Te duele la rodilla. Vas al traumatólogo y te dice: «¿le ponemos una inyección?». Pero pocos saben que esa inyección tiene al menos 9 opciones posibles, y que su forma de actuar y la solidez de la evidencia que las respalda son completamente distintas entre sí. El artículo de hoy es una revisión que examina, a nivel molecular, las inyecciones intraarticulares (intra-articular injection, IAI) para la artrosis de rodilla (knee osteoarthritis, KOA), desde los corticosteroides —el «fármaco veterano»— hasta los exosomas, las «vesículas extracelulares de vanguardia» que aún se encuentran en fase de experimentación animal.
👦 Estudiante: ¿No es que una inyección simplemente calma el dolor y ya está?
🧬 Dr. Exotaro: Ese es precisamente el tema de hoy. Aunque hablemos siempre de «inyectar algo en la articulación», el abanico va desde tratamientos que solo calman la inflamación hasta otros que intentan proteger el propio cartílago. Y la «solidez de la evidencia» varía enormemente según el tratamiento. Hoy vamos a dibujar juntos ese mapa.
Información de la publicación
- Título del artículo: Molecular Advances in Intra-Articular Injections for Knee Osteoarthritis
- Autores: Juan M. Roman-Belmonte (Servicio de Rehabilitación, Hospital Cruz Roja San José y Santa Adela de Madrid; redactó el primer borrador), Hortensia De la Corte-Rodriguez (Servicio de Rehabilitación, Hospital Universitario La Paz-IdiPaz), E. Carlos Rodriguez-Merchan (Servicio de Cirugía Ortopédica, Hospital Universitario La Paz-IdiPaz; a cargo de la correspondencia)
- Revista: Frontiers in Bioscience-Landmark (Front. Biosci. (Landmark Ed)), 2026, volumen 31, número 7, 51917
- DOI: https://doi.org/10.31083/FBL51917
- Proceso de revisión y publicación: enviado el 16 de marzo de 2026, revisado el 17 de mayo, aceptado el 22 de mayo, publicado el 24 de julio (Academic Editor: Elisa Belluzzi)
- Acceso abierto: licencia CC BY 4.0
- Tipo de artículo: artículo de revisión (review). Sin embargo, ni en la introducción ni en el cuerpo del texto se mencionan los nombres de las bases de datos utilizadas en la búsqueda, un diagrama de flujo PRISMA ni un protocolo registrado, por lo que metodológicamente no se trata de una «revisión sistemática», sino de una revisión narrativa basada en el conocimiento y la experiencia de los autores. Este punto se aborda en detalle más adelante, en la sección «Cómo leer este estudio de forma crítica».
- Sobre la revista: Frontiers in Bioscience-Landmark es una revista académica publicada por IMR Press, con sede en Singapur. Su nombre se parece al de la serie «Frontiers» (Frontiers in Pharmacology, Frontiers in Immunology, etc., publicadas por Frontiers Media, con sede en Lausana, Suiza), pero se trata de una editorial completamente distinta, así que conviene no confundirlas. Según el NLM Catalog, MEDLINE/PubMed indexa la revista desde el volumen 14 (2009) en adelante. Según la página oficial de la editorial, también está indexada en Scopus, SCIE (Web of Science) y DOAJ, lo cual coincide con lo indicado en varios sitios de agregación independientes. En cuanto al Impact Factor, la cuenta oficial de la revista ha anunciado 3.3 como dato de la edición 2023 del Journal Citation Reports de Clarivate. El sitio de la editorial también muestra actualmente la cifra «4.1», pero no se especifica a qué año corresponde ese dato, por lo que es más razonable tomar como información confirmada la cifra anterior, 3.3 (datos JCR de 2023).
- Financiación y conflictos de interés: se indica explícitamente que «este estudio no ha recibido financiación externa» y que «los autores declaran no tener conflictos de interés».
Sobre la autoría de correspondencia: E. Carlos Rodriguez-Merchan, a cargo de la correspondencia de este artículo, pertenece al Servicio de Cirugía Ortopédica del Hospital Universitario La Paz (La Paz University Hospital) de Madrid, así como al instituto de investigación médica adscrito a dicho hospital, IdiPaz (La Paz University Hospital Institute for Health Research). Esta afiliación coincide con la que figura en otro artículo firmado en solitario por la misma persona y registrado en PubMed (2022, publicado en la revista International Journal of Molecular Sciences, con el título «Inyección intraarticular de células madre mesenquimales para la artrosis de rodilla: mecanismos moleculares actuales y revisión de la eficacia»), lo que permitió confirmarlo de forma directa. Es decir, ya antes de escribir esta revisión, E. Carlos Rodriguez-Merchan había redactado otras revisiones sobre este mismo campo: las inyecciones intraarticulares de medicina regenerativa para la artrosis de rodilla. Además, esta persona mantiene una actividad continuada en la clínica y la investigación de la artropatía hemofílica (hemophilic arthropathy), y junto con la coautora De la Corte-Rodriguez ha publicado en repetidas ocasiones en la revista Haemophilia. La cirugía de rodilla es también una de sus áreas de especialización, y su nombre figura en el equipo editorial del libro de Springer Advances in Orthopedic Surgery of the Knee (2023). Cabe señalar que ninguna de las fuentes consultadas indica de forma explícita el género de esta persona, por lo que este artículo mantiene una redacción neutra en cuanto al género en todo momento. El coautor Juan M. Roman-Belmonte, del Servicio de Rehabilitación del Hospital Cruz Roja San José y Santa Adela de Madrid, redactó el primer borrador de esta revisión; Hortensia De la Corte-Rodriguez, del Servicio de Rehabilitación del Hospital Universitario La Paz-IdiPaz, ha colaborado en repetidas ocasiones con Rodriguez-Merchan en investigaciones sobre enfermedades articulares hemofílicas.
Para empezar, ¿qué no se sabía hasta ahora?
Durante mucho tiempo se ha considerado que la KOA es «una enfermedad en la que el cartílago se desgasta», es decir, una enfermedad degenerativa cuya causa principal es el desgaste mecánico. Sin embargo, este artículo insiste en que esa comprensión es «incompleta». Según los autores, la KOA no es una enfermedad que afecte solo al cartílago, sino una enfermedad de «la articulación entera como órgano», que incluye el cartílago, el hueso subcondral, la membrana sinovial, los meniscos, la cápsula articular e incluso la almohadilla grasa infrapatelar (infrapatellar fat pad); además, se trata de una enfermedad inflamatoria persistente y de bajo grado en la que intervienen múltiples vías de señalización relacionadas con el sistema inmunitario.
Esta inflamación surge desde distintos puntos de la articulación. Cuando el menisco se degenera, la expresión génica de los condrocitos circundantes cambia de forma paracrina, induciendo la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3). En la membrana sinovial, los productos de degradación de la matriz del cartílago y del tejido articular estimulan los receptores tipo Toll y la cascada del complemento, liberando citocinas inflamatorias. La almohadilla grasa infrapatelar, además de neuropéptidos, actúa como fuente local de citocinas inflamatorias clásicas como IL-1β, IL-6 y TNF. A nivel del sistema nervioso, además, se describen varias vías implicadas en el dolor y la progresión de la enfermedad: la sensibilización de los nociceptores periféricos por citocinas inflamatorias y el factor de crecimiento nervioso, la sensibilización central —la «hipersensibilidad al dolor» a nivel cerebral y de la médula espinal—, y el fenómeno por el cual los osteoclastos del hueso subcondral producen netrina-1, provocando una entrada anómala de nervios sensoriales en el hueso.
La composición de las células inmunitarias también cambia según la etapa de la enfermedad. En el líquido articular de la KOA temprana, los macrófagos representan el 69%, los linfocitos el 18% (de los cuales el 86% son linfocitos T) y los neutrófilos apenas un 2%, con una proporción de macrófagos M1 (proinflamatorios) frente a M2 (antiinflamatorios y reparadores del tejido) de aproximadamente 6 a 4. Sin embargo, en la etapa avanzada, esta composición cambia hacia una mezcla casi equitativa de macrófagos, neutrófilos y linfocitos T. También se sabe que el aumento de la proporción M1/M2 está estrechamente relacionado con la intensidad del dolor y con la progresión de la enfermedad observada por imagen. Además, la marcada degradación del gen COL2A1, que codifica el colágeno tipo II, y la reducción de la actividad del factor de transcripción SOX9, esencial para la condrogénesis, se sitúan como la vía molecular final común de la destrucción del cartílago.
Otro problema de fondo es la barrera física que supone hacer llegar el fármaco a la articulación. La matriz extracelular del cartílago tiene una estructura densa y con carga negativa que impide que muchos fármacos alcancen los condrocitos o las capas profundas. La permeabilidad de la membrana sinovial depende del tamaño molecular: las moléculas de más de 150 kilodalton (kDa) suelen atravesarla muy lentamente, aunque se ha descrito que en articulaciones inflamadas con sinovitis esta permeabilidad puede aumentar hasta unas 2.5 veces. Es decir, no se trata simplemente de que «inyectar en la articulación sea eficaz»: la propia farmacocinética —a dónde y en qué cantidad llega el fármaco— es una variable que determina el efecto terapéutico.
👦 Estudiante: Entonces, el dolor de rodilla, ¿es «inflamación» o es «desgaste»?
🧬 Dr. Exotaro: Las dos cosas, pero el orden importa. Los fragmentos del desgaste actúan como detonante de la inflamación, y esa inflamación a su vez destruye más cartílago: es un círculo vicioso que se retroalimenta. Por eso «la inyección que detiene la inflamación» y «la inyección que protege el cartílago» apuntan en realidad a objetivos distintos. Los 9 tratamientos que veremos a continuación se diferencian precisamente en qué punto de este círculo vicioso atacan.
¿Qué encontró este artículo?
Este artículo organiza 9 tipos de inyecciones intraarticulares, actualmente utilizadas o en estudio en la práctica clínica y la investigación, junto con su mecanismo molecular y el grado de madurez de la evidencia clínica de cada una (cabe señalar que la Tabla 2 y la Figura 1 del propio artículo cuentan la terapia combinada de PRP y HA, que se describe más adelante, como una décima categoría independiente; en este texto se trata como una variante del PRP, de ahí que aquí se hable de 9 tipos). A medida que se avanza en la lectura, queda claro que el grosor de la evidencia varía enormemente de un tratamiento a otro.
Los corticosteroides (CS) son el «veterano» del grupo, con más de 50 años de uso clínico. En experimentos con macrófagos en cultivo se ha demostrado que la triamcinolona acetónido reduce la expresión de CD80 en los macrófagos y aumenta la de CD163, induciendo un fenotipo antiinflamatorio. En una revisión sistemática de 32 estudios preclínicos (1079 articulaciones), los CS mejoraron los indicadores relacionados con el cartílago en el 68% de los estudios y los indicadores de la membrana sinovial en el 60%, mientras que se reportaron efectos adversos sobre el cartílago y la membrana sinovial en el 11% y el 20% de los estudios, respectivamente. Aquí aparece el hallazgo más difícil de pasar por alto de todo el artículo. En un ECA de gran tamaño, la administración de 40 mg de triamcinolona cada 3 meses durante 2 años produjo, en comparación con el grupo de solución salina, una pérdida de volumen cartilaginoso significativamente mayor, sin que se observara una mejoría del dolor clínicamente relevante. Por otro lado, en otro pasaje se afirma que «el efecto dura al menos 26 semanas», una afirmación que coexiste, dentro del mismo artículo, con otra que dice que «no hay evidencia de efecto después de las 26 semanas» —algo que tampoco se puede pasar por alto (ambas afirmaciones aparecen tal cual en el texto original, basadas en referencias bibliográficas distintas). Tanto el American College of Rheumatology (ACR) como la EULAR respaldan el uso de los CS para el alivio sintomático a corto plazo en caso de brotes agudos o derrame articular, pero señalan que el uso repetido requiere una valoración individualizada y cautelosa.
👦 Estudiante: ¿No es raro que en el mismo artículo se diga a la vez que es «seguro» y que «se perdió cartílago»?
🧬 Dr. Exotaro: Parece una contradicción, pero en realidad se debe sobre todo a la diferencia en los métodos de medición. Los estudios antiguos que solo observaban las puntuaciones de dolor y los estudios más recientes que miden directamente el volumen del cartílago con resonancia magnética muestran panoramas distintos. «Dejar de doler» y «no haberse deteriorado» no son, en realidad, lo mismo — conviene tener esto muy presente.
El ácido hialurónico (HA) restaura la lubricación y la viscoelasticidad de la articulación, además de regular las señales inflamatorias. Tras la inyección, los macrófagos M1 disminuyen primero de forma marcada y luego aumentan ligeramente, mientras que los macrófagos M2 aumentan de forma constante; esta transición de M1 a M2 se correlaciona con el alivio del dolor, aunque no sigue una trayectoria lineal, y se ha descrito un fenómeno de tipo «tolerancia inmunitaria» en el que los M1 vuelven a aumentar algo tras varias inyecciones. La IL-6 y la IL-8 disminuyen de forma notable tras la primera inyección. El carácter del HA cambia según su peso molecular: el de bajo peso molecular (500-1000 kDa) penetra mejor en el tejido, pero tiene una semivida intraarticular corta, por lo que requiere de 3 a 5 inyecciones. El de peso molecular medio (1000-2300 kDa) presenta una viscoelasticidad cercana a la del líquido articular sano, mientras que el de peso molecular alto (más de 3000 kDa) permanece más tiempo en la articulación, tiene un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor más potente, y a menudo basta con una sola inyección. Se ha descrito que en casos leves el efecto persiste hasta 24 semanas, pero también hay divergencias entre las guías: la EULAR adopta una postura de aceptación flexible, mientras que el ACR se muestra contrario a su uso rutinario por el beneficio limitado y la heterogeneidad de la evidencia.
El plasma rico en plaquetas (PRP) es un hemoderivado obtenido centrifugando sangre autóloga, con una concentración de plaquetas de 2 a 5 veces la basal. Contiene tanto citocinas proinflamatorias como citocinas antiinflamatorias y factores de crecimiento, y cumple una función en dos fases: al principio favorece una respuesta inflamatoria que promueve la «limpieza» del tejido, y después favorece la resolución de la inflamación y la reparación tisular. En un estudio que analizó 27 citocinas, se observó un aumento significativo de 8 citocinas inflamatorias, 2 factores de crecimiento y 1 quimiocina en comparación con el plasma pobre en plaquetas (PPP). También se ha demostrado que el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) suprime la respuesta inflamatoria de los condrocitos inducida por IL-1 mediante la regulación a la baja de la señalización de NF-κB y la modulación de la vía Src/PI3K/AKT. Un consenso Delphi realizado por 35 expertos concluyó que el PRP debería clasificarse según el recuento de plaquetas, el recuento de leucocitos, el recuento de eritrocitos, el método de activación, y si se trata del tipo plasma o del tipo matriz de fibrina. En revisiones sistemáticas y metaanálisis, el PRP mostró resultados superiores a la inyección de CS en la mejora del dolor, la rigidez y la actividad; su efecto dura al menos 6 meses, y 3 inyecciones semanales resultaron más eficaces que una sola inyección. El ACR se muestra contrario a su uso por la falta de estandarización del PRP, mientras que la EULAR no ofrece una recomendación clara. En cuanto a la combinación de PRP y HA, se ha descrito en modelos animales un mecanismo molecular sinérgico mediado por CD44 y TGF-βRII, aunque los datos clínicos en humanos siguen siendo limitados y el debate continúa.
Los ortobiológicos derivados de grasa (FDO) son un tratamiento relativamente reciente: tras el aislamiento en 1999 de células madre mesenquimales (CMM) derivadas de médula ósea humana, y la caracterización en 2001, por Zuk et al., de las células madre/estromales derivadas de tejido adiposo (adipose-derived stromal/stem cell, ASC), su primera aplicación clínica en la OA de rodilla y cadera humana se reportó en 2011. Existen tres tipos: la fracción vascular estromal obtenida mediante procesamiento enzimático (cSVF), las ASC obtenidas expandiendo esa fracción en cultivo, y la SVF derivada de tejido obtenida solo mediante procesamiento mecánico, sin enzimas (tSVF). En una revisión sistemática, 28 de 29 estudios reportaron mejoras en el dolor y la función, con cifras de 1234 pacientes tratados con tSVF, 884 con cSVF y 387 con ASC; sin embargo, 884+387=1271 no coincide con 1234, y el propio artículo original no aclara cómo debería sumarse este desglose. Entre los subtipos, se considera que la tSVF tiende a mostrar un efecto regenerativo más fuerte y una mejora estructural (hallazgos por RM), la cSVF una mayor densidad celular y efecto analgésico, y la ASC una población celular más homogénea y un efecto clínico más duradero a los 12 meses.
Las CMM derivadas de médula ósea se dividen en autólogas y alogénicas. Entre las autólogas hay tres tipos: el aspirado de médula ósea sin procesar (BMA), el aspirado de médula ósea concentrado obtenido por centrifugación (BMAC, con una viabilidad celular de aproximadamente el 90% y preparación el mismo día), y las CMM expandidas en cultivo durante varias semanas. El mecanismo de acción es principalmente paracrino, e incluye la supresión de las vías NF-κB y MAPK, la disminución de IL-1β, TNF-α e IL-6 junto con el aumento de TGF-β e IL-10, el aumento de SOX9, agrecano y colágeno tipo II junto con la supresión de MMP-13 y ADAMTS5, y la conversión de macrófagos de M1 a M2 mediada por vesículas extracelulares (VE) que transportan microARN (miARN). Los resultados clínicos muestran mejoría en el 94.4% de los casos, aunque no se ha demostrado superioridad frente a otros tratamientos biológicos; se ha reportado que en casos leves el efecto dura más que con HA, que no hay diferencia con el PRP a los 24 meses, y que la tasa de respuesta es mayor que con los CS. Las CMM alogénicas procedentes de donantes jóvenes y sanos presentan una mayor capacidad inmunomoduladora, y se ha demostrado mediante mapeo T2 por RM a los 12 meses que podrían retrasar la progresión de la degeneración del cartílago. En una revisión sistemática y metaanálisis se reportaron mejoras de 4.08 puntos en el dolor, 2.88 puntos en la puntuación IKDC, −11.05 puntos en el índice WOMAC, 5.32 puntos en el índice de Lequesne, 5.07 puntos en la puntuación de Lysholm y 0.44 puntos en la escala de actividad de Tegner, y se indica que el mayor efecto terapéutico se obtuvo a los 24 meses.
Los exosomas son vesículas extracelulares extremadamente pequeñas, de 30 a 150 nm de diámetro y una densidad de flotación de 1.13 a 1.19 g/mL, que están recibiendo atención por el cambio de paradigma según el cual las CMM actuarían más a través de su secreción (secretoma) que de las propias células. Este es el único ámbito de todo el artículo que se sitúa de forma explícita e inequívoca en «fase preclínica». La propia tabla comparativa del artículo lo indica claramente: «sin ensayos clínicos en humanos, con variabilidad en los métodos de aislamiento». En modelos animales se han descrito 6 vías de señalización: exosomas ricos en miR-100-5p que suprimen mTOR y promueven la autofagia; exosomas de células madre derivadas de tejido adiposo cuyo miR-376c-3p inhibe WNT3 y WNT9a, suprimiendo la vía WNT/β-catenina; miR-146a, miR-326 y miR-361-5p que suprimen NF-κB y reducen IL-1β, TNF-α, IL-6 y moléculas relacionadas con el inflamasoma NLRP3; la activación de la mitofagia mediada por la vía PINK1/Parkin; la activación de la vía GAS6-MERTK-PI3K/AKT mediante exosomas preacondicionados con NMN; y el mantenimiento de la vía AMPK-SIRT3 mediante Hsp70 transportado por exosomas inducidos por IFN-γ. Todos estos son hallazgos a nivel de experimentación animal, y los propios autores dejan explícito que la aplicación en humanos requiere una verificación mucho más rigurosa.
Además, el artículo presenta, aunque de forma limitada, los mecanismos moleculares y los primeros datos clínicos de otros tres tratamientos: la ozonoterapia, que suprime las citocinas inflamatorias mediante especies reactivas de oxígeno (el efecto se limita principalmente a los primeros 6 meses, y aún no están establecidos ni el efecto a largo plazo ni el protocolo de dosificación óptimo); la proloterapia, que inyecta dextrosa (12.5-25%) para promover la liberación del factor de crecimiento derivado de plaquetas, entre otros (la evidencia de su aplicación a otras enfermedades musculoesqueléticas es insuficiente); y la toxina botulínica, que suprime la sensibilización al dolor tanto periférica como central (con un efecto analgésico a corto plazo, cuya indicación aún no está clara).
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
Al final del artículo, los autores presentan un algoritmo terapéutico bastante concreto: en los casos leves de KOA, se debe utilizar primero el HA como primera opción y cambiar a la inyección de CS si la respuesta es insuficiente; en los casos moderados a graves de KOA, se debe utilizar primero el PRP como primera opción y considerar el HA o los CS si no se observa mejoría. Tratamientos prometedores como los FDO y las CMM aún no cuentan con evidencia suficiente para incluirse entre las recomendaciones terapéuticas, y, al igual que la ozonoterapia y la toxina botulínica, deberían dejarse a criterio individual según cada caso.
Este orden de prioridad es, en sí mismo, un mapa de la madurez de la evidencia en la que se encuentra cada uno de los 9 tratamientos. Los CS y el HA tienen décadas de trayectoria clínica y son opciones consolidadas, explícitamente recogidas en las guías. El PRP y los FDO/CMM son tratamientos en «fase de crecimiento»: los datos clínicos en humanos van en aumento, pero la falta de estandarización de los protocolos de administración y la variabilidad en los métodos de procesamiento siguen siendo un freno para su adopción clínica. La propuesta de clasificación del PRP mediante el consenso Delphi supone un paso importante hacia esa estandarización.
Y el más orientado hacia el futuro es el exosoma. La idea de no trasplantar las células en sí, sino de empaquetar y entregar únicamente la «información» que poseen, encierra la posibilidad de reducir el riesgo de rechazo inmunitario y, al mismo tiempo, evitar la baja tasa de injerto característica de la terapia celular (gran parte de las células trasplantadas son eliminadas rápidamente del organismo antes de poder interactuar lo suficiente con el microambiente diana). Sin embargo, por ahora solo existen datos de experimentación animal, y antes de poder confirmar la seguridad y la eficacia en humanos es necesario, en primer lugar, estandarizar los métodos de aislamiento y esclarecer la relación dosis-respuesta.
👦 Estudiante: Yo pensaba que los exosomas ya se estaban usando en tratamientos.
🧬 Dr. Exotaro: Todavía no, al menos en este campo de la OA de rodilla. Que se hayan descrito nada menos que 6 vías de señalización en experimentos animales es sin duda impresionante, pero eso es «capacidad explicativa del mecanismo», algo distinto de «prueba de eficacia en humanos». Confundir ambas cosas genera expectativas excesivas.
Cómo leer este estudio de forma crítica (limitaciones y el camino para mejorar aún más su calidad)
Empecemos por lo que hay que valorar positivamente. Este artículo organiza de forma transversal, dentro de un mismo marco de biología molecular, 9 tratamientos de madurez muy distinta, desde los CS hasta los exosomas, y esto tiene un gran valor porque ofrece un mapa de la evidencia difícil de percibir si se sigue cada tratamiento por separado. También merece reconocimiento que cite un número considerable de revisiones sistemáticas y metaanálisis relativamente recientes, publicados entre 2024 y 2026, y que llegue a un desenlace práctico en forma de algoritmo terapéutico. También resulta positiva la honestidad de afirmar explícitamente que no hay ensayos clínicos en humanos para los exosomas, sin alimentar expectativas excesivas.
Por otro lado, hay al menos 3 puntos que conviene señalar con franqueza. Primero, la falta de transparencia metodológica. Aunque se trata de un artículo de revisión, ni en la introducción ni en el cuerpo del texto se mencionan los nombres de las bases de datos utilizadas en la búsqueda, la estrategia de búsqueda, los criterios de inclusión y exclusión, ni un diagrama de flujo PRISMA —elementos exigibles en una revisión sistemática—. Lo único que aparece es una frase en el apartado de contribuciones de los autores que dice que se «diseñó la búsqueda bibliográfica y la estrategia», sin que el lector pueda saber cómo se recopilaron y seleccionaron realmente las referencias. Es decir, este artículo debe leerse como una revisión narrativa, y sus cifras deben interpretarse partiendo de la base de que no ofrece la exhaustividad propia de una revisión sistemática.
Segundo, la tensión en el discurso sobre los corticosteroides. En la sección dedicada a los CS, este artículo presenta un hallazgo bastante grave: un ECA de gran tamaño mostró que la administración repetida de triamcinolona aumentaba de forma significativa la pérdida de volumen cartilaginoso, sin que se observara una mejoría del dolor clínicamente relevante. A pesar de ello, en el algoritmo terapéutico del final del artículo, los CS siguen apareciendo explícitamente como segunda opción en los casos leves, y como alternativa en los casos moderados a graves cuando el PRP resulta insuficiente. Además, dentro de la misma sección del mismo artículo coexisten, apoyadas en referencias bibliográficas distintas, la afirmación de que «el efecto dura al menos 26 semanas» y la afirmación de que «no hay evidencia de efecto después de las 26 semanas». Los propios autores manifiestan reiteradamente, en la sección de CS, en la fila de CS de la Tabla 2 y en las conclusiones, su preocupación por la seguridad estructural. Sin embargo, ni una sola vez llegan a explicar por qué, a pesar de todo esto, los CS siguen situados dentro del algoritmo terapéutico, ni resuelven la contradicción entre «dura 26 semanas» y «sin evidencia después de 26 semanas». Hay que decir que se trata de una debilidad de este artículo como revisión: hace sonar repetidamente la alarma, pero no termina de reflejarla de forma consecuente en sus conclusiones. El lector debe extraer con precisión de este artículo el hecho de que la imagen habitual de los CS como «opción segura a corto plazo» no se sostiene incondicionalmente, al menos no frente a un ECA de calidad que utilice una evaluación estructural basada en resonancia magnética.
Tercero, la heterogeneidad en la calidad de la evidencia según el tratamiento. El PRP presenta protocolos de preparación (dosis única o múltiple, alto o bajo contenido de leucocitos) muy dispares entre estudios, lo que dificulta la comparación; los FDO requieren un procedimiento invasivo como la liposucción y carecen de una estandarización suficiente en los métodos de procesamiento y la dosis; las CMM alogénicas presentan el factor de confusión de que su efecto varía según la edad del donante; y los exosomas pueden variar en las propiedades mismas de las vesículas obtenidas según el método de aislamiento (ultracentrifugación o kits comerciales). Cada uno de estos tratamientos arrastra, por tanto, un tipo distinto de «variabilidad». Los propios autores reconocen estas limitaciones en varios puntos del artículo, pero como próximos pasos concretos para mejorar la situación, consideramos necesarios: para el PRP y los FDO, informes con métodos de preparación estandarizados basados en el consenso Delphi; ECA cara a cara (head-to-head) que incluyan como criterio de valoración, además de las puntuaciones de dolor —como en el caso de los CS—, una evaluación estructural por resonancia magnética; y para los exosomas, unificar el método de aislamiento y establecer registros que hagan seguimiento del puente hacia los ensayos clínicos en humanos.
La perspectiva del Dr. Exotaro
Sinceramente, la rodilla, como articulación, está bastante alejada como órgano de mi campo principal de batalla: la lesión de la médula espinal (LME) y las enfermedades neurológicas. No pretendo forzar una conexión artificial. Aun así, lo que más se me quedó grabado al leer este artículo fue la «posición» en la que se encuentra el exosoma como modalidad terapéutica.
En este artículo, los CS, el HA, el PRP y los FDO/CMM han ido acumulando, a lo largo de una a varias décadas, discusiones sobre estandarización, un lugar definido en las guías clínicas y, como en el caso de los CS, incluso alguna lección dolorosa del tipo «no era tan seguro como se pensaba». El exosoma, en cambio, es la única modalidad que en la tabla comparativa de este artículo aparece explícitamente marcada como «sin ensayos clínicos en humanos», todavía en fase de experimentación animal. Esta es exactamente la misma etapa de traducción clínica en la que se encuentra ahora mismo mi propia investigación sobre el tratamiento de la LME con vesículas extracelulares (VE) derivadas de CMM. Aunque el órgano sea distinto, el tipo de obstáculos que hay que superar se parece de forma sorprendente.
Lo que me enseña este artículo es, en sí mismo, el camino recorrido por los tratamientos ya maduros. Que el PRP intente estandarizar su método de preparación mediante un consenso Delphi de 35 expertos, que la imagen real de la «seguridad» de los CS solo se haya podido ver con precisión gracias a un ECA de calidad basado en una evaluación estructural por resonancia magnética, y que el efecto de las CMM de médula ósea solo se haya confirmado tras un seguimiento tan largo como 24 meses: todo esto es un camino que, tarde o temprano, también tendrá que recorrer la terapia con VE si de verdad aspira a llegar algún día a usarse en personas con enfermedades del SNC. Una hermosa explicación mecanística en modelos animales es solo el primer paso. Al leer este artículo, siento que he podido confirmar, una vez más y de forma concreta, en qué etapa se encuentra mi propia investigación y qué es lo siguiente que debo demostrar.