تكوين الإكسوسوم في الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي

شرح المصطلحات

الشبكة الإندوبلازمية

الشبكة الإندوبلازمية (endoplasmic reticulum، ER) هي جزء من النظام الغشائي الموجود داخل الخلية، وهي مسؤولة عن الوظائف الخلوية الأساسية. تنتشر بحيث تحيط بنواة الخلية، وتُكوِّن بنيتها شبكة واسعة ومعقدة. يمكن تقسيم الشبكة الإندوبلازمية بشكل عام إلى نوعين، هما الشبكة الإندوبلازمية الخشنة والشبكة الإندوبلازمية الملساء.

الشبكة الإندوبلازمية الخشنة (Rough Endoplasmic Reticulum، RER) سُمِّيت بهذا الاسم لمظهرها الخشن، الناتج عن التصاق الريبوسومات — وهي البُنى التي تُصنِّع البروتينات — بإحكام على سطحها. الوظيفة الرئيسية لـ RER هي طي البروتينات المُصنَّعة حديثًا وتعديلها وإرسالها إلى المواضع المناسبة داخل الخلية.

من ناحية أخرى، الشبكة الإندوبلازمية الملساء (Smooth Endoplasmic Reticulum، SER) لا تحتوي على ريبوسومات ولها مظهر أملس. الوظائف الرئيسية لـ SER هي تخليق الدهون والستيرويدات، وأيض الكربوهيدرات، وإزالة سُمِّية السموم.

تؤدي الشبكة الإندوبلازمية دورًا محوريًا في تخليق البروتينات وأيض الدهون، ومن خلال هذه العمليات تُسهم في الحفاظ على حياة الخلية. كما تعمل الشبكة الإندوبلازمية كجزء من استجابة الخلية للإجهاد؛ فعندما لا تُطوى البروتينات بشكل صحيح، تمتلك آليات لاكتشاف هذه الاختلالات وتصحيحها. وتؤدي استجابة الإجهاد هذه الصادرة عن الشبكة الإندوبلازمية دورًا مهمًا في الحفاظ على التوازن بين بقاء الخلية وموتها.

الريبوسومات

الريبوسوم آلة دقيقة موجودة داخل خلايا الكائنات الحية، ويؤدي دور إنتاج البروتينات، أي تخليق البروتينات (الترجمة). ويؤدي دورًا مهمًا في العملية الأساسية للتعبير عن المعلومات الوراثية للكائن الحي، حيث تُنسخ معلومات الجين من الـ DNA إلى الـ RNA، ثم يُقرأ ذلك الـ RNA في الريبوسوم ويُترجم إلى بروتين.

يتكون الريبوسوم من وحدتين فرعيتين مصنوعتين من الـ RNA الريبوسومي (rRNA) والبروتينات الريبوسومية، هما الوحدة الفرعية الكبيرة والوحدة الفرعية الصغيرة. ويؤدي الريبوسوم وظيفته عند اتحاد هاتين الوحدتين الفرعيتين.

تجري عملية تخليق الريبوسوم للبروتينات على النحو التالي:

1. يرتبط الـ RNA الرسول (mRNA) بالوحدة الفرعية الصغيرة من الريبوسوم.
2. بعد التعرف على تسلسل محدد على الـ mRNA (كودون البدء)، ترتبط الوحدة الفرعية الكبيرة ويتكوَّن ريبوسوم كامل.
3. بينما يقرأ الريبوسوم على طول الـ mRNA، يُترجم كل كودون (ثلاثة نيوكليوتيدات على الـ mRNA) إلى الحمض الأميني المقابل. ويتولى هذا العمل في الترجمة جزيء RNA خاص يُسمى الـ RNA الناقل (tRNA).
4. عند انتهاء الترجمة، يُطلَق البروتين المُصنَّع حديثًا من الريبوسوم ثم يؤدي وظيفته البيولوجية اللاحقة.

توجد الريبوسومات في مواضع متنوعة داخل الخلية؛ فبعضها يطفو بحرية في السيتوبلازم، بينما يرتبط بعضها الآخر بسطح الشبكة الإندوبلازمية الخشنة أو الميتوكوندريا. ويختلف موضعها باختلاف نوع البروتين الذي يُصنِّعه الريبوسوم ومصير ذلك البروتين اللاحق.

جهاز جولجي

جهاز جولجي (Golgi apparatus) هو جزء من النظام الغشائي للخلية، وهو الموضع الرئيسي الذي تُعدَّل فيه البروتينات والدهون المُصنَّعة حديثًا وتُفرَز (تُصنَّف) وتُغلَّف. سُمِّيت هذه البنية باسم العالم الإيطالي كاميلو جولجي (Camillo Golgi).

يتكون جهاز جولجي من سلسلة من البُنى المسطحة الكيسية الشكل (حويصلات جولجي) التي تتراكم فوق بعضها البعض لتُكوِّن جهاز جولجي ككل. ولجهاز جولجي وجهان رئيسيان: وجه cis (وجه التكوين) ووجه trans (وجه النضج). وجه cis هو الجانب الأقرب إلى الشبكة الإندوبلازمية ويُمثل المدخل الذي تُرسَل عبره البروتينات والدهون المُصنَّعة حديثًا من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي. أما وجه trans فيُمثل المخرج الذي تُرسَل عبره المواد من جهاز جولجي إلى أجزاء الخلية الأخرى.

المهام الرئيسية التي تُجرى في جهاز جولجي هي كما يلي:

1. التعديل: أثناء مرور البروتينات والدهون عبر جهاز جولجي، تُجرى تعديلات كيميائية متنوعة (مثل إضافة السلاسل السكرية أو تعديلها). وبذلك تُنظَّم وظيفة البروتينات والدهون.
2. الفرز: تخضع البروتينات والدهون المُعدَّلة بعد ذلك لعملية تُحدِّد إلى أين ينبغي إرسالها. تُرسَل هذه الجزيئات إلى أجزاء أخرى من الخلية (مثل الليزوسومات أو الميتوكوندريا)، أو إلى سطح الخلية، أو إلى خارج الخلية.
3. التغليف: تُغلَّف البروتينات والدهون المراد إرسالها بغشاء يُسمى الحويصلة، التي تُصبح وسيلة نقل البروتينات والدهون.

من خلال وظائف كهذه، يتحكم جهاز جولجي في حركة مرور البروتينات في الخلية ويؤدي دورًا مهمًا في الحفاظ على وظيفة الخلية.

تكوين الحويصلات خارج الخلوية (EV) في الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي

الإكسوسوم، أو الحويصلات خارج الخلوية (EV)، بُنى صغيرة شبيهة بالفقاعات تحمل المعلومات داخل الخلية، وتؤدي العديد من الوظائف المهمة داخل الجسم الحي. فهي تساعد على التواصل بين الخلايا وتنظم النمو والتطور والاستجابات المناعية وتطور الأمراض وغير ذلك في الكائن الحي. وفيما يلي، نشرح بالتفصيل البُنيتين الخلويتين الرئيسيتين المشاركتين في إنتاج الإكسوسوم، وهما الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي.

أولًا، يجري إنتاج الإكسوسوم عبر مسار معقد داخل الخلية يشمل الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي. تؤدي الشبكة الإندوبلازمية دور طي البروتينات المُصنَّعة حديثًا داخل الخلية وتعديلها وإرسالها إلى الموضع المناسب. وعلى وجه الخصوص، تُرسَل البروتينات الصادرة من الشبكة الإندوبلازمية إلى جهاز جولجي حيث تُعدَّل أكثر. ويعمل جهاز جولجي بوصفه الموضع الذي تُعدَّل فيه البروتينات نهائيًا داخل الخلية وتُرسَل إلى داخل الخلية أو خارجها.

يبدأ إنتاج الإكسوسوم في الشبكة الإندوبلازمية. تخرج البروتينات والبروتينات الدهنية المُفرَزة من الشبكة الإندوبلازمية وتنتقل إلى جهاز جولجي. وأثناء هذه العملية، تُلتقَط هذه البروتينات والبروتينات الدهنية داخل بنية حويصلية داخل خلوية تُسمى الجسيم الداخلي. ويؤدي الجسيم الداخلي دور نقل المواد إلى مواقع أخرى داخل الخلية.

عندما ينضج الجسيم الداخلي، يصبح بنية تُسمى الجسم متعدد الحويصلات (MVB). وداخل الـ MVB تتكون حويصلات داخلية عديدة، أي طلائع الإكسوسوم. وتحتوي هذه الطلائع على مواد متنوعة يُراد نقلها من الخلية إلى الخارج، مثل البروتينات والبروتينات الدهنية والـ RNA.

ثم يُرسَل الـ MVB إلى جهاز جولجي. وفي جهاز جولجي، تخضع طلائع الإكسوسوم الواردة من الـ MVB لمزيد من التعديل، وتنضج في النهاية لتصبح إكسوسومًا. وفي جهاز جولجي، تُجرى تعديلات مهمة تؤثر في شكل الإكسوسوم ووظيفته. ويشمل ذلك تعديلات على البروتينات مثل إضافة السلاسل السكرية والفسفرة.

عندما ينضج الإكسوسوم في جهاز جولجي، يتحرك نحو غشاء الخلية ويندمج معه. ونتيجة لذلك، يُطلَق الإكسوسوم إلى خارج الخلية. وتُسمى هذه العملية الإخراج الخلوي، وهي وسيلة رئيسية تشارك بها الخلية المعلومات مع البيئة الخارجية.

إن إنتاج الإكسوسوم وإطلاقه آلية مهمة تتفاعل بها الخلية مع بيئتها، وفي الوقت نفسه قد يفتح آفاقًا جديدة في تشخيص الأمراض وعلاجها. فعلى سبيل المثال، من المعروف أن الخلايا السرطانية تستخدم الإكسوسوم لحمل إشارات تساعد على نموها وانتشارها. ولذلك، فمن خلال فهم إنتاج الإكسوسوم ووظيفته، ينبغي أن نتمكن من فهم هذه الحالات المرضية على نحو أفضل وإيجاد سبل لعلاجها بفعالية.

إن فهم أدوار الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي ضروري لفهم إنتاج الإكسوسوم ووظيفته. فهذه البُنى توفر الآلية الأساسية التي تضمن تكوين الإكسوسوم وتعديله وإطلاقه على نحو سليم. ولهذا السبب، يحتاج البحث في الإكسوسوم إلى التركيز على هذه البُنى الخلوية والأدوار التي تؤديها.

وكما ورد آنفًا، يتضمن إنتاج الإكسوسوم عملية معقدة تمر عبر الشبكة الإندوبلازمية وجهاز جولجي. وتساعد هذه البُنى الخلوية، عبر سلسلة من العمليات مثل طي البروتينات وتعديلها ونقلها، على تكوين الإكسوسوم وإطلاقه. ولا يزال البحث في الإكسوسوم في طور التطور، وهو يفتح سبلًا جديدة لكشف كيفية تأثير هذه البُنى الدقيقة الشبيهة بالفقاعات في الأنشطة الحياتية للكائنات وكيفية مشاركتها في نشوء الأمراض وتطورها.

يحتوي داخل الإكسوسوم على مواد لنقل المعلومات. ويشمل ذلك الـ RNA والـ DNA والبروتينات وغيرها. وتُستخدم هذه الجزيئات في التواصل بين الخلايا وتؤدي دورًا في تنظيم سلوك الخلايا ووظيفتها. كما يُعتقد أن الإكسوسوم يشارك في نقل المعلومات من البيئة الخارجية إلى الخلية.

متى يُلتقط الميكرو آر إن إيه (microRNA) داخل الإكسوسوم؟

يُلتقط الميكرو آر إن إيه (miRNA) الموجود داخل الإكسوسوم في مرحلة مبكرة من عملية إنتاج الإكسوسوم داخل الخلية. وعلى وجه التحديد، أثناء عملية تكوين الجسيم الداخلي الذي يصبح طليعة الإكسوسوم، يُلتقط الـ miRNA الموجود في السيتوبلازم داخل الجسيم الداخلي.

لم تُكشف بعد بالكامل الآلية المحددة لالتقاط الـ miRNA الموجود في السيتوبلازم داخل الجسيم الداخلي. غير أن دراسات عديدة أشارت إلى بعض الاحتمالات.

1. البروتينات المرتبطة بالـ RNA (RBPs): قد ترتبط بروتينات معينة مرتبطة بالـ RNA بالـ miRNA وتلتقطه داخل الجسيم الداخلي. وترتبط هذه البروتينات بالـ miRNA وتؤدي دور المساعدة على التقاطه داخل الجسيم الداخلي.
2. البروتين البشري AGO2: يُعتقد أن البروتين البشري AGO2 يؤدي دورًا في التقاط الـ miRNA داخل الجسيم الداخلي. فقد يرتبط AGO2 بالـ miRNA ويساعد على التقاطه داخل الجسيم الداخلي.
3. مُركَّب ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport): يشارك هذا المُركَّب في نضج الجسيم الداخلي وتكوين الإكسوسوم. ولا يزال غير واضح كيف يشارك في التقاط الـ miRNA داخل الجسيم الداخلي، لكن بعض الدراسات أشارت إلى وجود ارتباط.

تشير هذه الآليات جميعها إلى احتمالات لكيفية التقاط الـ miRNA داخل الخلية إلى الجسيم الداخلي، لكن كثيرًا من تفاصيل العملية ودور كلٍّ منها لا يزال غير مكشوف. ولا يزال البحث في العلاقة بين الإكسوسوم والـ miRNA جاريًا، ويُؤمَل أن تُكشف آليات أكثر تفصيلًا في المستقبل.

نُشرت ورقة بحثية مثيرة للاهتمام في عام 2022. وأودّ في المستقبل القريب أن ألخص محتواها.

MicroRNA sequence codes for small extracellular vesicle release and cellular retention - Nature

MicroRNAs encode sorting sequences that determine whether they are secreted in exosomal vesicles to regulate gene expres…

www.nature.com

أما الـ miRNA الذي التُقط داخل الجسيم الداخلي، فيُحبَس داخل الحويصلات الموجودة داخل الـ MVB (الحويصلات داخل التجويف) أثناء عملية نضج الجسيم الداخلي وتحوله إلى جسم متعدد الحويصلات (MVB). وعندما تصبح هذه الحويصلات في النهاية إكسوسومًا وتُطلَق إلى خارج الخلية، يُطلَق الـ miRNA معها.

وتجدر الإشارة إلى أن نوع الـ miRNA الذي يُلتقط داخل الإكسوسوم ليس عشوائيًا؛ فمن المعروف أن أنواعًا معينة من الـ miRNA تُلتقط انتقائيًا داخل الإكسوسوم. ولم تُكشف بالكامل آلية هذه الانتقائية، لكن يُعتقد أن عدة عوامل (مثل بروتينات معينة مرتبطة بالـ RNA) تشارك فيها.

ولذلك، يُلتقط الـ miRNA داخل الإكسوسوم في مرحلة تكوين الجسيم الداخلي، ثم من خلال عملية نضج الإكسوسوم وإطلاقه اللاحقة، يُحبَس داخل الإكسوسوم ويُنقَل إلى خارج الخلية.

يلزم فهم الآليات المتعلقة بإنتاج الإكسوسوم فهمًا عميقًا من أجل تحقيق التطبيق العلاجي للإكسوسوم. غير أنه نظرًا إلى وجود نقاط كثيرة لا تزال غير واضحة، يلزم مزيد من البحث. وفيما يخص هذا المجال، أعتزم مواكبة مستجداته على الدوام.