在糖尿病的诸多并发症中，长期折磨患者与医护人员的，当属以”足部溃疡”为代表的糖尿病性创伤（diabetic wound）。健康人几天就能愈合的小伤口，在糖尿病患者身上却会数周、数月都不见好，有时甚至进展到感染乃至截肢。今天要介绍的，正是一篇直面这种”难愈”本质的论文。研究者为一种名为**外泌体（exosome）**的细胞”小包裹”赋予了唤回血管的能力，再用比头发丝还细的”可溶解微针（microneedle, MN）“把它送入伤口深处——这样一个宛如科幻的治疗策略，在糖尿病小鼠身上取得了确凿的成果。
期刊信息
- 论文标题： Breaking the vicious cycle of impaired angiogenesis and chronic inflammation in diabetic wounds: a bioengineered microneedle system delivering RGD-modified M2 exosomes（断开糖尿病性创伤中血管新生不全与慢性炎症的恶性循环——递送 RGD 修饰 M2 外泌体的生物工程微针系统）
- 作者： HongYu Wang, BaoHua Wei, BaiShi Wang, Mi Chai, Jing Ren, Yan Han, LingLi Guo（中国人民解放军总医院 整形修复外科等）
- 期刊： Burns & Trauma（Oxford University Press）2026 年，第 14 卷，tkag013
- DOI / 链接： 10.1093/burnst/tkag013
- 影响因子： 约 9.8（2024 年 Journal Citation Reports，估算。这是烧伤/创伤领域近年来影响力持续走高的高影响力期刊）
- 开放获取： 是（CC BY-NC 4.0。只要用于非商业目的，注明出处即可自由再利用）
👦 学生：Exotaro，“外泌体”之前也出现过，它到底是什么来着？
🧬 Exotaro：它是细胞向外释放的、直径 50〜150 纳米（1 纳米是百万分之一毫米）的小小”包裹”。里面装着蛋白质和微小RNA (miRNA) 等信息，像细胞之间往来的”信件”一样被传递。今天的主角，讲的就是人工改造这种小包裹、把它打造成”治病之药”的故事。
那么，此前究竟有哪些未解（未能成功）之处？
糖尿病伤口难愈的”两个原因”
据国际糖尿病联盟（IDF）估计，糖尿病人口将在 2030 年达到 6.43 亿人（成人患病率 11.3%），2045 年达到 7.83 亿人（12.2%）。其中至少有 5〜10% 会经历糖尿病性创伤的并发症。这绝不是一组与我们无关的数字。
那么，为什么糖尿病会让伤口难以愈合呢？论文指出的核心在于：两种病理状态同时发生。
- 血管新生不全（impaired angiogenesis） — 要治愈伤口，就需要输送氧气与养分的新血管向伤处延伸。可是在糖尿病中，这种”新建血管的能力”被削弱了。土地上若不通自来水，房子就盖不起来。同样，没有血管这条补给线，组织就无法再生。
- 慢性炎症（chronic inflammation） — 炎症本应在愈合初期短暂出现、完成使命后便退场。然而在糖尿病的伤口里，炎症迟迟不平息，拖拖拉拉地持续下去。
麻烦的是，这两者会相互拖后腿，形成”恶性循环（vicious cycle）“。血管稀少时组织便缺氧，而这又会煽动炎症；炎症持续，又会让建造血管的环境进一步恶化——作者们在全篇论文中，把”斩断这一恶性循环本身”作为主题（这是作者们的主张与假说，本次是在小鼠身上加以验证的定位）。
让我们再往细胞层面看一看。高血糖状态持续时，血中的糖与蛋白质结合而生成的**AGEs（advanced glycation end products，终末糖化产物）**会增多，损害覆盖血管内壁的内皮细胞。也可以说，糖的”焦糊”让血管生了锈。在这篇论文中，被高血糖与 AGEs 损伤的血管内皮细胞里，倾向于炎症与细胞死亡的蛋白质（ICAM-1、NF-κB、Bax）增多，保护细胞的蛋白质（Bcl-2）减少，实际发生的凋亡（细胞自死）增加，迁移能力也大幅下降。建造血管的主角细胞本身就已虚弱——这正是糖尿病伤口难愈的根基所在。
👦 学生：那，只要把增生血管的药厚厚地涂上去不就行了吗？
🧬 Exotaro：你的着眼点很好。其实，增生血管的代表选手里，有一种叫 **bFGF（basic fibroblast growth factor，碱性成纤维细胞生长因子）**的蛋白质。不过，它可是个难缠的角色。
现有治疗的”三大弱点”
能增生血管的 bFGF 是个诱人的候选，但要原样用到伤口上，却有以下弱点。
- 易损坏： bFGF 不稳定、半衰期短，在伤口环境中很快就被降解。还没送到，药效就已消失，可谓一味”易融化的冰块之药”。
- 达不到深处： 凝胶、软膏之类的传统外用剂，药物往往只停留在伤口”表面”。可再生与免疫调节发生的地方，是更深的真皮层。只涂表面，药就到不了关键的现场。
- 只能打击一个问题： 而最大的弱点是，它无法同时对付血管新生与慢性炎症这两种病理。只治好一边，另一边仍在推动恶性循环。
也就是说，此前缺的，正是一种”不损坏、能达深处、能同时打击两个问题”的疗法。这篇论文，试图把这三拍子塞进同一个系统里。
这篇论文究竟揭示了什么？
作者们的答案，是**用”可溶解的针”来递送”改造过的外泌体”**这一组合。让我们循序渐进，来看看这份精心的”打磨”。
步骤 1：把巨噬细胞改造成”药物工厂”
首先，他们选用了**巨噬细胞（macrophage，相当于免疫系统清道夫兼司令塔的细胞）**的细胞株（RAW264.7）。巨噬细胞大致有两副面孔。
- M1 型： 挑起炎症的”进攻之脸”（标志物＝CD80、CD86、iNOS）
- M2 型： 平息炎症、修复组织的”治愈之脸”（标志物＝CD206、CD163、Arg-1）
作者们用慢病毒把 bFGF 基因整合进这种巨噬细胞，构建了能持续大量制造 bFGF 的稳定细胞株（过表达）。再各以 20 ng/mL 的 IL-4（interleukin-4）与 IL-10 处理 36 小时，把细胞分化（M2 极化，M2 polarization）为”治愈之脸”的 M2 型。重要的是，即便 M2 化，制造大量 bFGF 的能力也未下降。就这样，一种兼得”平息炎症的性质（M2 来源）“与”增生血管的能力（bFGF）“的亲代细胞诞生了。
接着用超速离心（ultracentrifugation，100,000×g）回收外泌体。此时得到的，称为 E-Exos（engineered exosomes，改造外泌体）。
👦 学生：为什么不用 MSC（间充质干细胞），而要从巨噬细胞来制造呢？
🧬 Exotaro：很敏锐。巨噬细胞来源的外泌体，竟有一种特别容易被巨噬细胞自身摄取的”回娘家”特性。所以能高效地把伤口里的坏蛋 M1 巨噬细胞重新”劝说”成好人 M2。这正是利用了外泌体容易被”生身父母”细胞接收这一普遍倾向。
外泌体之所以是出色的”搬运工”，本就有其道理。它由与细胞膜相同的脂质构成，因而能与对方细胞膜膜相融、被吞入（内吞作用），或像钥匙与锁孔那样与受体结合，把内部的蛋白质、核酸、脂质悄悄递入细胞之中。与人工纳米颗粒不同，它不易被免疫排斥、毒性低、又稳定——正因如此才被称为”新一代搬运工”。而它的作用，会映照出”生身父母”细胞的个性。从 M2 巨噬细胞采集，就装着”平息炎症的信”；从载有 bFGF 的细胞采集，就装着”增生血管的信”。这次的 TE-Exos，正是把两者封进同一封信里的贪心小包裹。
步骤 2：用 RGD 肽”锁定血管”
改造外泌体还有一个弱点：向目标部位聚集的能力（靶向性）弱，在体内很快就消失。信虽然写好了，收件地址却含糊，容易酿成”邮政事故”。
于是，作者们在外泌体表面贴上了 RGD 肽（arginine-glycine-aspartic acid，即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸这三个氨基酸的序列）。RGD 会与为修复伤口而活化的血管内皮细胞表面大量出现的受体 integrin αvβ3 严丝合缝地结合。也就是说，RGD 是标示”血管新建工地”的地址标签。
这个 αvβ3 受体，是个设计得极妙的”靶点”。平日安静的血管内皮细胞几乎不露面，可一旦受到 bFGF、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、IL-8 等刺激、开始新建血管，它就立刻在表面增多。而且它会在新生血管的最前线激活 MMP-2（基质金属蛋白酶-2），为周围”平整土地”、帮助内皮细胞迁移。换句话说，αvβ3 就像只插在”此刻正在建造血管的细胞”上的旗帜。用 RGD 瞄准这面旗，就能把药物集中到该修复的现场。另外还已知，比起直链的 RGD，这次所用的**环状肽（cRGDfk）**与血管的结合更强。
贴附时使用一种名为 DSPE-PEG-cRGDfk-FITC 的分子。一端的脂质（DSPE）像锚一样扎进外泌体膜被固定，另一端的 RGD（环状肽 cRGDfk）则指示血管的地址——这是一种不破坏外泌体结构、就为其贴上”收件人标签”的精巧设计。就这样完成的，正是本论文的主角 TE-Exos（Targeted Engineered Exosomes，靶向改造外泌体）。
在透射电子显微镜（TEM）下，E-Exos 与 TE-Exos 都被确认为直径 50〜150 nm 的圆形（杯状）颗粒，外泌体的标志蛋白 CD9、CD81 以及所载的 bFGF 也被检出。正如所愿，TE-Exos 被高血糖损伤的血管内皮细胞更多地摄取了。那张收件人标签，确实起了作用。
步骤 3：让受损的血管细胞”重焕活力”（在试管中）
接下来，研究者把外泌体加到模拟糖尿病血管的细胞——被高血糖损伤的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）（用 20 mM 葡萄糖与 100 μg/mL 的 AGEs〔终末糖化产物〕处理 48 小时）——上，观察其反应。结果十分明确。
- 增殖（EdU、CCK-8 检测）： E-Exos 与 TE-Exos 都让细胞增多，其中尤以 TE-Exos 最为强力。培养 48 小时、72 小时时，TE-Exos 显著超过 E-Exos。
- 迁移（划痕试验）： 细胞的”移动力”也以 TE-Exos 最高。要封合伤口，细胞必须移动并聚集，这与愈合直接相关。
- 管腔形成（tube formation，即形成血管雏形之管的能力）： TE-Exos 组的网眼（网格）数量最多，显示出组建血管的能力之高。
此外，在使用小鼠巨噬细胞的实验（腹腔巨噬细胞与骨髓来源巨噬细胞）中，加入 TE-Exos 后，进攻型 M1 标志物（CD80、CD86）减少，治愈型 M2 标志物（CD206、CD163）增多，M1/M2 比值下降——也就是说，免疫的氛围从偏炎症转向了偏修复。增生血管之力，与平息炎症之力。TE-Exos 在细胞与组织层面，实证了这套双刀流。
步骤 4：用”可溶解微针”送入伤口深处
最后一关是”如何送达深处”。作者们采用了由**透明质酸（hyaluronic acid, HA）**制成的可溶解微针（MN）贴片。HA 原本就是皮肤中大量存在的保湿成分，能为伤口补水、帮助细胞迁移与胶原合成，还有缓和炎症的作用——可谓一种”对伤口温柔的支架”。
之所以选 HA 作”针”的材料，不仅因为它能当容器，更因为 HA 本身就助推愈合。湿润的环境（湿性环境）能促进再上皮化，帮助成纤维细胞与表皮细胞增殖、推进胶原的合成与沉积，并朝抑制瘢痕（伤痕）的方向发挥作用。加之其轻度的抗炎作用，能缓解伤口的水肿与渗出（渗液）。针溶解之后，其材料仍继续治愈伤口——这是一种药物送达完毕便消失无踪、宛如”可食用注射器”的、毫不浪费的设计。
制成的贴片在 2 cm 见方内排列着 20×20 根针，每根针长约 250 μm、基部直径 150 μm。一枚贴片可装载约 3〜5×10¹⁰ 个（数百亿个）外泌体。针能刺入小鼠皮肤约 200〜250 μm，每根仅需 0.045 N 的力即可穿透，而贴片整体又具备足够的强度。研究还确认它无细胞毒性，所载货物的大部分会在约 200 分钟内释放，溶解与释放都很迅速。痛感很小的极细之针，把药物送到的不是表面，而是”现场”的真皮——这正是对第三个弱点的回答。
步骤 5：在糖尿病小鼠中，伤口愈合得更快
终于到了重头戏——活体小鼠上的验证。研究者在以高脂饮食加 STZ（链脲佐菌素）诱导为糖尿病的小鼠背部制造直径 1.0 cm 的全层创（把皮肤各层全部切除的伤口），分成 4 组（各 n=6），观察 12 天。
- ① 不处理（对照）
- ② 仅空白 HA 微针（HA-MN）
- ③ 含改造外泌体（E-Exos@HA-MN）
- ④ 含靶向改造外泌体（TE-Exos@HA-MN）
结果，愈合最快的是第 ④ 组 TE-Exos@HA-MN。其后依次是 ③、②，且都优于不处理组。细致检查组织后发现，TE-Exos 组——
- **再上皮化（表皮的更替）**的厚度最大
- 胶原沉积最浓，纤维排列也规整而致密
- 血管新生（以 CD31 染色所见的新生血管）最丰富
- 伤口中的 M1 巨噬细胞（iNOS）减少、M2 巨噬细胞（CD206）增多
——正如所愿的变化悉数出现。另外，各处理组之间体重没有差异（不过本研究考察的全身指标仅有体重，并未开展使用脏器或血液的详细毒性、安全性评估）。
在基因层面也得到印证
用 **RNA 测序（RNA-seq，全面读取基因活动的分析）**探究为何有效后发现，在 TE-Exos@HA-MN 组中，基因的活动倾向于”抑制炎症""增生血管""重建组织”的方向。特别是把 E-Exos 与 TE-Exos 相比，TE-Exos——
- TNF（肿瘤坏死因子）、C5ar1 的表达更低 → 更强地抑制了炎症信号
- ICAM-1 下降 → 炎症性免疫细胞的招募减少
- TGF-β1（在愈合期）下降 → 作者们解读为，这并非”愈合不良”，而是朝**防止过度胶原沉积＝厚瘢痕（伤痕）**的方向变化
——出现了这样的差异。这里容易被误解，所以要强调一下。TGF-β1 与 ICAM-1 的”减少”并非坏事，它意味着炎症与过度纤维化被踩了刹车。该进攻的地方（增殖、血管新生）加以促进，该抑制的地方（炎症、瘢痕）加以抑制。TE-Exos 用基因的语言，也展现出了这份张弛有度。
👦 学生：“增生血管""平息炎症""送达深处”——就是把三件事合成了一件，对吧。
🧬 Exotaro：没错。作者们把它称为”血管新生、炎症调控、精准递送三位一体（synergy）“。它超越了只打击一个问题的传统方法，从三个方向同时对恶性循环本身下手。这正是这项研究的”新意”所在。
未来将如何改变？（通往临床之路）
这项研究的魅力，在于”从一开始就着眼临床应用的设计”。含银敷料（被覆材）只能防感染、并不积极促进愈合，生长因子制剂又不稳定且昂贵——相较这些既有选项，TE-Exos@HA-MN 在把递送（微针）、靶向（RGD）、多功能治疗（血管新生＋免疫调节）束进一枚贴片这一点上，先进了一步。只需贴上，痛感就很小，还能达深处，把伤口的”氛围”本身切换到修复模式。倘若在人身上也能做到同样的事，糖尿病性足溃疡的护理或将大为改观。
近年来，这一领域独创的材料研究接连涌现。例如有报告称，大鲵（Andrias davidianus，即中国大鲵）来源的糖胺聚糖能重组巨噬细胞的糖脂代谢、从而平息炎症；也有能随温度自然剥离、在更换敷料时不再让伤口二次受伤的”聪明”纳米纤维设计。作者们把整合了这种”有的放矢的生物学操作”与”聪明的材料设计”各自所长、统合进同一平台这一点，视为自身的特色。微针以痛感很小的皮内递送越过”送达之壁”，TE-Exos 则作为多功能的”活体纳米外科医生（nanosurgeon）“在现场工作——精准递送（MN）、主动靶向（RGD）、多面治疗（血管新生＋免疫调节）汇聚于一体。与只打击单一机制的传统思路的差别，正在于此。
不过——作为医生，这一点我要明确说清。本次成果全部处于”临床前”阶段，也就是培养细胞（RAW264.7、HUVEC）与小鼠上的结果，并未证明它在人体上有效或安全。距离临床应用，还留着在更大动物上的验证、安全性试验，以及在人体上的谨慎临床试验这段漫长的路。作者们自己也把阐明 TE-Exos 起效的详细机制（与血管新生相关的 PI3K/Akt 通路、与免疫调节相关的 Stat3/NF-κB 通路等）列为今后的课题。
话虽如此，方向仍非常有前景。“把细胞改造成药物工厂，为其分泌物（外泌体）写上收件地址，再用可溶解的针送到现场”这一设计思想，不止于糖尿病性创伤，还蕴藏着向各种难治性伤口与组织修复推广的可能。
Exotaro 的视角
我自己一直从事将间充质干细胞 (MSC) 来源的细胞外囊泡 (EV)，应用于以脊髓损伤 (SCI) 为首的神经疾病治疗的研究。因此，我要坦率地声明：这篇论文的细胞来源与我的专业并不相同。这次的主角是巨噬细胞来源的外泌体，与我所研究的 MSC 来源 EV 相比，“生身父母”不同。我不会含糊这一区别。
尽管如此，我对这项研究仍深有共鸣。原因在于，我们所面对的课题，与其”破题的设计思想”如出一辙。
- 把 EV 当作”治疗平台”来用 — 托付治疗的不是细胞本身，而是它所分泌的囊泡。比细胞移植更易操作，免疫之壁也更低。无论是 MSC-EV 还是巨噬细胞 EV，这都是共通的强项。
- 改造表面、赋予”收件地址” — 我们也一直为把 EV 高效送达目标组织的”靶向”而费尽心思。用 RGD 精准瞄准血管的构思，对于思考如何把 EV 汇聚到神经损伤现场，也颇富启发。
- 切换巨噬细胞／小胶质细胞的”面孔” — 在脊髓损伤中，损伤处的免疫细胞（巨噬细胞与小胶质细胞）能否从偏炎症（M1 样）切换到偏修复（M2 样），也在很大程度上左右着恢复。“操控 M1/M2 平衡来治病”这一本次的主轴，与我在神经再生中一直追寻的主题一脉相承。
把血管新生与炎症调控同时实现，还归结为”可溶解的针”这样一种简单、易于落地的形式，也令人叹服。把艰深的生物学，落到患者床边可用的”形态”上——这份执念，正是我为把再生医学送进临床而最为看重的东西。细胞来源虽异，所向的地平线却相同。这是一篇让我如此感受的、令人振奋的论文。