Explicación de los términos
Retículo endoplásmico
El retículo endoplásmico (RE) es parte del sistema de membranas que se encuentra dentro de la célula y se encarga de las funciones celulares fundamentales. Se extiende de manera que rodea el núcleo celular, y su estructura forma una red amplia y compleja. El retículo endoplásmico puede dividirse a grandes rasgos en dos tipos: el retículo endoplásmico rugoso y el retículo endoplásmico liso.
El retículo endoplásmico rugoso (Rough Endoplasmic Reticulum, RER) recibe su nombre por su aspecto rugoso, que se debe a que los ribosomas —las estructuras que sintetizan proteínas— están adheridos estrechamente a su superficie. La función principal del RER es plegar y modificar las proteínas recién sintetizadas y enviarlas a los lugares apropiados dentro de la célula.
Por otro lado, el retículo endoplásmico liso (Smooth Endoplasmic Reticulum, SER) no tiene ribosomas y presenta un aspecto liso. Las funciones principales del SER son la síntesis de lípidos y esteroides, el metabolismo de los carbohidratos y la desintoxicación de toxinas.
El retículo endoplásmico desempeña un papel central en la síntesis de proteínas y el metabolismo de los lípidos, y a través de estos procesos contribuye al mantenimiento de la vida de la célula. El retículo endoplásmico también funciona como parte de la respuesta celular al estrés: cuando las proteínas no se pliegan correctamente, dispone de mecanismos para detectar y corregir estas anomalías. Esta respuesta al estrés del retículo endoplásmico desempeña un papel importante en el mantenimiento del equilibrio entre la supervivencia y la muerte de la célula.
Ribosomas
El ribosoma es una diminuta maquinaria presente dentro de las células de los organismos, y desempeña el papel de producir proteínas, es decir, la síntesis de proteínas (traducción). Desempeña un papel importante en el proceso básico de expresión de la información genética de un organismo, en el que la información de un gen se transcribe de ADN a ARN, y ese ARN es leído por el ribosoma y traducido a proteína.
El ribosoma está compuesto por dos subunidades formadas por ARN ribosómico (ARNr) y proteínas ribosómicas: una subunidad grande y una subunidad pequeña. El ribosoma cumple su función cuando estas dos subunidades se combinan.
El proceso por el cual el ribosoma lleva a cabo la síntesis de proteínas es el siguiente:
- El ARN mensajero (ARNm) se une a la subunidad pequeña del ribosoma.
- Después de reconocer una secuencia específica en el ARNm (el codón de inicio), la subunidad grande se une y se forma un ribosoma completo.
- A medida que el ribosoma lee a lo largo del ARNm, traduce cada codón (tres nucleótidos en el ARNm) en el aminoácido correspondiente. Este trabajo de traducción lo realiza una molécula de ARN especial llamada ARN de transferencia (ARNt).
- Cuando termina la traducción, la proteína recién sintetizada se libera del ribosoma y luego cumple su función biológica posterior.
Los ribosomas se encuentran en diversos lugares dentro de la célula: algunos flotan libremente en el citoplasma, mientras que otros están adheridos a la superficie del retículo endoplásmico rugoso o de las mitocondrias. Su ubicación difiere según el tipo de proteína que sintetiza el ribosoma y el destino posterior de esa proteína.
Aparato de Golgi
El aparato de Golgi es parte del sistema de membranas de la célula y es el sitio principal donde las proteínas y los lípidos recién sintetizados se modifican, se clasifican (sorting) y se empaquetan. Esta estructura recibió su nombre del científico italiano Camillo Golgi.
El aparato de Golgi está formado por una serie de estructuras planas en forma de saco (vesículas de Golgi) que se apilan unas sobre otras para formar el aparato de Golgi en su conjunto. El aparato de Golgi tiene dos caras principales: la cara cis (cara de formación) y la cara trans (cara de maduración). La cara cis es el lado más cercano al retículo endoplásmico y sirve como entrada a través de la cual las proteínas y los lípidos recién sintetizados se envían desde el retículo endoplásmico al aparato de Golgi. La cara trans sirve como salida a través de la cual las sustancias se envían desde el aparato de Golgi a otras partes de la célula.
Las principales tareas que se llevan a cabo en el aparato de Golgi son las siguientes:
- Modificación: a medida que las proteínas y los lípidos pasan por el aparato de Golgi, se realizan diversas modificaciones químicas (por ejemplo, la adición o corrección de cadenas de azúcar). Esto regula la función de las proteínas y los lípidos.
- Clasificación: las proteínas y los lípidos modificados pasan luego por un proceso que determina a dónde deben enviarse. Estas moléculas se envían a otras partes de la célula (por ejemplo, lisosomas o mitocondrias), a la superficie celular o al exterior de la célula.
- Empaquetado: las proteínas y los lípidos que deben enviarse se envuelven en una membrana llamada vesícula, que se convierte en el medio de transporte de las proteínas y los lípidos.
A través de funciones como estas, el aparato de Golgi controla el tráfico de proteínas de la célula y desempeña un papel importante en el mantenimiento de la función celular.
Biogénesis de las VE en el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi
Los exosomas, o vesículas extracelulares (VE), son pequeñas estructuras en forma de burbuja que transportan información dentro de la célula y desempeñan muchas funciones importantes en el organismo. Ayudan a la comunicación de célula a célula y regulan el crecimiento, el desarrollo, las respuestas inmunitarias, la progresión de enfermedades y más en un organismo. A continuación, explicamos en detalle las dos estructuras celulares principales implicadas en la producción de exosomas, a saber, el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi.
En primer lugar, la producción de exosomas se lleva a cabo mediante una vía compleja dentro de la célula que incluye el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. El retículo endoplásmico desempeña el papel de plegar las proteínas recién fabricadas dentro de la célula, modificarlas y enviarlas al lugar apropiado. En particular, las proteínas del retículo endoplásmico se envían al aparato de Golgi, donde se modifican aún más. El aparato de Golgi funciona como el lugar donde, dentro de la célula, las proteínas se modifican finalmente y se envían dentro o fuera de la célula.
La producción de exosomas comienza en el retículo endoplásmico. Las proteínas y lipoproteínas secretadas desde el retículo endoplásmico salen del retículo endoplásmico y se desplazan al aparato de Golgi. Durante este proceso, estas proteínas y lipoproteínas son captadas por una estructura vesicular intracelular llamada endosoma. El endosoma desempeña el papel de transportar sustancias a otros sitios dentro de la célula.
Cuando el endosoma madura, se convierte en una estructura llamada cuerpo multivesicular (CMV). Dentro del CMV se forman numerosas vesículas internas, es decir, los precursores de los exosomas. Estos precursores contienen diversas sustancias que se transportarán de la célula al exterior, como proteínas, lipoproteínas y ARN.
El CMV se envía luego al aparato de Golgi. En el aparato de Golgi, los precursores de los exosomas procedentes del CMV sufren una modificación adicional y finalmente maduran hasta convertirse en exosomas. En el aparato de Golgi se realizan modificaciones importantes que afectan a la forma y la función del exosoma. Estas incluyen modificaciones de proteínas como la adición de cadenas de azúcar y la fosforilación.
Cuando el exosoma madura en el aparato de Golgi, se desplaza hacia la membrana celular y se fusiona con ella. Como resultado, el exosoma se libera al exterior de la célula. Este proceso se denomina exocitosis y es un medio principal por el cual la célula comparte información con el entorno externo.
La producción y liberación de exosomas es un mecanismo importante por el cual la célula interactúa con su entorno y, al mismo tiempo, puede abrir nuevas posibilidades en el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, se sabe que las células cancerosas utilizan los exosomas para transportar señales que ayudan a su crecimiento y diseminación. Por lo tanto, al comprender la producción y la función de los exosomas, deberíamos poder comprender mejor estos estados patológicos y encontrar formas de tratarlos eficazmente.
Comprender los papeles del retículo endoplásmico y del aparato de Golgi es esencial para comprender la producción y la función de los exosomas. Estas estructuras proporcionan la maquinaria fundamental que garantiza que los exosomas se formen, modifiquen y liberen adecuadamente. Por esta razón, la investigación sobre los exosomas necesita centrarse en estas estructuras celulares y en los papeles que desempeñan.
Como se ha descrito anteriormente, la producción de exosomas implica un proceso complejo que pasa por el retículo endoplásmico y el aparato de Golgi. Estas estructuras celulares, a través de una serie de procesos como el plegamiento, la modificación y el transporte de proteínas, ayudan a la formación y liberación de los exosomas. La investigación sobre los exosomas aún se está desarrollando, y está abriendo nuevas vías para esclarecer cómo estas diminutas estructuras en forma de burbuja influyen en las actividades vitales de los organismos y cómo participan en la aparición y la progresión de enfermedades.
Dentro del exosoma hay sustancias de señalización. Estas incluyen ARN, ADN, proteínas y más. Estas moléculas se utilizan en la comunicación de célula a célula y desempeñan un papel en la regulación del comportamiento y la función de las células. También se cree que los exosomas participan en la transmisión de información desde el entorno externo a la célula.
¿Cuándo se incorpora el microARN al exosoma?
El microARN (miARN) contenido dentro del exosoma se incorpora en una etapa temprana del proceso de producción del exosoma dentro de la célula. Concretamente, durante el proceso en el que se forma el endosoma que se convierte en el precursor del exosoma, el miARN del citoplasma se incorpora al endosoma.
El mecanismo específico por el cual el miARN del citoplasma se incorpora al endosoma aún no se ha esclarecido por completo. Sin embargo, varios estudios han sugerido algunas posibilidades.
- Proteínas de unión al ARN (RBPs): ciertas proteínas de unión al ARN pueden unirse al miARN e incorporarlo al endosoma. Estas proteínas se unen al miARN y desempeñan el papel de ayudar a su incorporación al endosoma.
- La proteína humana AGO2: se cree que la proteína humana AGO2 desempeña un papel en la incorporación del miARN al endosoma. AGO2 puede unirse al miARN y ayudar a su incorporación al endosoma.
- El complejo ESCRT (Endosomal Sorting Complex Required for Transport): este complejo está implicado en la maduración del endosoma y en la formación del exosoma. Aún no está claro cómo está implicado en la incorporación del miARN al endosoma, pero algunos estudios han sugerido una asociación.
Todos estos mecanismos indican posibilidades sobre cómo el miARN dentro de la célula se incorpora al endosoma, pero gran parte del proceso detallado y el papel de cada uno permanece sin esclarecer. La investigación sobre la relación entre los exosomas y el miARN sigue en curso, y se espera que en el futuro se revelen mecanismos más detallados.
En 2022 se publicó un artículo interesante. En un futuro próximo, me gustaría resumir su contenido.
MicroRNA sequence codes for small extracellular vesicle release and cellular retention - Nature
El miARN incorporado al endosoma queda encerrado en las vesículas del interior del CMV (vesículas intraluminales) durante el proceso en el que el endosoma madura y se transforma en un cuerpo multivesicular (CMV). Cuando estas vesículas finalmente se convierten en exosomas y se liberan al exterior de la célula, el miARN se libera junto con ellas.
Cabe señalar que qué miARN se incorpora al exosoma no es aleatorio; se sabe que ciertos miARN se incorporan selectivamente a los exosomas. El mecanismo de esta selectividad no se ha esclarecido por completo, pero se cree que intervienen varios factores (por ejemplo, ciertas proteínas de unión al ARN).
Por lo tanto, el miARN se incorpora al exosoma en la etapa de formación del endosoma y, a través del posterior proceso de maduración y liberación del exosoma, queda confinado dentro del exosoma y se transporta al exterior de la célula.
Los mecanismos relacionados con la producción de exosomas deben comprenderse en profundidad para lograr la aplicación terapéutica de los exosomas. Sin embargo, como todavía hay muchos puntos poco claros, se requiere más investigación. En lo que respecta a este campo, tengo la intención de mantenerme siempre al día.