maduración de los OC y la secreción de IL-1β, a la vez que inhiben la mineralización de los OB. Cuando estos microARN se administraron in vivo, se promovió la metástasis ósea del PCa y se produjo destrucción ósea. Este estudio dilucida un mecanismo por el cual las EV derivadas de OC en condiciones patológicas regulan el nicho de metástasis ósea de forma independiente de RANKL, lo que sugiere la posibilidad de una nueva diana terapéutica.

Antecedentes de la investigación (Background)

El cáncer de próstata es una de las principales causas de muerte en los hombres y, a medida que progresa, provoca con frecuencia metástasis ósea. La metástasis ósea causa dolor intenso, fracturas patológicas y compresión de la médula espinal, lo que reduce notablemente la calidad de vida (QOL) de los pacientes. En las lesiones de metástasis ósea, se altera el equilibrio entre los osteoclastos (OC), que se encargan de la resorción ósea, y los osteoblastos (OB), que se encargan de la formación ósea, lo que da lugar a una mezcla de lesiones osteolíticas y osteoblásticas. Esta ruptura del equilibrio se produce por la compleja interacción entre las células tumorales y el microambiente de la médula ósea.

El tratamiento actual de la metástasis ósea por PCa utiliza inhibidores de la resorción ósea como los bifosfonatos y el denosumab, radioterapia, quimioterapia y terapia hormonal. El denosumab es un anticuerpo contra RANKL y suprime la resorción ósea al inhibir la activación de los OC. Sin embargo, aunque estas terapias alivian los síntomas asociados a la metástasis ósea, no han logrado prolongar la supervivencia global de los pacientes con PCa. Se cree que esto se debe a que la interacción entre las células tumorales y el microambiente de la médula ósea es compleja y a que factores distintos de RANKL también desempeñan funciones importantes.

En los últimos años, las vesículas extracelulares (EV), especialmente los exosomas, han atraído la atención como importantes mediadores de la comunicación intercelular. Los exosomas son vesículas de aproximadamente 30-150 nm de diámetro que se secretan de las células y contienen proteínas, ácidos nucleicos (como ARNm y microARN) y lípidos. Se sabe que los exosomas alteran la función y el fenotipo de las células al transportar estas moléculas a las células diana. Se ha sugerido que las células de PCa regulan el microambiente de la médula ósea a través de los exosomas para promover la metástasis ósea. Sin embargo, los detalles de la interacción mediada por exosomas entre las células de PCa y las células de la médula ósea, especialmente los OC, aún no se han dilucidado suficientemente.

Presentación de los autores y el laboratorio (Lab & Authors)

El autor de correspondencia de este artículo es el Dr. Francesco Ricci, que pertenece al Departamento de Inmunología y Microbiología de la Sahlgrenska Academy de la University of Gothenburg, en Suecia.

El laboratorio del Dr. Ricci se centra en la comunicación intercelular en el microambiente tumoral, en particular en el papel de las vesículas extracelulares (EV) como los exosomas. Su principal tema de investigación es dilucidar los mecanismos por los que las células cancerosas manipulan, a través de las EV, a las células circundantes, como las células inmunitarias y las células de la médula ósea, para promover el crecimiento tumoral, la metástasis y la resistencia a los fármacos. El laboratorio investiga la composición, las funciones biológicas y las aplicaciones clínicas de las EV utilizando modelos de tumores sólidos como el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el osteosarcoma.

Trayectoria y logros del Dr. Francesco Ricci
El Dr. Francesco Ricci es conocido como un experto en inmunología tumoral, en particular en la interacción entre las células cancerosas y las células inmunitarias. En el campo de las vesículas extracelulares, ha realizado importantes contribuciones, especialmente sobre el papel de las EV en la metástasis ósea del cáncer. Su investigación ha revelado mecanismos por los que las EV median la comunicación entre las células tumorales y las células del microambiente de la médula ósea, promoviendo la formación y la progresión de la metástasis ósea. Ha publicado numerosos artículos académicos y sus hallazgos de investigación están muy valorados internacionalmente.

Características y fortalezas del laboratorio
La fortaleza del laboratorio Ricci reside en su enfoque multifacético para comprender la complejidad de la comunicación intercelular en el microambiente tumoral. El laboratorio emplea una amplia variedad de técnicas, como la biología celular, la biología molecular, la inmunología, la bioquímica y las técnicas de imagen, para analizar en detalle la generación, la liberación y la captación de las EV, así como su impacto funcional en las células diana. El laboratorio también pone énfasis en la investigación traslacional (translational research) con muestras clínicas, con el objetivo de desarrollar nuevas terapias contra el cáncer dirigidas a la comunicación intercelular mediada por EV.

El laboratorio Ricci trabaja en los siguientes temas principales de investigación:

  1. Dilucidación de los mecanismos de inmunosupresión mediados por las EV derivadas de células cancerosas
  2. El papel de las EV en la metástasis ósea: comunicación entre las células tumorales y las células de la médula ósea
  3. Desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer dirigidas a las EV
  4. Búsqueda de biomarcadores en EV: diagnóstico precoz y predicción del pronóstico del cáncer

El contexto que dio lugar a este estudio reside en la investigación sobre la comunicación intercelular en el microambiente tumoral, en particular sobre el papel de las EV, que el laboratorio Ricci ha llevado a cabo durante muchos años. En particular, centrándose en la implicación de las EV en la metástasis ósea del cáncer de próstata, el laboratorio se propuso descubrir nuevas dianas terapéuticas analizando en detalle el impacto de las EV en las células del microambiente de la médula ósea, especialmente los OC.

Se puede encontrar información más detallada en el sitio web de la University of Gothenburg y en las páginas de perfil del Dr. Ricci, como ResearchGate y ORCID.

Nota importante: La información anterior se basa en información pública obtenida mediante búsquedas en la web, extraída del sitio web oficial del laboratorio y de las páginas de perfil del investigador. No incluye información interna ni datos no publicados del laboratorio.

Principales hallazgos (Key Findings – nivel molecular, celular y tisular)

Detalles de los sistemas experimentales y los modelos animales

Detalles del modelo animal utilizado
El modelo animal utilizado en este estudio es el ratón NOD/SCID. Los ratones NOD/SCID carecen de las funciones de los linfocitos T, los linfocitos B y las células NK, lo que los convierte en ratones inmunodeficientes adecuados para el trasplante de células humanas. A estos ratones se les administró una línea celular de cáncer de próstata humano (PC3) por la vena de la cola para construir un modelo de metástasis ósea.

Detalles de las escalas y los métodos de evaluación
Se utilizaron los siguientes métodos para evaluar la metástasis ósea:

Resumen del diseño experimental
Los experimentos se dividieron en los siguientes grupos:

  1. Grupo de control: ratones a los que se administró PBS (solución salina tamponada con fosfato)
  2. Grupo de administración de células PC3: ratones a los que se administraron células PC3 por la vena de la cola
  3. Grupo de administración de células PC3 + administración de antagomir de miR-5112: ratones a los que se administró antagomir de miR-5112 tras la administración de células PC3
  4. Grupo de administración de células PC3 + administración de antagomir de miR-1963: ratones a los que se administró antagomir de miR-1963 tras la administración de células PC3

Los ratones de cada grupo se mantuvieron durante un período determinado (4-8 semanas) y la metástasis ósea se evaluó por los métodos descritos anteriormente.

Dilucidación del mecanismo molecular (deben incluirse siempre los métodos experimentales)

En este estudio se reveló un nuevo mecanismo en el que los factores secretados por las células de PCa «cancerizan» los OC, y las EV liberadas por los OC patológicos resultantes empeoran el nicho de metástasis ósea. Las principales moléculas implicadas en este mecanismo son IL-1β, miR-5112, miR-1963, Parp1 y Hoxa1.

  1. El papel de IL-1β: los OC cocultivados con células de PCa aumentaron su secreción de IL-1β. IL-1β es una citocina inflamatoria que se sabe que promueve la activación de los OC. El equipo de investigación utilizó ELISA para medir la concentración de IL-1β en el sobrenadante del cultivo de los OC. Como resultado, se reveló que los OC cocultivados con células de PCa mostraban una concentración de IL-1β significativamente mayor que el grupo de control (Figure 1B). Además, la adición de un antagonista del receptor de IL-1β suprimió la activación de los OC por las células de PCa, lo que sugiere que IL-1β desempeña un papel importante en la activación de los OC.
  2. El papel de miR-5112 y miR-1963: los OC patológicos producen EV que contienen miR-5112 y miR-1963. miR-5112 tiene como diana Parp1 en los OC, y miR-1963 tiene como diana Hoxa1 en los OB. El equipo de investigación utilizó la secuenciación de ARN para analizar el perfil de microARN en las EV derivadas de OC cocultivados con células de PCa. Como resultado, se reveló que la expresión de miR-5112 y miR-1963 estaba significativamente aumentada (Figure 2A). Además, mediante un ensayo de luciferasa, se confirmó que miR-5112 y miR-1963 se unen a la 3’UTR de Parp1 y Hoxa1, respectivamente (Figure 2B). Asimismo, la administración de antagomires de miR-5112 y miR-1963 suprimió la metástasis ósea producida por las células de PCa, lo que sugiere que estos microARN desempeñan un papel importante en la promoción de la metástasis ósea.
  3. El papel de Parp1 y Hoxa1: Parp1 es una enzima implicada en la reparación del ADN y desempeña un papel importante en la diferenciación y la activación de los OC. Hoxa1 es un factor de transcripción que pertenece a la familia de genes homeobox y desempeña un papel importante en la diferenciación de los OB y en la formación ósea. miR-5112 suprime la expresión de Parp1 en los OC, lo que promueve la maduración de los OC y la secreción de IL-1β. miR-1963 suprime la expresión de Hoxa1 en los OB, lo que inhibe la mineralización de los OB. El equipo de investigación utilizó la transferencia Western (Western blotting) para analizar la expresión de Parp1 y Hoxa1, las moléculas diana de miR-5112 y miR-1963. Como resultado, se reveló que la expresión de Parp1 disminuía en los OC que sobreexpresaban miR-5112, y que la expresión de Hoxa1 disminuía en los OB que sobreexpresaban miR-1963 (Figure 3A, 3B).

A partir de estos resultados, se sugirió un mecanismo molecular en el que los factores secretados por las células de PCa «cancerizan» los OC, los OC patológicos producen EV que contienen miR-5112 y miR-1963, estos microARN tienen como diana Parp1 en los OC y Hoxa1 en los OB, promueven la maduración de los OC y la secreción de IL-1β a la vez que inhiben la mineralización de los OB, y de este modo empeoran el nicho de metástasis ósea.

Detalles de la respuesta celular (deben incluirse siempre los métodos experimentales)

En este estudio se demostró que los OC adquieren un fenotipo patológico mediante el cocultivo con células de PCa y que, como resultado, se altera la comunicación intercelular mediada por EV. A continuación se resumen los hallazgos detallados a nivel celular.

  1. Activación y maduración de los OC: los OC cocultivados con células de PCa mostraron un aumento de la expresión de TRAP (fosfatasa ácida resistente al tartrato), un marcador de activación, y una promoción de la multinucleación que indica la morfología de los OC maduros. El equipo de investigación utilizó la tinción de TRAP para evaluar la activación y la maduración de los OC. Como resultado, se reveló que los OC cocultivados con células de PCa mostraban una actividad de TRAP significativamente mayor que el grupo de control (Figure 1C). Además, al contar el número de núcleos de los OC mediante un microscopio confocal, se confirmó que la multinucleación estaba promovida en los OC cocultivados con células de PCa (Figure 1D).
  2. Aumento de la secreción de IL-1β: los OC patológicos aumentaron la secreción de IL-1β, una citocina inflamatoria. IL-1β no solo activa a los propios OC, sino que también afecta a las células circundantes de la médula ósea y promueve la osteólisis inflamatoria. El equipo de investigación utilizó ELISA para medir la concentración de IL-1β en el sobrenadante del cultivo de los OC. Como resultado, se reveló que los OC cocultivados con células de PCa mostraban una concentración de IL-1β significativamente mayor que el grupo de control (Figure 1B).
  3. Cambio en la cantidad de EV liberadas: los OC cocultivados con células de PCa aumentaron la cantidad de EV liberadas. El equipo de investigación utilizó el análisis de seguimiento de nanopartículas (NTA) para medir la concentración de EV en el sobrenadante del cultivo de los OC. Como resultado, se reveló que los OC cocultivados con células de PCa mostraban una concentración de EV significativamente mayor que el grupo de control (Figure 2C).
  4. Disminución de la capacidad de mineralización de los OB: los OB a los que se añadieron EV derivadas de OC cocultivados con células de PCa mostraron una capacidad de mineralización reducida. El equipo de investigación utilizó la tinción con rojo de alizarina para evaluar la capacidad de mineralización de los OB. Como resultado, se reveló que los OB a los que se añadieron EV derivadas de OC patológicos mostraban una capacidad de mineralización significativamente menor que el grupo de control (Figure 3C).

A partir de estos resultados, se sugirió que las células de PCa «cancerizan» los OC y que, como resultado, los OC se activan y maduran, secretan IL-1β en exceso y aumentan la cantidad de EV liberadas, y que estas EV inhiben la mineralización de los OB, empeorando así el nicho de metástasis ósea. Es como si las células de PCa manipularan los OC como marionetas y los utilizaran como armas para destruir el hueso.

Comprensión integradora a nivel tisular (deben incluirse siempre los métodos experimentales)

El análisis a nivel tisular reveló el impacto de la interacción entre las células de PCa y los OC sobre la estructura y la función del tejido óseo.

  1. Formación de lesiones osteolíticas: en los ratones trasplantados con células de PCa se formaron lesiones osteolíticas. El equipo de investigación utilizó la micro-CT por rayos X para evaluar tridimensionalmente la estructura ósea y cuantificar el grado de las lesiones osteolíticas. Como resultado, se reveló que los ratones trasplantados con células de PCa mostraban una proporción de lesiones osteolíticas significativamente mayor que el grupo de control (Figure 4A).
  2. Destrucción de la estructura trabecular ósea: en los ratones trasplantados con células de PCa se destruyó la estructura trabecular ósea. El equipo de investigación utilizó la tinción de HE para observar los cambios estructurales del tejido óseo. Como resultado, se confirmó que en los ratones trasplantados con células de PCa el número de trabéculas disminuyó y las trabéculas se hicieron más delgadas en comparación con el grupo de control (Figure 4B).
  3. Acumulación de OC: en los ratones trasplantados con células de PCa, los OC se acumularon en las lesiones de metástasis ósea. El equipo de investigación utilizó la tinción de TRAP para evaluar la distribución de los OC. Como resultado, se reveló que en los ratones trasplantados con células de PCa se acumulaban más OC en las lesiones de metástasis ósea que en el grupo de control (Figure 4C).
  4. Declive de la función de los OB: en los ratones trasplantados con células de PCa, la función de los OB disminuyó. El equipo de investigación utilizó la inmunotinción de la osteocalcina (OCN), un marcador de formación ósea, para evaluar la función de los OB. Como resultado, se confirmó que en los ratones trasplantados con células de PCa la expresión de OCN estaba reducida en comparación con el grupo de control (Figure 4D).

A partir de estos resultados, se sugirió que las células de PCa activan los OC y promueven la osteólisis, a la vez que suprimen la función de los OB, destruyendo así la estructura trabecular ósea y formando lesiones osteolíticas. El tejido óseo se va destruyendo como si estuviera siendo roído desde el interior.

Resultados de la validación en modelos animales

En este estudio se utilizaron modelos animales para verificar el impacto de la interacción entre las células de PCa, los OC y las EV sobre la metástasis ósea.

  1. Promoción de la metástasis ósea por las células de PCa: se formó metástasis ósea en los ratones NOD/SCID a los que se administraron células PC3 por la vena de la cola. Esto indica que las células de PCa se injertan y proliferan en el microambiente de la médula ósea, destruyendo el tejido óseo y formando nuevos focos tumorales.
  2. Supresión de la metástasis ósea por los antagomires de miR-5112 y miR-1963: en los ratones a los que se administró el antagomir de miR-5112 o miR-1963 tras la administración de células PC3, se suprimió la metástasis ósea. El equipo de investigación utilizó la micro-CT por rayos X para cuantificar el grado de metástasis ósea. Como resultado, se reveló que los ratones a los que se administró el antagomir de miR-5112 o miR-1963 mostraban una proporción de metástasis ósea significativamente menor que el grupo de administración de células PC3 (Figure 5A). Además, el análisis histológico confirmó que en los ratones a los que se administró el antagomir de miR-5112 o miR-1963 se redujo el grado de las lesiones osteolíticas y mejoró la estructura trabecular ósea (Figure 5B).
  3. Supresión de la activación de los OC y recuperación de la función de los OB por los antagomires de miR-5112 y miR-1963: en los ratones a los que se administró el antagomir de miR-5112 o miR-1963, se suprimió la activación de los OC y se recuperó la función de los OB. El equipo de investigación utilizó la tinción de TRAP y la inmunotinción de OCN para evaluar la actividad de los OC y los OB. Como resultado, se confirmó que en los ratones a los que se administró el antagomir de miR-5112 o miR-1963 disminuyó la acumulación de OC y se recuperó la expresión de OCN (Figure 5C, 5D).

A partir de estos resultados, se sugirió que miR-5112 y miR-1963 son factores importantes que promueven la metástasis ósea por las células de PCa, y que las terapias dirigidas a estos microARN podrían convertirse en una nueva estrategia terapéutica para la metástasis ósea del PCa. Es como si los antagomires de microARN apagaran el interruptor maligno que promueve la metástasis ósea.

Interpretación concreta de los datos experimentales

Sobre la base de los datos mostrados en las Figures utilizadas en este estudio, a continuación se presentan interpretaciones concretas.

Reflexiones desde una perspectiva especializada (Discussion / Implications)

Perspectivas de futuro (Future Prospects)

Este estudio sugirió la posibilidad de nuevas dianas terapéuticas en la metástasis ósea del PCa. Los fármacos de ácidos nucleicos, como los oligonucleótidos antisentido y los siRNA dirigidos a miR-5112 y miR-1963, podrían desarrollarse como agentes terapéuticos para la metástasis ósea del PCa. Además, los fármacos que suprimen la generación de EV derivadas de OC patológicos, o los fármacos que inhiben la captación de las EV, también podrían convertirse en nuevas estrategias terapéuticas.

Asimismo, el mecanismo molecular revelado en este estudio podría ser común a la metástasis ósea de otros tipos de cáncer. Al analizar el impacto de diversos tipos de células cancerosas sobre los OC y dilucidar los mecanismos de metástasis ósea específicos de cada tipo de cáncer, se espera que esto conduzca al desarrollo de terapias más eficaces contra la metástasis ósea.

Conclusión (Conclusion)

Este estudio reveló un nuevo mecanismo en el que las células de PCa «cancerizan» los OC, y las EV derivadas de OC patológicos empeoran el nicho de metástasis ósea. Los OC patológicos aumentan la secreción de IL-1β y producen EV que contienen miR-5112 y miR-1963; estos microARN tienen como diana Parp1 en los OC y Hoxa1 en los OB, promueven la maduración de los OC y la secreción de IL-1β a la vez que inhiben la mineralización de los OB, y de este modo empeoran el nicho de metástasis ósea. Este mecanismo podría convertirse en una nueva diana terapéutica para la metástasis ósea del PCa, y se espera el desarrollo de fármacos de ácidos nucleicos dirigidos a miR-5112 y miR-1963.

Este estudio demostró una vez más que los exosomas desempeñan un papel importante en la comunicación intercelular. Se espera que la investigación sobre los exosomas contribuya no solo al cáncer, sino también a la dilucidación de la patología y al desarrollo de tratamientos para diversas enfermedades.