Al utilizar las vesículas extracelulares (VE) como herramienta terapéutica, un problema que debe considerarse es el del rechazo inmunitario. El rechazo inmunitario siempre es una preocupación en el trasplante celular, y en el caso del trasplante alogénico (trasplantar células de otra persona), se dice que las células trasplantadas son atacadas por las células inmunitarias del receptor, lo que dificulta que se injerten en el cuerpo. Esta es precisamente la razón por la que deben utilizarse inmunosupresores en el trasplante alogénico de células madre.
Se ha sugerido que las vesículas extracelulares (exosomas) extraídas de las células madre resuelven este problema del rechazo inmunitario, haciendo posibles el trasplante y la administración alogénicos. Sin embargo, se dice que los exosomas también expresan el Major Histocompatibility Complex (MHC, complejo principal de histocompatibilidad), que sirve como el marcador que determina si las células inmunitarias atacarán o no. Entonces, ¿por qué los exosomas son capaces de evadir el ataque de las células inmunitarias?
En esta ocasión, explicaremos el Major Histocompatibility Complex (MHC), entrelazándolo con las Mesenchymal Stem Cells (MSC) y los exosomas.
Definición y función del MHC
El Major Histocompatibility Complex (MHC, complejo principal de histocompatibilidad) es un conjunto de genes que codifican proteínas de la superficie celular utilizadas por el sistema inmunitario para reconocer sustancias extrañas. Pero ¿por qué es tan importante el MHC?
La importancia del MHC en la respuesta inmunitaria
El papel del MHC en la respuesta inmunitaria es como el control de seguridad de un aeropuerto. Las proteínas del MHC presentan a las células T los antígenos que actúan como “pasajeros”, desempeñando el papel de manejar rápidamente las sustancias dañinas.
El MHC es una proteína especial presente en la superficie celular que desempeña un papel importante en la distinción entre lo propio y lo no propio. La principal función del MHC es capturar material extraño dentro de la célula (por ejemplo, partes de patógenos como virus o bacterias) y presentarlo en la superficie celular. Este proceso proporciona la “información” que permite que otros elementos del sistema inmunitario, en especial las células T, comiencen un ataque.
Existen principalmente dos tipos de MHC.
El MHC de clase I está presente en todas las células nucleadas (es decir, la mayoría de las células somáticas) e identifica principalmente las células infectadas por virus y las células cancerosas. Estas células suelen producir proteínas anormales. El MHC de clase I presenta estas proteínas anormales a las células T.
Las células que reconocen las moléculas del MHC (complejo principal de histocompatibilidad) de clase I son principalmente los dos tipos siguientes:
- Células T CD8+: Estas células reconocen los antígenos presentados por las moléculas del MHC de clase I. Las células T CD8+ atacan directamente las células anormales, como las células infectadas por virus y las células cancerosas. Los antígenos unidos a las moléculas del MHC de clase I son reconocidos por las células T CD8+ a través del receptor de células T (TCR) y, como resultado, las células T CD8+ se activan y adquieren la capacidad de eliminar las células objetivo.
- Linfocitos de la inmunidad innata (células NK): Las células NK también reconocen las moléculas del MHC de clase I presentes en la superficie celular. Sin embargo, las células NK reconocen la presencia de las moléculas del MHC de clase I como una señal de lo “propio” y, cuando están presentes, las células NK normalmente no atacan. Pero cuando las células no expresan las moléculas del MHC de clase I en condiciones como una infección viral o un cáncer, las células NK lo perciben como anormal y atacan esas células.
Por lo tanto, las células T CD8+ y las células NK reconocen las moléculas del MHC de clase I, pero existen diferencias en el método y el resultado de ese reconocimiento.
Por otro lado, el MHC de clase II está presente principalmente en ciertas células que forman parte del sistema inmunitario (denominadas células presentadoras de antígeno). Estas células capturan el material extraño que ha invadido el cuerpo, lo descomponen, lo unen al MHC de clase II y lo transportan a la superficie celular. Presentan antígenos principalmente a las células T colaboradoras, lo que inicia la respuesta inmunitaria.
Por lo tanto, el MHC es el “buque insignia” de la célula, e indica si las células están sanas, infectadas por patógenos o muestran otras anomalías. Esto permite que el sistema inmunitario decida qué células atacar y cuáles ignorar. En otras palabras, el MHC es un elemento absolutamente esencial para controlar la respuesta inmunitaria y proteger el cuerpo.
Comprensión y características de las MSC
A continuación, examinemos más de cerca las MSC, las células madre multifuncionales.
El origen y la función de las MSC
Las MSC surgen de las células del estroma de muchos tejidos y tienen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos celulares, desempeñando un papel importante en el campo de la medicina regenerativa. Pero ¿qué las hace tan especiales? Los detalles se explican aquí.
Propiedades inmunomoduladoras de las MSC
Las células madre mesenquimales (CMM: Mesenchymal Stem Cells) son conocidas no solo por su amplia capacidad de diferenciación, sino también por sus potentes propiedades inmunomoduladoras. Las CMM actúan sobre diversas células inmunitarias y controlan la respuesta inmunitaria regulando sus funciones. La capacidad inmunomoduladora de las CMM es de gran importancia en el campo médico, incluido su papel en la supresión de las reacciones inflamatorias, en la reparación de tejidos y en las aplicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y de la enfermedad de injerto contra huésped (GvHD).
A continuación se muestran algunos de los mecanismos por los cuales las CMM regulan la respuesta inmunitaria.
- Supresión de las células T: Las CMM pueden suprimir la proliferación y la función de las células T. Esto se logra principalmente mediante la secreción de moléculas como el óxido nítrico (NO), la prostaglandina E2 (PGE2), el factor de crecimiento transformante β (TGF-β), la interleucina 10 (IL-10) y el antígeno leucocitario humano G5 (HLAG5).
- Supresión de las células B: Se ha informado de que las CMM suprimen la proliferación, la diferenciación y la producción de anticuerpos de las células B. Este proceso también depende de la secreción de PGE2, TGF-β e IL-10.
- Supresión de las células asesinas naturales (NK): Las CMM suprimen la citotoxicidad y la proliferación de las células NK. Esto se logra principalmente mediante la supresión de los efectos de la interleucina 2 (IL-2) y la interleucina 15 (IL-15), y también interviene la secreción de PGE2, TGF-β e interleucina 6 (IL-6).
- Supresión de las células presentadoras de antígeno (APC): Las CMM suprimen la maduración y la función de las células dendríticas (un tipo de APC). Al suprimir la expresión del MHC de clase II y de las moléculas coestimuladoras (como CD80 y CD86), reducen la capacidad de presentación de antígenos a las células T.
A través de estos mecanismos, las CMM desempeñan un papel importante en el control de la respuesta inmunitaria y en el mantenimiento de un equilibrio adecuado. Por esta razón, las CMM se han convertido en células importantes en las estrategias terapéuticas en los campos de la terapia inmunomoduladora y la medicina regenerativa.
¿Cómo reconocen las células del sistema inmunitario las partículas o las células enteras (por ejemplo, las bacterias o los virus)?
Los mecanismos por los cuales el sistema inmunitario reconoce y ataca células enteras o partículas (por ejemplo, bacterias o virus) se basan principalmente en los siguientes procesos:
- Reconocimiento por los receptores de reconocimiento de patrones (Pattern Recognition Receptors, PRRs): Las células del sistema inmunitario utilizan tipos específicos de receptores denominados receptores de reconocimiento de patrones para reconocer estructuras (patrones) características del material extraño y de los patógenos. Estos patrones se conocen como patrones moleculares asociados a patógenos (Pathogen-Associated Molecular Patterns, PAMPs) o patrones moleculares asociados a daño (Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs).
- Fagocitosis (Phagocytosis): Algunas células inmunitarias (por ejemplo, los macrófagos y los neutrófilos) tienen la capacidad de englobar patógenos enteros como las bacterias. Estas células incorporan el patógeno al interior de la célula, lo descomponen mediante vesículas intracelulares denominadas lisosomas y, finalmente, lo destruyen.
- Presentación de antígenos: Las células que han realizado la fagocitosis unen una parte del patógeno descompuesto (el antígeno) a las moléculas del MHC y la exhiben en la superficie celular. Las células T que reconocen esto responden a ese antígeno y desencadenan una respuesta inmunitaria.
- El papel de los linfocitos de la inmunidad innata (Natural Killer Cells, células NK): Las células NK tienen la capacidad de distinguir las células propias de las células no propias. Cuando se reconoce un ligando específico o cuando se reconoce la ausencia de moléculas del MHC de clase I, las células NK atacan esa célula.
Como se ha descrito anteriormente, el sistema inmunitario reconoce y ataca virus, bacterias, parásitos y otros patógenos a través de muchos mecanismos diferentes. Estos mecanismos actúan tanto en la etapa inicial (respuesta inmunitaria innata) como en la etapa tardía (respuesta inmunitaria adaptativa) de la respuesta inmunitaria.
Exosomas: partículas diminutas que desempeñan un papel importante
Los exosomas son vesículas diminutas que desempeñan un papel importante en la comunicación intercelular. Los detalles están aquí.
Los exosomas en la comunicación intercelular
Estas vesículas de tamaño nanométrico transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de una célula a otra, influyendo en diversos procesos fisiológicos y patológicos. Son como mensajes de texto entre células.
Expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC
MHC class1
Los exosomas derivados de las MSC (Mesenchymal Stem Cells, células madre mesenquimales) tienen la capacidad de transportar a otras células información como las proteínas, el ARN y el ADN de la célula de origen. Por lo tanto, las moléculas del MHC de clase I expresadas por las MSC también pueden estar contenidas en los exosomas.
Sin embargo, las propias MSC tienen propiedades inmunosupresoras y se sabe que su expresión de moléculas del MHC de clase I es relativamente baja. Por lo tanto, el nivel del MHC de clase I dentro de los exosomas derivados de las MSC también puede ser limitado.
Además, los componentes contenidos en los exosomas pueden variar mucho según el estado de la célula y las condiciones de cultivo. Por lo tanto, los exosomas derivados de las MSC pueden no contener siempre el MHC de clase I.
MHC class2
Dado que las MSC apenas expresan moléculas del MHC de clase II, los exosomas derivados de las MSC también pueden tener una expresión limitada de moléculas del MHC. Como resultado, los exosomas pueden volverse “menos visibles” para el sistema inmunitario. Sin embargo, se sabe que la expresión del MHC en las MSC cambia según su entorno. En particular, en condiciones inflamatorias o en presencia de ciertas citoquinas (por ejemplo, el interferón-γ), se ha informado de que las MSC aumentan la expresión de las moléculas del MHC de clase I y de clase II. El aumento de la expresión del MHC en tales circunstancias puede afectar la función inmunomoduladora de las MSC.
¿Son los propios exosomas de las MSC objeto de rechazo inmunitario?
Como se mencionó anteriormente, las células que reconocen el MHC class 1 eran principalmente las células T CD8 y las células NK. Entonces, ¿pueden las células T CD8 y las células NK atacar los exosomas de MSC no propios?
Pueden activar las células T CD8 y las células NK, pero…
Las células T CD8+ y las células NK participan principalmente en las reacciones inmunitarias contra las propias células. Si bien estas células tienen la capacidad de atacar células anormales, básicamente no tienen la capacidad de atacar directamente partículas pequeñas como los exosomas.
Los exosomas son vesículas muy pequeñas secretadas por las células (de unos 30-150 nm de diámetro) que cumplen la función de transportar múltiples sustancias biológicas (por ejemplo, proteínas, lipoproteínas, ARN y ADN). Debido a su tamaño y a sus características estructurales, se considera que los exosomas son difíciles de reconocer como “células” por el sistema inmunitario.
Sin embargo, dado que en la superficie de los exosomas existen diversas proteínas y antígenos, estos pueden desencadenar una respuesta inmunitaria. En particular, cuando los exosomas contienen antígenos no propios o son secretados por células anormales, estos antígenos pueden ser reconocidos por las células presentadoras de antígeno (APC) y, como resultado, pueden desencadenar la activación de las células T. Por lo tanto, si bien es posible que los exosomas induzcan indirectamente una respuesta de las células T CD8+, no se produce un “ataque” directo.
De manera similar, las células NK no atacan directamente los exosomas. Las células NK desempeñan principalmente el papel de reconocer y atacar células, y su actividad está regulada principalmente por la presencia o ausencia de moléculas del MHC de clase I en la superficie celular. Sin embargo, la posibilidad de que los exosomas participen indirectamente en la activación de las células NK aún no se comprende por completo.
La expresión de las Costimulatory molecules también es baja
Las moléculas coestimuladoras (Costimulatory molecules) se refieren a un conjunto de moléculas que proporcionan la segunda señal necesaria para promover la activación de las células T. Estas moléculas están presentes en las células presentadoras de antígeno (APC) y asisten en la activación de las células T cuando el reconocimiento del antígeno por el receptor de células T (TCR) (la primera señal) por sí solo es insuficiente. Las moléculas coestimuladoras específicas incluyen las siguientes:
- CD28: CD28, presente en las células T, interactúa con la familia de moléculas B7 (CD80 o CD86) de las APC. Esta es una interacción coestimuladora típica que promueve la activación y la proliferación de las células T.
- CD40L (CD154): CD40L de las células T interactúa con CD40 de las APC y asiste en la activación de las células T. La interacción CD40-CD40L es especialmente importante entre las células T colaboradoras (células T CD4+) y las células B.
- ICOS (coestimulador inducible): ICOS es una molécula de las células T que pertenece a la familia CD28 y que se une a ICOSL de las APC. La señal de ICOS es especialmente importante para la función de las células T colaboradoras foliculares.
Estos son solo un ejemplo; existen muchas otras moléculas coestimuladoras. Además, cada molécula desempeña un papel especializado para una respuesta inmunitaria o un tipo celular específico.
Sin embargo, la expresión de CD28, CD154 (CD40L) e ICOS en las células madre mesenquimales (Mesenchymal Stem Cells, MSC) se considera generalmente muy baja o inexistente.
En general, estas moléculas se expresan principalmente en las células T y en las células presentadoras de antígeno (APC) y desempeñan un papel importante en el control de la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, CD28 y CD154 (CD40L) se encuentran principalmente en las células T, e ICOS se encuentra especialmente en las células T activadas.
Por lo tanto, no suele considerarse que estas moléculas se expresen en las MSC. Esto se debe a que las MSC desempeñan su propio papel en las interacciones con el sistema inmunitario y, como parte de ello, tienen un patrón de expresión específico de moléculas de la superficie celular.
¿Cuál es el mecanismo por el cual el MHC provoca el rechazo inmunitario?
El mecanismo por el cual las moléculas del MHC (complejo principal de histocompatibilidad) provocan una reacción de rechazo inmunitario es el siguiente.
- Las moléculas del MHC de clase I y de clase II tienen la función de transmitir al sistema inmunitario del cuerpo el estado de la célula en la que están presentes. En concreto, capturan los péptidos generados dentro de la célula y los exhiben en su propia superficie, transmitiendo así esa información a las células inmunitarias como las células T.
- Normalmente, los péptidos unidos a las moléculas del MHC propias no son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario propio y no son atacados. Sin embargo, en el caso del trasplante, cuando los tipos de moléculas del MHC no coinciden entre el donante y el receptor, las moléculas del MHC del donante son reconocidas como “no propias” dentro del cuerpo del receptor.
- El sistema inmunitario del receptor considera extrañas las moléculas del MHC “no propias” derivadas del donante e inicia una respuesta inmunitaria contra ellas (un ataque por parte de las células T). Este se convierte en el mecanismo básico de la enfermedad de injerto contra huésped (Graft-versus-Host Disease, GvHD) y de las reacciones de rechazo del injerto.
- Para prevenir esta reacción, antes del trasplante se evalúa la compatibilidad de los tipos de moléculas del MHC entre el donante y el receptor. Cuanto mayor sea esta evaluación, menor se considera que es el riesgo de reacción de rechazo del injerto.
Por lo tanto, la compatibilidad de las moléculas del MHC es un factor importante en el éxito del trasplante. Sin embargo, al utilizar fármacos inmunosupresores para controlar la reacción inmunitaria del cuerpo, el trasplante puede ser posible incluso cuando la compatibilidad de las moléculas del MHC no es perfecta.
Estos hallazgos abren nuevas perspectivas para la investigación en inmunología, en biología de los exosomas y en la aplicación terapéutica de las MSC.
Conclusión
Comprender la relación entre la expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC y las reacciones de rechazo autoinmunitario es importante para aprovechar el potencial terapéutico de las MSC y los exosomas. La compleja interacción de estos elementos fascina a los investigadores como los intrincados pasos de un ballet, prometiendo emocionantes avances en el futuro.
Preguntas frecuentes
1. ¿Qué es el MHC? El MHC es un conjunto de genes que codifican proteínas de la superficie celular utilizadas por el sistema inmunitario para reconocer sustancias extrañas.
2. ¿Cuáles son las características específicas de las MSC? Las MSC son células madre que surgen de las células del estroma de muchos tejidos y tienen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos celulares. También tienen propiedades que regulan la respuesta inmunitaria.
3. ¿Cómo participan los exosomas en la comunicación intercelular? Los exosomas transportan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos de una célula a otra, desempeñando un papel importante en la transmisión de información entre las células.
4. ¿Cómo afecta la expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC a las reacciones de rechazo inmunitario? La expresión del MHC en los exosomas derivados de las MSC afecta las interacciones con las células inmunitarias y puede desencadenar reacciones de rechazo inmunitario.
5. ¿Cómo podría afectar la importancia de estas interacciones a la investigación y el tratamiento futuros? La comprensión de estas interacciones puede abrir nuevas perspectivas para la investigación en inmunología, en biología de los exosomas y en la aplicación terapéutica de las MSC.
Artículos de referencia
- Phinney, D. G., & Pittenger, M. F. (2017). Concise Review: MSC‐Derived Exosomes for Cell‐Free Therapy. Stem Cells, 35(4), 851-858.
- Este artículo se centra en la terapia libre de células de los exosomas derivados de las MSC. También aborda la capacidad inmunomoduladora de los exosomas y cómo los exosomas derivados de las MSC afectan la respuesta inmunitaria.
- Del Fattore, A., Luciano, R., Pascucci, L., Goffredo, B. M., Giorda, E., Scapaticci, M., … & Muraca, M. (2015). Immunoregulatory Effects of Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles on T Lymphocytes. Cell Transplantation, 24(12), 2615-2627.
- Este artículo explica en detalle los efectos inmunomoduladores de los exosomas derivados de las MSC sobre los linfocitos T.
- Di Trapani, M., Bassi, G., Midolo, M., Gatti, A., Kamga, P. T., Cassaro, A., … & Adamo, A. (2016). Differential and transferable modulatory effects of mesenchymal stromal cell-derived extracellular vesicles on T, B and NK cell functions. Scientific Reports, 6, 24120.
- Este artículo investiga en detalle cómo los exosomas de las MSC afectan las funciones de las células T, las células B y las células NK.
Estos artículos estudian, cada uno desde un ángulo diferente, la relación entre los exosomas derivados de las MSC y las células inmunitarias, y deberían ser útiles para profundizar nuestra comprensión de si los exosomas de MSC son atacados por las células inmunitarias. Sin embargo, según los conocimientos y la comprensión científicos actuales, la respuesta es que los exosomas derivados de las MSC tienen principalmente efectos inmunomoduladores y se considera poco probable que sean atacados por las células inmunitarias.