本次介绍的论文如下。
Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial
fitusiran 预防用药在伴有抑制物的 A 型血友病或 B 型血友病患者中的有效性与安全性（ATLAS-INH）：一项多中心、开放标签、随机的 3 期试验
简要说明……
血友病是一种主要通过 X 染色体遗传的遗传性疾病，由血液凝固因子缺乏导致患者容易出血。A 型血友病和 B 型血友病较为常见，分别由血液凝固因子 VIII 或 IX 的不足所引起。
为补充血液凝固因子而给药的治疗药物，有时会在患者体内被识别为异物。结果，免疫系统会产生攻击该治疗药物的抗体（抑制物），从而降低治疗效果。抑制物形成的原因尚未完全阐明，但一般认为与遗传因素、环境因素以及治疗的时机和频率等有关。
fitusiran 是一种用于治疗 A 型和 B 型血友病的新药，它利用了一种称为 RNA 干扰（RNAi）的技术。在 RNA 干扰中，双链的小 RNA 分子（siRNA）特异性地结合到作为靶标的信使 RNA（mRNA）上，从而阻止 mRNA 被翻译。由此抑制了靶基因所编码的蛋白质的生成。
fitusiran 通过抑制抗凝血蛋白抗凝血酶的生成，旨在增强患者的血液凝固能力并降低出血风险。与传统的血友病疗法不同，fitusiran 不直接作用于血液凝固因子，因此被认为不易受到抑制物的影响。
本文报告了一项 3 期试验的结果，该试验评估了 fitusiran 预防用药在伴有抑制物的 A 型或 B 型血友病患者中的有效性与安全性。本研究发现，fitusiran 预防用药能有效降低出血率，且耐受性良好。
本研究的背景
文中说明，被称为止血的停止出血过程，需要促凝血通路与抗凝血通路之间的平衡。A 型和 B 型血友病由凝血因子缺乏引起，可能导致凝血酶生成不足或出血。血友病管理的标准治疗是预防，即定期给予止血剂，但其存在频繁输注以及产生抑制性抗体等局限性。
实验是如何进行的？
本论文实施了一项多中心、随机、开放标签的 3 期试验，以评估 fitusiran 预防用药在伴有抑制物的 A 型或 B 型血友病患者中的有效性与安全性。参与者被随机分配到每月接受一次 80 mg 皮下注射 fitusiran 预防的组，或在 9 个月内按需继续使用旁路制剂疗法的组。主要评价指标是通过负二项模型估计的、意向治疗人群在有效期内的平均年化出血率。安全性作为安全性人群的次要评价指标进行评估。
旁路制剂疗法是当血友病患者体内存在抑制物时所使用的治疗方法。在常规的血友病治疗中，通过补充缺失的血液凝固因子来恢复凝血功能，但当存在抑制物时疗效会降低。在旁路疗法中，使用另一种促进凝血级联反应的物质（旁路制剂）来代替缺失的凝血因子。由此可在避免抑制物影响的同时改善血液的凝固能力，从而能够控制出血。代表性的旁路制剂包括活化凝血酶原复合物浓缩物（aPCC）和重组活化凝血因子 VII（rFVIIa）等。
得到了怎样的结果？
本研究发现，与按需使用的旁路制剂相比，fitusiran 预防用药与出血率的大幅降低相关。年化出血率的中位数在 fitusiran 预防组为 0.0，在按需旁路制剂组为 16.8。 fitusiran 的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性担忧。所有参与者均完成了研究。
如果在 1 以下，就意味着 fitusiran 组取得了更好的结果。
本研究的局限性是什么？
它仅评估了 fitusiran 预防用药在伴有抑制物的 A 型或 B 型血友病患者中的有效性与安全性，而未在不伴有抑制物的患者中进行评估。此外，由于本研究为非盲法，结果可能存在偏倚。最后，由于本研究是在 9 个月这一相对较短的期间内进行的，fitusiran 预防用药的长期安全性与有效性仍不明确。
本研究的未来如何？
本文指出，由于在本研究中观察到了各本地检测之间检验值的实际差异（由于各机构所使用的检测仪器不同，即使是相同的凝血状态，检验数据也会出现差异），今后的研究需要调查抗凝血酶本地检测的测量允许限值。
此外，关于能否根据个体反应对 fitusiran 疗法进行个体化和优化的可能性，也正在研究之中。
感想
由于我也曾涉猎过凝血系统的研究，所以不禁对这篇论文产生了兴趣。血友病的出血问题相当严重，尤其是当关节内发生出血时，日常生活活动（ADL）会一下子下降。利用 RNAi 的疗法也正逐渐开始应用于临床，值得关注。能够在 3 期试验中得出如此扎实的数据，这项研究的负责人想必也松了一口气。真希望自己也能在研究中得出这样的结果。