Las vesículas extracelulares (VE) son estructuras diminutas en forma de saco secretadas por las células, y existen varios subtipos. Estos subtipos se distinguen por su tamaño, propiedades biológicas, mecanismo de biogénesis y función. A continuación se describen las principales clases de vesículas extracelulares.
Exosomas
Los exosomas son vesículas extracelulares con un diámetro de aproximadamente 30–150 nm, secretadas desde los cuerpos multivesiculares (MVB) del citoplasma. Los exosomas contienen proteínas, lípidos y ácidos nucleicos (mRNA, miRNA, lncRNA, etc.), y al transportar estas moléculas biológicas a las células diana promueven la comunicación intercelular. Los exosomas participan en muchos procesos biológicos, como la respuesta inmunitaria, la neurotransmisión, la formación del microambiente tumoral, y la senescencia celular y la apoptosis.
Ectosomas
Los ectosomas son pequeñas partículas recubiertas de membrana que las células liberan al entorno. Estas partículas se forman habitualmente desde la superficie celular mediante “blebbing” o “pinching” (es decir, un proceso en el que una parte de la membrana celular se separa para formar una nueva partícula pequeña). Los ectosomas pueden transportar diversas moléculas desde la célula original y, en consecuencia, pueden transmitir información a otras células.
Se reconoce ampliamente que los ectosomas participan en la comunicación intercelular. Contienen sustancias biológicamente importantes como proteínas, lípidos, RNA y DNA. Estos componentes pueden diferir según cómo se formen los ectosomas y de qué células se liberen. Esto permite que los ectosomas funcionen como “paquetes” para transmitir información específica a células específicas.
Además, los ectosomas pueden ser útiles para el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, se sabe que ciertas células cancerosas liberan ectosomas que contienen proteínas específicas. Al detectar estos ectosomas, los médicos podrían identificar la presencia o la progresión del cáncer. Asimismo, los ectosomas podrían desempeñar el papel de “vectores” o “medios de transporte” que transportan fármacos. Esto podría convertirse en una nueva forma de administrar fármacos a células específicas.
¿En qué se diferencian de los exosomas?
Tanto los exosomas como los ectosomas son pequeñas partículas recubiertas de membrana que liberan las células, pero existen diferencias en su proceso de formación y en sus funciones.
Los exosomas se forman mediante un proceso en el que una estructura intracelular llamada endosoma madura y forma pequeñas vesículas (vesículas intraluminales) dentro de la célula. Cuando estos endosomas se fusionan con la membrana celular, estas vesículas se liberan al exterior de la célula, y esto es lo que constituye los exosomas. Los exosomas a menudo desempeñan el papel de transportar diversas sustancias —proteínas, lípidos, RNA e incluso DNA— para transmitir información entre células.
Los ectosomas, por otro lado, se forman al separarse directamente de la superficie celular. Este proceso se denomina “blebbing” o “pinching” (es decir, un proceso en el que una parte de la membrana celular se separa para formar una nueva partícula pequeña). Los ectosomas también desempeñan un papel en la transmisión de información, pero su contenido y el mecanismo de su liberación desde la célula difieren de los de los exosomas.
Meldolesi J. Exosomes and Ectosomes in Intercellular Communication. Curr Biol. 2018 Apr 23;28(8):R435-R444. doi: 10.1016/j.cub.2018.01.059. PMID: 29689228.
Exómero
Los exómeros son un tipo de partícula extracelular de menor tamaño en comparación con los exosomas y las microvesículas. Este término surgió de investigaciones recientes que buscan comprender la diversidad y la complejidad de las partículas extracelulares.
Los exómeros tienen un diámetro de aproximadamente 35 nanómetros, considerablemente menor que el de los exosomas (habitualmente de 40–100 nanómetros de diámetro) y las microvesículas (que tienen diámetros de varios cientos de nanómetros).
Las investigaciones han demostrado que los exómeros transportan su propio conjunto distintivo de moléculas biológicas, es decir, proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. La composición única de los exómeros los distingue de otros tipos de partículas extracelulares y sugiere que poseen sus propias funciones biológicas.
Nation GK, Saffold CE, Pua HH. Secret messengers: Extracellular RNA communication in the immune system. Immunol Rev. 2021 Nov;304(1):62-76. doi: 10.1111/imr.13027. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34542176; PMCID: PMC8756459.
Microvesículas
Las microvesículas son vesículas extracelulares con un diámetro de aproximadamente 100–1000 nm, generadas por gemación directa desde la membrana celular. Las microvesículas contienen moléculas biológicas como lípidos, proteínas y ácidos nucleicos y, al igual que los exosomas, participan en la comunicación intercelular. Las microvesículas intervienen en diversos procesos biológicos, como la respuesta inmunitaria, las reacciones de coagulación, y la proliferación, invasión y metástasis de las células tumorales.
Cuerpos apoptóticos
Los cuerpos apoptóticos son vesículas extracelulares con un diámetro de aproximadamente 500–5000 nm, generadas durante el proceso de apoptosis (autoeliminación celular). Los cuerpos apoptóticos contienen proteínas y ácidos nucleicos implicados en la apoptosis y promueven la fagocitosis de los restos de las células apoptóticas por parte de las células vecinas. Esto permite que la eliminación de los restos de las células apoptóticas y la supresión de las respuestas inflamatorias se lleven a cabo de manera eficiente. Los cuerpos apoptóticos desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos y en la regulación del sistema inmunitario.
Oncosomas
Los oncosomas son vesículas extracelulares grandes derivadas de células cancerosas, con un diámetro de aproximadamente 1000–10000 nm. Los oncosomas contienen proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y otros componentes implicados en la proliferación, invasión y metástasis de las células cancerosas. Se ha sugerido que estas moléculas biológicas afectan a las células normales circundantes y a las células inmunitarias y promueven la progresión del cáncer.
Exopher
Los exophers son un tipo de vesícula extracelular (EV) unida a membrana que se libera desde las células al espacio externo. Los exophers destacan por su tamaño, siendo en promedio grandes —de aproximadamente 4 micras de diámetro— y tienen la capacidad de expulsar como carga orgánulos intactos, como las mitocondrias y los lisosomas. Se ha confirmado que los exophers se liberan desde las neuronas y los músculos de los nematodos, e incluso desde los cardiomiocitos de los ratones. Los exophers pueden permanecer conectados a la célula que los produjo originalmente mediante filamentos membranosos que se asemejan a nanotubos en forma de túnel. Los exophers comparten similitudes con los oncosomas grandes, pero se diferencian en que se producen a partir de células fisiológicamente normales y no de células anómalas asociadas a tumores.
Se considera que la producción de exophers es un mecanismo mediante el cual las células mantienen la homeostasis. Los exophers se producen en respuesta a la agregación de proteínas intracelulares, las especies reactivas de oxígeno (ROS), el calor, los entornos de alta presión osmótica, la inanición e incluso los vuelos espaciales. Se ha descubierto que la producción de exophers depende de la señalización de receptores extracelulares. En concreto, la producción de exophers en los nematodos implica dos vías MAPK, a saber, la señalización del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Además, el receptor de señalización extracelular MERTK expresado por los macrófagos residentes en el corazón es necesario para la depuración fagocítica de los exophers en el tejido cardíaco derivado de ratones.
Los exophers pueden estar asociados con enfermedades. En el corazón del ratón, la eliminación de los macrófagos o el bloqueo de su capacidad para captar exophers provoca inflamación y desregulación ventricular. Además, los exophers pueden promover la diseminación de proteínas patológicas en las enfermedades neurodegenerativas gracias a su capacidad para transportar proteínas agregadas, incluida la proteína huntingtina humana, al exterior de las neuronas.
Turek M, Banasiak K, Piechota M, Shanmugam N, Macias M, Śliwińska MA, Niklewicz M, Kowalski K, Nowak N, Chacinska A, Pokrzywa W. Muscle-derived exophers promote reproductive fitness. EMBO Rep. 2021 Aug 4;22(8):e52071. doi: 10.15252/embr.202052071. Epub 2021 Jul 20. PMID: 34288362; PMCID: PMC8339713.
Muscle-derived exophers promote reproductive fitness - EMBO Reports
Otras vesículas extracelulares
Las vesículas extracelulares se clasifican en diversos subtipos según su tamaño y sus propiedades biológicas, pero, a medida que avanza la investigación, es posible que se descubran nuevos subtipos. Además, las vesículas extracelulares pueden mostrar características diferentes según el tipo y el estado celular, y se ha informado de la existencia de vesículas extracelulares específicas de tejido y de vesículas extracelulares específicas de enfermedad.
Perspectivas futuras
En la última versión, MISEV2018, se recomienda que, en lugar de los nombres “exosoma” y “microvesícula”, las vesículas extracelulares se clasifiquen por tamaño, denominando “small extracellular vesicles” (sEVs) a las de 200 nm o menos y “medium/large EVs” (m/l EVs) a las de 200 nm o más.
Además, en cuanto a las tetraspaninas (CD9, CD63, CD81) —una familia de proteínas transmembrana que se expresa abundantemente en las vesículas extracelulares y se conoce como marcadores de exosomas—, dado que los niveles de expresión varían según el tipo celular, el método de recuperación y el tamaño, también se recomienda añadir notaciones como (CD63+/CD81+-EVs).
Se prevé que la clasificación de las vesículas extracelulares se vuelva aún más detallada a medida que avance la investigación. Al establecerse clasificaciones estándar y métodos de aislamiento/purificación de las vesículas extracelulares, la reproducibilidad y la comparación de los resultados de la investigación serán más fáciles, y se espera profundizar en la comprensión de las propiedades biológicas y las funciones de las vesículas extracelulares. Asimismo, se espera que contribuya al desarrollo de métodos de diagnóstico y tratamiento que utilicen vesículas extracelulares y a la elucidación de los mecanismos de aparición y progresión de las enfermedades.
Referencias
- Raposo, G., & Stoorvogel, W. (2013). Extracellular vesicles: Exosomes, microvesicles, and friends. The Journal of Cell Biology, 200(4), 373-383. Este artículo ofrece una revisión sobre la clasificación, las funciones biológicas y el papel in vivo de las vesículas extracelulares.
- Tkach, M., & Théry, C. (2016). Communication by extracellular vesicles: Where we are and where we need to go. Cell, 164(6), 1226-1232. Una revisión centrada en la comunicación intercelular mediante vesículas extracelulares, que explica el estado actual de la investigación de las vesículas extracelulares y los retos futuros.
- Colombo, M., Raposo, G., & Théry, C. (2014). Biogenesis, secretion, and intercellular interactions of exosomes and other extracellular vesicles. Annual review of cell and developmental biology, 30, 255-289. Una revisión exhaustiva sobre la biogénesis, la secreción y las interacciones intercelulares de las vesículas extracelulares, que explica en detalle los procesos biológicos de las vesículas extracelulares, incluidos los exosomas.
- Maas, S. L., Breakefield, X. O., & Weaver, A. M. (2017). Extracellular vesicles: Unique intercellular delivery vehicles. Trends in cell biology, 27(3), 172-188. Una revisión centrada en el hecho de que las vesículas extracelulares ofrecen un medio de transporte único en la comunicación intercelular, que explica los mecanismos de generación, transporte y captación de las vesículas extracelulares.