El artículo que presentamos esta vez es el siguiente.
Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial
Eficacia y seguridad de la profilaxis con fitusiran en pacientes con hemofilia A o hemofilia B con inhibidores (ATLAS-INH): un ensayo de fase 3 multicéntrico, abierto y aleatorizado
Una explicación breve…
La hemofilia es una enfermedad hereditaria, transmitida principalmente a través del cromosoma X, en la que una deficiencia de factores de la coagulación sanguínea hace que la persona sea propensa a sangrar. La hemofilia A y la hemofilia B son las formas comunes, causadas por una falta de los factores de la coagulación sanguínea VIII o IX, respectivamente.
Un fármaco terapéutico administrado para suplir un factor de la coagulación sanguínea puede a veces ser reconocido como una sustancia extraña dentro del cuerpo del paciente. Como resultado, el sistema inmunitario produce anticuerpos (inhibidores) que atacan el fármaco terapéutico, reduciendo su eficacia. Aunque la causa de la formación de inhibidores no se comprende del todo, se cree que intervienen factores genéticos y ambientales, así como el momento y la frecuencia del tratamiento.
Fitusiran es un nuevo fármaco utilizado para tratar la hemofilia A y B, y emplea una tecnología llamada interferencia por ARN (RNAi). En la interferencia por ARN, una pequeña molécula de ARN bicatenario (siRNA) se une específicamente a un ARN mensajero (mRNA) diana, impidiendo así que el mRNA se traduzca. Esto suprime la producción de la proteína codificada por el gen diana.
Fitusiran tiene como objetivo potenciar la capacidad de coagulación sanguínea del paciente y reducir el riesgo de sangrado, suprimiendo la producción de antitrombina, una proteína anticoagulante. A diferencia de los tratamientos convencionales de la hemofilia, fitusiran no actúa directamente sobre los factores de la coagulación sanguínea, por lo que se considera menos susceptible a los efectos de los inhibidores.
Este artículo informa los resultados de un ensayo de fase 3 que evaluó la eficacia y la seguridad de la profilaxis con fitusiran en pacientes con hemofilia A o B que tienen inhibidores. En este estudio, se observó que la profilaxis con fitusiran era eficaz para reducir la tasa de sangrado y que era bien tolerada.
Los antecedentes de este estudio
Se explica que el proceso de detener el sangrado, llamado hemostasia, requiere un equilibrio entre las vías procoagulantes y anticoagulantes. La hemofilia A y B son causadas por una deficiencia de factores de la coagulación, lo que puede resultar en una generación insuficiente de trombina y en sangrado. El tratamiento estándar en el manejo de la hemofilia es la profilaxis, es decir, la administración regular de agentes hemostáticos, pero tiene limitaciones como la necesidad de infusiones frecuentes y el desarrollo de anticuerpos inhibidores.
¿Cómo se realizó el experimento?
En este artículo se realizó un ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de la profilaxis con fitusiran en pacientes con hemofilia A o B que tienen inhibidores. Los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo que recibía 80 mg de fitusiran subcutáneo en profilaxis una vez al mes, o a un grupo que continuaba con terapia de agentes de baipás a demanda durante 9 meses. El criterio de valoración principal fue la tasa media anualizada de sangrado durante el período de eficacia en la población por intención de tratar, estimada mediante un modelo binomial negativo. La seguridad se evaluó como criterio de valoración secundario en la población de seguridad.
La terapia con agentes de baipás es un método de tratamiento utilizado cuando hay inhibidores presentes en los pacientes con hemofilia. En el tratamiento ordinario de la hemofilia, se repone el factor de la coagulación sanguínea ausente para restaurar la función de coagulación, pero cuando hay inhibidores presentes, el efecto se reduce. En la terapia de baipás, en lugar del factor de la coagulación ausente, se utiliza otra sustancia (un agente de baipás) que promueve la cascada de la coagulación. Esto permite mejorar la capacidad de coagulación de la sangre y controlar el sangrado evitando los efectos de los inhibidores. Entre los agentes de baipás representativos se encuentran el concentrado de complejo de protrombina activado (aPCC) y el factor VII activado recombinante (rFVIIa).
¿Qué resultados se obtuvieron?
En este estudio, se observó que la profilaxis con fitusiran se asociaba con una reducción sustancial de la tasa de sangrado en comparación con los agentes de baipás a demanda. La mediana de la tasa anualizada de sangrado fue de 0.0 en el grupo de profilaxis con fitusiran y de 16.8 en el grupo de agentes de baipás a demanda. El perfil de seguridad de fitusiran fue coherente con estudios previos y no se identificaron nuevas preocupaciones de seguridad. Todos los participantes completaron el estudio.
Un valor de 1 o inferior significa que el grupo de fitusiran obtuvo el mejor resultado.
¿Cuáles son las limitaciones de este estudio?
Solo evaluó la eficacia y la seguridad de la profilaxis con fitusiran en pacientes con hemofilia A o B que tienen inhibidores, y no la evaluó en pacientes sin inhibidores. Además, dado que este estudio fue abierto, los resultados pueden haber estado sujetos a sesgo. Por último, dado que este estudio se realizó durante un período relativamente corto de 9 meses, la seguridad y la eficacia a largo plazo de la profilaxis con fitusiran siguen siendo desconocidas.
¿Cuál es el futuro de este estudio?
Este artículo señala que, dado que se observó una variabilidad real en los valores de las pruebas entre los ensayos locales en este estudio (puesto que distintos centros utilizan instrumentos de prueba diferentes, los datos de las pruebas pueden variar incluso para el mismo estado de coagulación), futuros estudios deberán investigar los límites de medición aceptables para el ensayo local de antitrombina.
También se está investigando la posibilidad de individualizar y optimizar la terapia con fitusiran en función de las respuestas individuales.
Impresiones
Es un artículo que me interesó porque también he incursionado en la investigación del sistema de coagulación. Los problemas de sangrado de la hemofilia pueden ser graves; en particular, cuando se produce un sangrado dentro de una articulación, las actividades de la vida diaria (ADL) disminuyen drásticamente. Los tratamientos que utilizan RNAi se están empezando a aplicar gradualmente en la clínica, y merecen atención. Dado que se pudieron producir datos tan sólidos en la fase 3, los investigadores a cargo de este estudio deben de haberse sentido aliviados. Me gustaría poder producir resultados como estos también en mi propia investigación.