इस बार प्रस्तुत किया जा रहा शोधपत्र यह है।
Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial
अवरोधक (inhibitors) वाले हीमोफीलिया A या हीमोफीलिया B के रोगियों में fitusiran रोगनिरोधी उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा (ATLAS-INH): एक बहुकेंद्रीय, ओपन-लेबल, यादृच्छिक चरण 3 परीक्षण
संक्षेप में बताएं तो…
हीमोफीलिया एक वंशानुगत रोग है, जो मुख्य रूप से X गुणसूत्र के माध्यम से वंशागत होता है, जिसमें रक्त के थक्के बनाने वाले कारकों की कमी के कारण व्यक्ति में रक्तस्राव की प्रवृत्ति बढ़ जाती है। हीमोफीलिया A और हीमोफीलिया B सामान्य रूप हैं, जो क्रमशः रक्त के थक्के बनाने वाले कारक VIII या IX की कमी से उत्पन्न होते हैं।
रक्त के थक्के बनाने वाले कारक की पूर्ति के लिए दी जाने वाली चिकित्सीय दवा को कभी-कभी रोगी के शरीर के भीतर एक बाहरी पदार्थ के रूप में पहचाना जा सकता है। परिणामस्वरूप, प्रतिरक्षा तंत्र ऐसे प्रतिपिंड (अवरोधक) उत्पन्न करता है जो चिकित्सीय दवा पर आक्रमण करते हैं, जिससे उसकी प्रभावकारिता कम हो जाती है। यद्यपि अवरोधकों के बनने का कारण पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, माना जाता है कि इसमें आनुवंशिक एवं पर्यावरणीय कारकों के साथ-साथ उपचार के समय और आवृत्ति की भूमिका होती है।
fitusiran हीमोफीलिया A और B के उपचार में प्रयुक्त एक नई दवा है, और यह RNA हस्तक्षेप (RNAi) नामक एक तकनीक का उपयोग करती है। RNA हस्तक्षेप में, एक छोटा द्विरज्जुक RNA अणु (siRNA) लक्ष्य संदेशवाहक RNA (mRNA) से विशिष्ट रूप से जुड़ता है, जिससे mRNA का अनुवाद (translation) रुक जाता है। इससे लक्ष्य जीन द्वारा कूटबद्ध प्रोटीन का उत्पादन दब जाता है।
fitusiran का उद्देश्य थक्कारोधी प्रोटीन एंटीथ्रॉम्बिन के उत्पादन को दबाकर रोगी की रक्त के थक्के बनाने की क्षमता को बढ़ाना और रक्तस्राव के जोखिम को कम करना है। पारंपरिक हीमोफीलिया उपचारों के विपरीत, fitusiran सीधे रक्त के थक्के बनाने वाले कारकों पर कार्य नहीं करता, इसलिए इसे अवरोधकों के प्रभाव के प्रति कम संवेदनशील माना जाता है।
यह लेख एक चरण 3 परीक्षण के परिणामों की रिपोर्ट करता है, जिसमें अवरोधक वाले हीमोफीलिया A या B के रोगियों में fitusiran रोगनिरोधी उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया गया। इस अध्ययन में पाया गया कि fitusiran रोगनिरोधी उपचार रक्तस्राव दर को कम करने में प्रभावी था और इसकी सहनशीलता भी अच्छी थी।
इस अध्ययन की पृष्ठभूमि
यह समझाया गया है कि रक्तस्राव को रोकने की प्रक्रिया, जिसे हीमोस्टैसिस (रक्तस्तंभन) कहा जाता है, के लिए थक्कावर्धक (procoagulant) और थक्कारोधी (anticoagulant) मार्गों के बीच संतुलन आवश्यक है। हीमोफीलिया A और B थक्के बनाने वाले कारकों की कमी से उत्पन्न होते हैं, जिससे थ्रॉम्बिन का अपर्याप्त निर्माण या रक्तस्राव हो सकता है। हीमोफीलिया प्रबंधन में मानक उपचार रोगनिरोध है, अर्थात रक्तस्तंभक एजेंटों का नियमित प्रशासन, लेकिन इसकी सीमाएँ हैं जैसे बार-बार अंतःशिरा आसव (इन्फ्यूज़न) की आवश्यकता और अवरोधक प्रतिपिंडों का विकसित होना।
प्रयोग कैसे किया गया?
इस लेख में, अवरोधक वाले हीमोफीलिया A या B के रोगियों में fitusiran रोगनिरोधी उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने के लिए एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, ओपन-लेबल चरण 3 परीक्षण किया गया। प्रतिभागियों को यादृच्छिक रूप से या तो उस समूह में नियत किया गया जिसे महीने में एक बार 80 mg त्वचा के नीचे (subcutaneous) fitusiran रोगनिरोधी रूप में मिलता था, या उस समूह में जो 9 महीने तक आवश्यकतानुसार बायपासिंग एजेंट चिकित्सा जारी रखता था। प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु, ऋणात्मक द्विपद मॉडल द्वारा अनुमानित, उपचार-अभिप्राय (intention-to-treat) जनसंख्या में प्रभावकारिता अवधि के दौरान औसत वार्षिक रक्तस्राव दर था। सुरक्षा का मूल्यांकन सुरक्षा जनसंख्या में गौण मूल्यांकन बिंदु के रूप में किया गया।
बायपासिंग एजेंट चिकित्सा एक उपचार पद्धति है जिसका उपयोग हीमोफीलिया रोगियों में अवरोधक मौजूद होने पर किया जाता है। सामान्य हीमोफीलिया उपचार में, थक्का बनने की क्रिया को बहाल करने के लिए लुप्त रक्त के थक्के बनाने वाले कारक की पूर्ति की जाती है, परंतु अवरोधक मौजूद होने पर प्रभाव कम हो जाता है। बायपासिंग चिकित्सा में, लुप्त थक्के बनाने वाले कारक के स्थान पर, थक्के बनने की श्रृंखला (कैस्केड) को बढ़ावा देने वाला एक अन्य पदार्थ (बायपासिंग एजेंट) उपयोग किया जाता है। इससे अवरोधकों के प्रभाव से बचते हुए रक्त की थक्का बनाने की क्षमता में सुधार करना और रक्तस्राव को नियंत्रित करना संभव होता है। प्रतिनिधि बायपासिंग एजेंटों में सक्रियित प्रोथ्रॉम्बिन कॉम्प्लेक्स सांद्रण (aPCC) और पुनर्संयोजी सक्रियित कारक VII (rFVIIa) शामिल हैं।
क्या परिणाम प्राप्त हुए?
इस अध्ययन में पाया गया कि आवश्यकतानुसार दिए जाने वाले बायपासिंग एजेंटों की तुलना में fitusiran रोगनिरोधी उपचार रक्तस्राव दर में पर्याप्त कमी से संबद्ध था। वार्षिक रक्तस्राव दर का माध्यिका (मीडियन) fitusiran रोगनिरोधी समूह में 0.0 और आवश्यकतानुसार बायपासिंग एजेंट समूह में 16.8 था। fitusiran का सुरक्षा प्रोफ़ाइल पूर्व अध्ययनों के अनुरूप था, और कोई नई सुरक्षा चिंता नहीं पाई गई। सभी प्रतिभागियों ने अध्ययन पूरा किया।
1 या उससे कम का मान यह दर्शाता है कि fitusiran समूह का परिणाम बेहतर रहा।
इस अध्ययन की सीमाएँ (Limitation) क्या हैं?
इसने केवल अवरोधक वाले हीमोफीलिया A या B के रोगियों में fitusiran रोगनिरोधी उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन किया, और बिना अवरोधक वाले रोगियों में इसका मूल्यांकन नहीं किया। इसके अतिरिक्त, चूंकि यह अध्ययन ओपन-लेबल था, परिणामों में पूर्वाग्रह (bias) आ सकता है। अंत में, चूंकि यह अध्ययन 9 महीने की अपेक्षाकृत छोटी अवधि में किया गया था, इसलिए fitusiran रोगनिरोधी उपचार की दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावकारिता अभी अज्ञात है।
इस अध्ययन का आगे क्या?
यह लेख बताता है कि, चूंकि इस अध्ययन में स्थानीय जाँचों (local assays) के बीच जाँच मानों में वास्तविक भिन्नता देखी गई (क्योंकि विभिन्न संस्थानों में जाँच की मशीनें अलग-अलग होती हैं, इसलिए एक ही थक्का अवस्था के लिए भी जाँच के आँकड़ों में भिन्नता आ जाती है), भविष्य के अध्ययनों में एंटीथ्रॉम्बिन स्थानीय जाँच की मापन-अनुमेय सीमाओं की जाँच करने की आवश्यकता होगी।
व्यक्तिगत प्रतिक्रियाओं के आधार पर fitusiran चिकित्सा को वैयक्तिकृत और अनुकूलित करने की संभावना की भी जाँच की जा रही है।
विचार
चूंकि मैंने थक्का प्रणाली (coagulation system) के अनुसंधान में भी कुछ हाथ आजमाया है, इसलिए इस लेख में स्वाभाविक रूप से मेरी रुचि जागी। हीमोफीलिया में रक्तस्राव की समस्याएँ गंभीर हो सकती हैं; विशेष रूप से, जब जोड़ के भीतर रक्तस्राव होता है, तो दैनिक जीवन की क्रियाएँ (ADL) एकाएक गिर जाती हैं। RNAi का उपयोग करने वाले उपचार भी धीरे-धीरे चिकित्सकीय रूप से प्रयुक्त होने लगे हैं, और वे ध्यान देने योग्य हैं। चूंकि चरण 3 में इतने ठोस आँकड़े प्रस्तुत किए जा सके, इस अध्ययन के प्रभारी शोधकर्ताओं ने अवश्य ही राहत महसूस की होगी। मैं चाहूँगा कि मैं अपने स्वयं के अनुसंधान में भी ऐसे परिणाम प्रस्तुत कर सकूँ।