“क्या स्टेम सेल से ALS ठीक हो सकता है?” — फेज 3 में प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु चूकने वाले परीक्षण ने फिर भी हमें जो सिखाया

“क्या स्टेम सेल से ALS का इलाज हो सकता है?” — यह सवाल, पुनर्योजी चिकित्सा पर जिसने भी जरा-सी उम्मीद टिकाई है, उसने कभी न कभी मन के किसी कोने में जरूर दोहराया होगा। एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) एक ऐसी बीमारी है जिसमें मोटर न्यूरॉन धीरे-धीरे टूटते चले जाते हैं, और उसकी प्रगति को रोकने वाली दवा आज तक मौजूद नहीं है। इसीलिए “अपनी ही अस्थि मज्जा से निकाले गए स्टेम सेल को, भरपूर पोषण छोड़ने लायक तैयार करके, रीढ़ की हड्डी के चारों ओर लौटा देना” जैसा विचार, सूखते हुए बगीचे में सीधे पानी की पाइप गाड़ देने जैसी, सहज ही समझ में आने वाली उम्मीद के रूप में कहा-सुना जाता रहा है।

आज हम जिस शोध-पत्र को उठा रहे हैं, वह उसी उम्मीद को “कठोर फेज 3 रैंडमाइज्ड नियंत्रित परीक्षण (randomized controlled trial, RCT)” नामक उस सबसे निर्मम परीक्षण-यंत्र से गुजारता है, जो चिकित्सा के पास है। कोशिका चिकित्सा का नाम है NurOwn®, औपचारिक रूप से “न्यूरोट्रॉफिक कारकों का उच्च स्तर पर स्राव करने के लिए प्रेरित किए गए मेसेनकाइमल स्टेम सेल (mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors, MSC-NTF)”। अमेरिका के 6 केंद्रों में 189 मरीजों को कमर के रास्ते तीन बार, या तो कोशिकाएँ या प्लेसीबो (नकली दवा) दी गई और डबल-ब्लाइंड ढंग से तुलना की गई।

यहाँ सबसे पहले, सबसे जरूरी बात ईमानदारी से कह देता हूँ। इस परीक्षण ने अपना प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु (प्राइमरी एंडपॉइंट) हासिल नहीं किया। “स्टेम सेल ALS पर असर कर गए” जैसी सुर्खी इस शोध-पत्र से नहीं लिखी जा सकती। फिर भी मैंने इस शोध-पत्र को इसलिए चुना, क्योंकि असफलता के भीतर ही पुनर्योजी चिकित्सा को ईमानदारी से बयान करने का सामान भरा हुआ है। आशाजनक दिखने वाले उपसमूह का संकेत, सांख्यिकीय सार्थकता की दीवार, और बायोमार्कर की हलचल — इन्हें एक-एक कर अलग करते जाएँ तो स्टेम सेल चिकित्सा की “असली मौजूदा स्थिति” दिखाई देने लगती है।

👦 छात्र: अरे, शुरुआत में ही “असर नहीं हुआ” कह देंगे? क्या यह उम्मीद वाली कहानी नहीं है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: उम्मीद और तथ्य अलग-अलग चीजें हैं। तथ्य को ठीक जगह रखे बिना यह भी नहीं दिखता कि असली उम्मीद कहाँ है। आज हम “बेकार गया” कहकर बात खत्म नहीं करेंगे, बल्कि “तो फिर अगली बार डिजाइन कैसा होना चाहिए” तक साथ मिलकर पढ़ेंगे।

प्रकाशन पत्रिका की जानकारी

शोध-पत्र का शीर्षक: A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis (एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के लिए, न्यूरोट्रॉफिक कारकों का उच्च स्तर पर स्राव करने हेतु प्रेरित मेसेनकाइमल स्टेम सेल का रैंडमाइज्ड प्लेसीबो-नियंत्रित फेज 3 परीक्षण)
लेखक: Merit E. Cudkowicz, Stacy R. Lindborg, Namita A. Goyal, Robert G. Miller, Matthew J. Burford, James D. Berry, Katharine A. Nicholson, Tahseen Mozaffar, Jonathan S. Katz, Liberty J. Jenkins, Robert H. Baloh, Richard A. Lewis, Nathan P. Staff, Margaret A. Owegi, Donald A. Berry, Yael Gothelf, Yossef S. Levy, Revital Aricha, Ralph Z. Kern, Robert H. Brown Jr, Anthony J. Windebank
संबद्धता: मैसाचुसेट्स जनरल हॉस्पिटल का हीली सेंटर / हार्वर्ड मेडिकल स्कूल (Boston, MA), कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय इरवाइन, सीडर्स-साइनाई मेडिकल सेंटर, मेयो क्लिनिक, मैसाचुसेट्स विश्वविद्यालय मेडिकल स्कूल, Berry Consultants, तथा परीक्षण के प्रायोजक Brainstorm Cell Therapeutics (New York, NY / Petah Tikva, Israel) आदि
प्रकाशन पत्रिका: Muscle & Nerve (Wiley Periodicals LLC द्वारा प्रकाशित), खंड 65, अंक 3, पृष्ठ 291–302, 2022
DOI / लिंक: 10.1002/mus.27472 (https://doi.org/10.1002/mus.27472) / नैदानिक परीक्षण पंजीकरण NCT03280056 (BCT-002 परीक्षण)
Impact Factor: मोटे तौर पर 3 के आसपास (अनुमानित, स्रोत की पुष्टि आवश्यक। Clarivate JCR का मान वर्ष-दर-वर्ष बदलता है, और इस लेख में इसे मूल शोध-पत्र में दर्ज न होने वाले बाहरी अनुमान के रूप में लिया गया है)। न्यूरोमस्कुलर रोग, परिधीय तंत्रिका और इलेक्ट्रोमायोग्राफी क्षेत्र की विशेषज्ञ पत्रिका
ओपन एक्सेस: क्रिएटिव कॉमन्स एट्रिब्यूशन-नॉनकमर्शियल लाइसेंस (CC BY-NC)। © 2021 BrainStorm Cell Therapeutics. Muscle & Nerve published by Wiley Periodicals LLC. उचित उद्धरण की शर्त पर, केवल गैर-व्यावसायिक उपयोग की सीमा में उपयोग, वितरण और पुनरुत्पादन की अनुमति है
समीक्षा की प्रक्रिया: Received 8 अक्टूबर 2021 / Revised 4 दिसंबर 2021 / Accepted 7 दिसंबर 2021
नैतिक अनुमोदन: सभी प्रतिभागियों से सूचित सहमति ली गई और उसे लिखित रूप में दर्ज किया गया। सभी केंद्रों की संस्थागत समीक्षा समिति (Institutional Review Board, IRB) से अनुमोदन प्राप्त किया गया। लेखकों ने पत्रिका की नैतिक प्रकाशन नीति के अनुपालन की पुष्टि की है
वित्त पोषण: परीक्षण को Brainstorm Cell Therapeutics ने वित्त पोषित किया। इसके अतिरिक्त कैलिफोर्निया इंस्टीट्यूट फॉर रीजनरेटिव मेडिसिन (California Institute for Regenerative Medicine, CIRM, CLIN2-09894), ALS Association और I AM ALS से अनुदान मिला। Brainstorm के अलावा किसी भी वित्त पोषक संस्था की डेटा संग्रह, विश्लेषण, व्याख्या या पांडुलिपि लेखन में भागीदारी नहीं थी
हितों का टकराव: गंभीर हित-टकराव मौजूद है (प्रायोजक-संचालित परीक्षण)। S.R.L., R.K., Y.G., Y.S.L., R.A. Brainstorm के कर्मचारी हैं और Brainstorm के शेयर रखते हैं। D.A.B. ने Brainstorm से व्यक्तिगत पारिश्रमिक प्राप्त किया। जिम्मेदार लेखक M.C. सहित कई लेखकों ने Biogen, MT Pharma, Denali जैसी अनेक कंपनियों से पारिश्रमिक, शोध सहयोग और परामर्श शुल्क प्राप्त किया है। N.A.G. ने Brainstorm से शोध सहयोग प्राप्त किया। दूसरी ओर A.J.W., L.J., M.A.O., M.B., R.M., T.M. ने घोषित करने योग्य कोई हित-टकराव न होने की सूचना दी है
डेटा की उपलब्धता: पहचान हटाए गए मरीजों के डेटा सार्वजनिक रूप से साझा नहीं किए गए हैं (क्योंकि वे भविष्य में नियामक अनुमोदन की दिशा में चल रहे नियामक आदान-प्रदान का विषय हैं)

जिम्मेदार लेखक के बारे में: जिम्मेदार लेखक हैं Merit E. Cudkowicz (MD, MSc)। वे मैसाचुसेट्स जनरल हॉस्पिटल से जुड़ी हैं, हार्वर्ड मेडिकल स्कूल में Julieanne Dorn Professor of Neurology का पद संभालती हैं, और उसी अस्पताल के Sean M. Healey & AMG Center for ALS की निदेशक हैं (संपर्क ईमेल cudkowicz.merit@mgh.harvard.edu)। वे ALS नैदानिक अनुसंधान की विश्व-स्तरीय अग्रणी हस्तियों में से एक हैं, और Northeast ALS Consortium (NEALS) की सह-स्थापना तथा एक साथ कई दवाओं का मूल्यांकन करने वाले HEALEY ALS Platform Trial के नेतृत्व के लिए जानी जाती हैं। “जिस बीमारी का इलाज नहीं है” उससे सबसे व्यवस्थित ढंग से लगातार जूझती रही एक नैदानिक वैज्ञानिक इस परीक्षण के नतीजे को — भले ही वह नकारात्मक हो — सीधे-सीधे सामने रख रही हैं, यह बात याद रखने लायक है।

आखिर अब तक क्या पता नहीं था?

ALS एक न्यूरोडीजेनरेटिव रोग है जिसमें मस्तिष्क के गति-नियंत्रक प्रांतस्था (मस्तिष्क की मोटर कॉर्टेक्स) और रीढ़ की हड्डी के मोटर न्यूरॉन उत्तरोत्तर क्षतिग्रस्त होकर नष्ट होते जाते हैं। हाथ-पैर की ताकत चली जाती है, और आगे चलकर बोलना, निगलना, यहाँ तक कि साँस लेना तक छिन जाता है; फिर भी इसकी प्रगति को रोकने या पलटने वाला कोई उपचार मौजूद नहीं है — यह चिकित्सा की सबसे बड़ी “अपूर्ण मरीज-आवश्यकताओं (unmet need)” में से एक है।

यह इतना कठिन क्यों है? एक कारण यह है कि ALS की रोग-प्रक्रिया “एक टूटा हुआ पुर्जा” नहीं, बल्कि कई खराबियाँ एक साथ चलने वाली जटिल प्रणाली है। तंत्रिका कोशिका के स्वयं के अपक्षय के अलावा, हाल के वर्षों में माना जाता है कि न्यूरोइन्फ्लेमेशन (neuroinflammation) की भी बड़ी भूमिका है। प्रतिरक्षा का बेकाबू होना, पोषक कारकों का सूख जाना, प्रोटीन का असामान्य जमाव — कई रास्ते आपस में उलझकर मोटर न्यूरॉन को घेर लेते हैं। ऐसे में, केवल एक अणु को निशाना बनाने वाली पारंपरिक दवा की तुलना में, “कई रास्तों पर एक साथ काम करने वाला बहुआयामी उपचार” ज्यादा तर्कसंगत नहीं होगा क्या? यहीं कोशिका चिकित्सा की बारी आती है।

👦 छात्र: “कोशिका को ही” दवा क्यों बनाते हैं? सामान्य दवा से काम क्यों नहीं चलता?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: अगर सामान्य दवा “एक घटक पहुँचाने वाली कूरियर सेवा” है, तो मेसेनकाइमल स्टेम सेल “वहीं बस जाकर, हालात देखते हुए कई तरह के पदार्थ लगातार छोड़ते रहने वाले स्थायी स्टाफ” जैसा है। पोषक कारक छोड़ना, सूजन को शांत करना — वह एक चाल से नहीं, कई चालों से माहौल सुधारने की कोशिश करता है। ALS जैसी बीमारी में, जहाँ कई रास्ते टूटे हुए हैं, इसी “कई चाल” से उम्मीद बँधती है।

इस शोध-पत्र का नायक MSC-NTF (NurOwn) उसी सोच को एक कदम और आगे ले जाता है। वयस्क की अस्थि मज्जा से लिए गए स्वयं के (अपने ही) मेसेनकाइमल स्टेम सेल (mesenchymal stem cell, MSC) को, एक विशेष शरीर-बाह्य संवर्धन स्थिति (ex vivo) में “न्यूरोट्रॉफिक कारकों (neurotrophic factors, NTF) का उच्च स्तर पर स्राव करने योग्य” बनाने के लिए प्रेरित किया जाता है — यानी स्थायी स्टाफ को पहले से विशेष प्रशिक्षण देकर, “पोषण छोड़ने की क्षमता” अधिकतम करके शरीर में लौटाने का तरीका।

इससे पहले के चरणों के अध्ययन — फेज 1/2 और फेज 2 परीक्षण (Petrou et al. 2016, Berry et al. 2019) — में सुरक्षा, प्रारंभिक प्रभावकारिता, तथा इंट्राथीकल एकल खुराक के बाद CSF (मस्तिष्कमेरु द्रव, cerebrospinal fluid) के बायोमार्कर में अनुकूल बदलाव के संकेत मिले थे। लेकिन ये सब छोटे पैमाने के, कमजोर नियंत्रण वाले खोजी चरण भर थे। छोटे परीक्षण का “अच्छा लग रहा है” उतना ही सटीक होता है जितना मौसम पूर्वानुमान का “बारिश हो सकती है”। प्लेसीबो प्रभाव, संयोग, या मरीजों के चयन के झुकाव से, अंतर न होते हुए भी अंतर दिखाई देना आम बात है। इसीलिए “बड़ी संख्या, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित” नामक यंत्र से संयोग और असलियत को छाना जाता है। “बार-बार इंट्राथीकल रूप से दिया जाने वाला MSC-NTF, फेज 3 जैसी सबसे कठोर शर्तों में, ALS की प्रगति को सुरक्षित ढंग से धीमा कर सकता है या नहीं” — इस केंद्रीय सवाल का जवाब अब तक किसी के पास नहीं था। इसी का निपटारा करने के लिए बनाया गया था आज का BCT-002 परीक्षण।

इस शोध-पत्र से क्या पता चला?

पहले परीक्षण की बनावट समझ लें। BCT-002 एक रैंडमाइज्ड, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, समानांतर-समूह फेज 3 परीक्षण है। पात्र वे मरीज थे जो संशोधित El Escorial मानदंड पर ALS की कसौटी पूरी करते थे, जिनका स्क्रीनिंग के समय संशोधित ALS कार्यात्मक मूल्यांकन पैमाना (revised ALS Functional Rating Scale, ALSFRS-R) कुल स्कोर 25 या अधिक था, जिनके लक्षण स्क्रीनिंग से पिछले 24 महीनों के भीतर शुरू हुए थे, जिनकी स्लो वाइटल कैपेसिटी (slow vital capacity, SVC) पूर्वानुमानित मान की 65% या अधिक थी, और जिनकी उम्र 18 से 60 वर्ष थी। 18 सप्ताह की पूर्व-उपचार अवधि (जिसमें स्वयं की कोशिकाएँ बनाने के लिए बाह्य रोगी अस्थि मज्जा पंचर शामिल था) के बाद, रैंडमाइजेशन से पहले अंतिम शर्त यह रखी गई कि “ALSFRS-R में 3 अंक या उससे अधिक की गिरावट आई हो”। यानी ऐसा डिजाइन जिसमें केवल निश्चित रूप से आगे बढ़ रहे मरीज ही शामिल किए जाएँ।

पात्र मरीजों को 1:1 अनुपात में MSC-NTF समूह और प्लेसीबो समूह में बाँटा गया, और सप्ताह 0, 8 तथा 16 पर कुल 3 बार मानक कटि-पंचर द्वारा इंट्राथीकल खुराक दी गई, जिसके बाद 12 सप्ताह तक निगरानी की गई (हर प्रतिभागी से CSF 7 बार लिया गया; कोशिका निर्माण Dana-Farber Cancer Institute या City of Hope ने किया)। अगस्त 2017 से सितंबर 2020 तक 263 लोगों की स्क्रीनिंग हुई, 196 को समूहों में बाँटा गया, और 189 को कम से कम एक बार उपचार मिला (इनमें से 7 को उपचार नहीं मिला, 45 ने जल्दी बीच में छोड़ दिया)। प्रतिभागियों की औसत आयु 49 वर्ष थी, 67% पुरुष थे, और औसत बेसलाइन ALSFRS-R 31 था।

यहाँ एक बात ऐसी है जो आगे की व्याख्या को तय करती है। यह परीक्षण, दूसरे उत्तर-चरण ALS परीक्षणों की तुलना में अधिक बढ़ चुके (गंभीरता की ओर झुके) मरीजों को ज्यादा शामिल करता था, और इसमें ऐसे मरीज भी थे जिनके कुछ अलग-अलग मदों का स्कोर पहले ही 0 था (यानी वह क्षमता पहले ही खो चुकी थी और उसमें और गिरावट दिखाई ही नहीं दे सकती थी)।

प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु: हासिल नहीं हुआ

प्राथमिक प्रभावकारिता मूल्यांकन बिंदु “रिस्पॉन्डर विश्लेषण” था। ALSFRS-R की प्रति माह परिवर्तन दर रैखिक प्रतिगमन से निकाली जाती है, पूर्व-उपचार अवधि और 28 सप्ताह तक की उत्तर-उपचार अवधि पर अलग-अलग प्रतिगमन रेखाएँ फिट की जाती हैं, और जिन मरीजों में उत्तर-उपचार अवधि की प्रगति पूर्व-उपचार अवधि की तुलना में 1.25 अंक/माह या उससे अधिक बेहतर हुई, उन्हें “रिस्पॉन्डर” (नैदानिक प्रतिक्रिया मौजूद) माना गया (रोग की प्रगति से मृत्यु पाने वाले प्रतिभागियों को गैर-रिस्पॉन्डर गिना गया)।

नतीजा साफ है। 28 सप्ताह पर रिस्पॉन्डर की कसौटी पूरी करने वाले थे: MSC-NTF समूह 33% (31/95), प्लेसीबो समूह 28% (26/94)। ऑड्स अनुपात (odds ratio, OR)=1.33 (95% विश्वास अंतराल 0.63–2.80), P=.45। कोई सांख्यिकीय सार्थक अंतर नहीं, यानी प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु हासिल नहीं हुआ। सभी मृत्युओं को गैर-रिस्पॉन्डर मानने वाले पूर्व-निर्धारित संवेदनशीलता विश्लेषण में भी नतीजा वही रहा। लेखकों ने श्रेणीबद्ध परीक्षण योजना अपनाई थी (बहु-तुलना से गलत-सकारात्मक बढ़ने से रोकने के लिए क्रम से परीक्षण करने की पद्धति), इसलिए जिस क्षण यह प्राथमिक परीक्षण पास नहीं हुआ, उसी क्षण से इसके बाद के सभी P मान नाममात्र (nominal) हैं और .05 स्तर पर त्रुटि नियंत्रित नहीं करते — यह चेतावनी अंत तक हाथ से नहीं छोड़नी चाहिए।

मुख्य द्वितीयक मूल्यांकन बिंदु (ढलान में 100% या अधिक सुधार, यानी वह अनुपात जिसमें कहा जा सके कि प्रगति लगभग रुक गई) का हाल भी वैसा ही था। MSC-NTF समूह 13.7% (13/95), प्लेसीबो समूह 13.8% (13/94), OR=0.998 (95%CI 0.42–2.40), P=0.997। दोनों समूहों में लगभग 14%, यानी कोई अंतर नहीं। बाकी द्वितीयक मूल्यांकन बिंदु भी देख लें।

ALSFRS-R कुल स्कोर में बेसलाइन से 28 सप्ताह तक न्यूनतम वर्ग (least squares, LS) औसत परिवर्तन: MSC-NTF 5.52 (मानक त्रुटि 0.67) vs प्लेसीबो 5.88 (0.67), LS औसत अंतर 0.37 (95%CI −1.47, 2.20), P=.69
कार्य और उत्तरजीविता का संयुक्त विश्लेषण (Combined Analysis of Function and Survival, CAFS) सप्ताह 28 का LS औसत: MSC-NTF 73.74 vs प्लेसीबो 72.21, LS औसत अंतर 1.53 (95%CI −10.65, 13.72), P=.80
SVC (% पूर्वानुमानित मान) में बेसलाइन से परिवर्तन का LS औसत: MSC-NTF 12.94 vs प्लेसीबो 11.55, P=.56
रोग-प्रगति से मृत्यु की घटना-मुक्त संभावना (Kaplan-Meier, 32 सप्ताह तक): 90.43% vs 92.24%, P=.21
सर्व-कारण मृत्यु की घटना-मुक्त संभावना (वही): 88.32% vs 89.17%, P=.11

द्वितीयक मूल्यांकन बिंदुओं में से किसी में भी समूहों के बीच सांख्यिकीय सार्थक अंतर नहीं मिला। मृत्यु और ट्रेकियोस्टॉमी के अंतर भी सार्थक नहीं थे, और घटना-मुक्त संभावनाएँ सभी 88% से ऊपर थीं। यही इस परीक्षण का ढाँचागत तथ्य है।

👦 छात्र: 33% और 28% में तो 5% का अंतर दिख रहा है… फिर भी “अंतर नहीं है” कहेंगे?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: यहीं सांख्यिकी की असली बारीकी है। 5% के दिखावे से भ्रमित नहीं होना चाहिए। ऑड्स अनुपात का 95% विश्वास अंतराल “0.63 से 2.80” है — यानी उसमें “असल में प्लेसीबो से भी बुरा होने की संभावना (0.63)” से लेकर “2.8 गुना बेहतर होने की संभावना” तक सब शामिल है। 1.0 (यानी कोई अंतर नहीं) को पार करते हुए फैला होना इसका अर्थ है कि “भले असली अंतर शून्य हो, फिर भी संयोग से इतनी-सी हलचल हो सकती है”। इसलिए सीना ठोंककर “असर हुआ” नहीं कहा जा सकता।

पूर्व-निर्धारित उपसमूह: संकेत है, पर सार्थक नहीं

यहीं से इस शोध-पत्र की “उम्मीद” और “सावधानी” आपस में टकराती हैं। परीक्षण योजना के चरण में ही लेखकों ने “बेसलाइन ALSFRS-R 35 (यानी अनुमानित औसत मान)” को सीमा मानकर उपसमूह पूर्व-निर्धारित कर रखा था। परिकल्पना यह थी कि अपेक्षाकृत हल्के मरीजों में असर ज्यादा साफ दिखाई देगा।

इस अपेक्षाकृत हल्के उपसमूह (बेसलाइन ALSFRS-R ≥35, n=58) में, MSC-NTF समूह 35% (9/26) vs प्लेसीबो समूह 16% (5/32) की रिस्पॉन्डर दर देखी गई। देखने में यह दुगुने से भी ज्यादा का अंतर है। लेकिन — OR=2.6 (95%CI 0.45–14.36), P=.29। यह सांख्यिकीय रूप से सार्थक नहीं है। विश्वास अंतराल का “0.45 से 14.36” तक इतना चौड़ा होना इस बात का संकेत है कि ऐसे मरीज कुल प्रतिभागियों के केवल 31% थे, नमूना बहुत छोटा होने से आकलन अस्थिर हो गया (सांख्यिकीय शक्ति कम पड़ गई)। दूसरी ओर, अपेक्षाकृत गंभीर उपसमूह (बेसलाइन <35, MSC-NTF n=69, प्लेसीबो n=62) में MSC-NTF 31.9% (22/69) vs प्लेसीबो 33.9% (21/62), OR=0.87, P=.74 रहा, यानी प्रतिक्रिया दर लगभग बराबर थी।

इसके अलावा, वास्तव में देखे गए औसत मान (ALSFRS-R ≥31) को सीमा मानकर दोबारा गणना करें तो MSC-NTF 35.4% vs प्लेसीबो 15.4% निकलता है और यह “नाममात्र रूप से सार्थक (P<.05)” हो जाता है। लेकिन यह श्रेणीबद्ध परीक्षण के ढह जाने के बाद का नाममात्र P मान है, और यह पूर्व-अनुमानित 35 के बजाय बाद में देखे गए मान का इस्तेमाल करने वाला विश्लेषण है, इसलिए α=.05 पर त्रुटि नियंत्रित नहीं है।

👦 छात्र: हल्के मरीजों में 35% vs 16%। इतना तो “असर हो रहा है” का सबूत है ही, नहीं?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: भावना समझ सकता हूँ। पर यह “सबूत” नहीं, “परिकल्पना का बीज (परिकल्पना-जनक)” है। सिक्का कुछ बार उछालने पर संयोग से लगातार चित आ जाए, तो इससे यह तो तय नहीं होता कि “इस सिक्के पर चित ज्यादा आता है”, ठीक? विश्वास अंतराल का 14 गुना तक फैल जाना दरअसल सांख्यिकी की वही चीख है कि “अभी कुछ भी कहा नहीं जा सकता”। इस बार के आँकड़े वह नक्शा हैं जो बताता है कि “अगली बार कहाँ खोदना चाहिए”, वे खजाना खुद नहीं हैं।

बायोमार्कर: कोशिकाएँ सचमुच “कुछ” कर रही थीं

यही वह वजह है जिसके चलते मैं इस शोध-पत्र को “महज एक असफलता” कहकर नहीं छोड़ना चाहता। नैदानिक स्कोर (मरीज के कार्य) में अंतर नहीं दिखा, लेकिन CSF के बायोमार्कर (शरीर के भीतर हो रहे जैविक बदलाव के संकेतक) में बड़े और सांख्यिकीय रूप से सार्थक परिवर्तन देखे गए। और वह भी ऐसे कि प्लेसीबो समूह में कोई हलचल नहीं हुई।

वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (vascular endothelial growth factor, VEGF): मोटर न्यूरॉन की रक्षा करने वाला न्यूरोट्रॉफिक कारक। सप्ताह 20 पर MSC-NTF समूह में बेसलाइन से 2 गुना बढ़ा, और सभी समय-बिंदुओं पर प्लेसीबो से सार्थक रूप से ऊँचा रहा (P<.05)। सप्ताह 20 पर यह प्लेसीबो का 258% था, कुल उपचार प्रभाव P<.0001
मोनोसाइट कीमोअट्रैक्टेंट प्रोटीन-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1): न्यूरोइन्फ्लेमेशन से जुड़ा और ALS की प्रगति से सहसंबंधित कीमोकाइन। सभी समय-बिंदुओं पर MSC-NTF से सार्थक रूप से घटा (P<.05), कुल उपचार प्रभाव P<.0001। सप्ताह 20 पर यह प्लेसीबो का 74% था
न्यूरोफिलामेंट लाइट चेन (neurofilament light chain, NfL): तंत्रिका एक्सॉन की क्षति को दर्शाने वाला अपक्षय-मार्कर। सप्ताह 20 पर MSC-NTF प्लेसीबो का 82% था

VEGF का बढ़ना (पोषण-सहायता बढ़ना), MCP-1 का घटना (सूजन शांत होना), NfL का घटना (तंत्रिका के टूटने की रफ्तार धीमी पड़ना) — दिशा हर मामले में वही है जो “उपचार का इरादा” था। यह फार्माकोलॉजी की भाषा में “लक्ष्य तक पहुँच (टारगेट एंगेजमेंट)” है, यानी इस बात का सबूत कि दी गई कोशिकाओं ने वाकई अपने इच्छित जैविक रास्तों तक हाथ पहुँचाया। इसके अलावा, इन बायोमार्करों के साथ MSR1, Fetuin-A, ENCALS (European Network to Cure ALS) जोखिम स्कोर आदि को जोड़कर बने मॉडल ने नैदानिक प्रतिक्रिया के पूर्वानुमान में 82.5% सटीकता (ROC वक्र पर आधारित) दिखाई।

सुरक्षा भी महत्वपूर्ण है। बार-बार दी गई इंट्राथीकल MSC-NTF खुराक कुल मिलाकर अच्छी तरह सहन की गई और परीक्षण-उपचार से जुड़ी मृत्यु के 0 मामले रहे। रैंडमाइजेशन के बाद 16 मृत्युएँ हुईं (उपचार के बाद 14, उपचार से पहले 2), पर उनमें से किसी का भी परीक्षण-उपचार से संबंध नहीं पाया गया और वे बढ़ी हुई अवस्था वाले मरीजों में केंद्रित थीं। कटि-पंचर और अस्थि मज्जा पंचर से जुड़े दर्द जैसी उपचार-संबंधी प्रतिकूल घटनाएँ (treatment-emergent adverse event, TEAE) MSC-NTF समूह में कुछ अधिक बार हुईं (प्रक्रिया-संबंधी TEAE: MSC-NTF 93.7% vs प्लेसीबो 87.2%), पर इसे “कोशिका की विषाक्तता” नहीं, बल्कि “खुराक देने की प्रक्रिया के बोझ” का प्रतिबिंब मानना ही उचित है।

👦 छात्र: बायोमार्कर तो हिले, पर मरीज के कार्य में अंतर नहीं आया। क्या यह विरोधाभास नहीं है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: विरोधाभास नहीं, “दूरी” है। बायोमार्कर मानो “इंजन के सचमुच चालू होने की आवाज” है। पर गाड़ी वाकई मंजिल तक दौड़ी या नहीं (मरीज का कार्य बचा रहा या नहीं) यह अलग बात है, और रास्ता बहुत खराब हो तो गाड़ी आगे नहीं बढ़ती। इस बार “बहुत बढ़ चुके मरीज ज्यादा थे और मूल्यांकन पैमाना अपनी निचली सीमा से चिपका हुआ था” — रास्ते की यही खराबी शायद उस जैविक असर को नैदानिक अंतर के रूप में उठा नहीं पाई। इसीलिए अगली बार “इंजन की आवाज” के भरोसे, चलने लायक रास्ता चुनना ही कुंजी है।

भविष्य कैसे बदलेगा? (नैदानिक अनुप्रयोग की राह)

इस परीक्षण से लेखकों ने जो निष्कर्ष निकाला, वह संयमित था। “प्राथमिक और द्वितीयक मूल्यांकन बिंदु समग्र समूह में सार्थकता तक नहीं पहुँचे। लेकिन पूर्व-निर्धारित उपसमूह यह संकेत देता है कि अपेक्षाकृत हल्के MSC-NTF मरीजों ने अपना कार्य बेहतर बनाए रखा हो सकता है, और बायोमार्कर ने क्रिया-तंत्र के अनुरूप टारगेट एंगेजमेंट का प्रमाण दिया। अपूर्ण मरीज-आवश्यकताओं को देखते हुए, यह नतीजा आगे और जाँच के योग्य है” — यानी न “ठीक हो गया”, न “व्यर्थ था”, बल्कि “सीख देने वाली असफलता” मानकर अगले कदम की ओर पुल बाँधने का रवैया।

ठोस “अगली सीख” मुख्यतः तीन हैं। पहली, अधिक समरूप और अपेक्षाकृत हल्के मरीज-समूह का चयन करना। बहुत बढ़ चुके मरीजों की बड़ी संख्या ने समग्र प्रभाव को पतला करने वाला “तनुकरण प्रभाव (dilution effect)” पैदा किया, ऐसा माना जाता है, और लेखकों ने सुझाया है कि पंजीकरण मानदंड स्क्रीनिंग के समय नहीं, बल्कि बेसलाइन के समय ALSFRS-R>25 रखा जाए। दूसरी, ALSFRS-R के “फर्श प्रभाव (floor effect)” का ध्यान रखना (निचली सीमा के करीब वाले गंभीर मरीजों में, प्रगति के धीमे पड़ने को “सुधार” समझ लेने की गलत-वर्गीकरण की गुंजाइश रहती है)। तीसरी, उपचार-प्रतिक्रिया के पूर्वानुमान में बायोमार्कर का उपयोग करना। 82.5% पूर्वानुमान सटीकता वाला मॉडल भविष्य के परीक्षणों में “जिन पर असर होने की संभावना है” ऐसे मरीजों को पहले से छाँटने का औजार बन सकता है, यही सोच है (CSF बायोमार्कर और प्राथमिक परिणाम के सहसंबंध का विस्तृत विश्लेषण अलग से प्रकाशित होना है)।

लेकिन — इस शोध-पत्र के बाहर वास्तव में जो हुआ, उसे साथ न लिखना बेईमानी होगी। नीचे जो है वह इस शोध-पत्र (2022 में प्रकाशित) में शामिल नहीं है; यह उसके बाद का नियामक घटनाक्रम है और FDA सलाहकार समिति की सार्वजनिक सामग्री जैसी प्राथमिक जानकारी पर आधारित बाहरी सूचना के रूप में अलग करके पढ़ा जाना चाहिए। इस परीक्षण के बाद प्रायोजक BrainStorm Cell Therapeutics ने NurOwn का जैविक उत्पाद अनुमोदन आवेदन (Biologics License Application, BLA) FDA को सौंपा, लेकिन 27 सितंबर 2023 को हुई FDA की कोशिका, ऊतक एवं जीन चिकित्सा सलाहकार समिति (Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee, CTGTAC) ने “हल्के से मध्यम ALS के लिए प्रभावकारिता का पर्याप्त प्रमाण प्रस्तुत नहीं हुआ है” का निर्णय 1 पक्ष, 17 विपक्ष और 1 अनुपस्थित मत से सुनाया। इसके बाद BrainStorm ने 18 अक्टूबर 2023 को आवेदन वापस लेने की मंशा जताई और उसी वर्ष 3 नवंबर को BLA वापस ले लिया (FDA ने इसे भविष्य में दोबारा आवेदन की गुंजाइश छोड़ने वाली “without prejudice” वापसी के रूप में रखा है)। ये सब मूल शोध-पत्र (2022) की जाँच-परिधि से बाहर हैं, और विवरण के लिए उसी सलाहकार समिति की सार्वजनिक सामग्री या कंपनी के समयबद्ध प्रकटीकरण को देखना ही भरोसेमंद है।

👦 छात्र: तो आखिरकार NurOwn ALS की दवा नहीं बन पाया…

🧬 डॉ. एक्सोतारो: सही कहने का तरीका है “फिलहाल अनुमोदन तक नहीं पहुँचा है”। कहानी न “असफल होकर खत्म” है, न “अनुमोदन बस होने ही वाला है”, बल्कि “आशाजनक, पर अभी स्थापित नहीं” नामक उस सबसे बेचैन कर देने वाले बीच के मुकाम पर है। इसीलिए हम चिकित्साकर्मियों का काम न उम्मीदें भड़काना है, न ठंडा पानी डालना, बल्कि “अभी हम कहाँ खड़े हैं” यह ठीक-ठीक बताना है।

प्री-क्लिनिकल और छोटे परीक्षणों के चमकदार आँकड़े, बड़े पैमाने के फेज 3 और नियामक समीक्षा नामक द्वार पर आकर एक बार ठहर जाते हैं — यह कोई अनोखी बात नहीं, बल्कि इसी बात का सबूत है कि “कठोर सत्यापन काम कर रहा है”। अगला परीक्षण इस बार की सीख को कितना लागू कर पाता है, कोशिका चिकित्सा ALS में नैदानिक मूल्य स्थापित कर पाएगी या नहीं, यह उसी डिजाइन पर निर्भर है।

इस अध्ययन को आलोचनात्मक ढंग से कैसे पढ़ें (सीमाएँ, और गुणवत्ता और बढ़ाने के रास्ते)

निष्पक्षता से शुरू करें। इस शोध-पत्र में एक सराहनीय ईमानदारी है। नकारात्मक प्राथमिक नतीजे को छिपाए बिना, शुरुआती सारांश में ही यह साफ लिखा गया है कि “प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु हासिल नहीं हुआ”। प्रायोजक-संचालित होते हुए भी, यह वैज्ञानिक अंतरात्मा का प्रमाण है। पूर्व-निर्धारित उपसमूह और पोस्ट-हॉक विश्लेषण को स्पष्ट रूप से अलग करना, और बार-बार यह चेताना कि ये नाममात्र P मान हैं — यह भी उच्च सांख्यिकीय साक्षरता दर्शाता है।

इसके बाद, सीमाओं पर आते हैं।

पहली और सबसे बड़ी समस्या यह है कि “बहुत आगे बढ़ चुके मरीजों को शामिल कर लिया गया”। औसत बेसलाइन ALSFRS-R 31 था, और कुछ मरीजों के अलग-अलग मदों का स्कोर 0 तक था। जैसा लेखक स्वयं मानते हैं, इसने समग्र समूह में उपचार प्रभाव का पता लगाने की क्षमता को बहुत घटा दिया। ALSFRS-R का “फर्श प्रभाव” — पैमाने की निचली सीमा से चिपके मरीजों में, प्रगति के धीमे पड़ने की परिभाषा वाला प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु ठीक से काम नहीं करता — नतीजों की व्याख्या को कठिन बनाता है। सीमा-आधारित प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु (1.25 अंक/माह सुधार) में यह गणितीय झुकाव भी है कि “जो मरीज जितनी तेजी से बढ़ रहा है, उसके लिए उसे पूरा करना उतना ही आसान”, और अधिक समरूप समूह होता तो यह कहीं अधिक सुसंगत व्यवहार दिखाता।

दूसरी, उपसमूह का संकेत सांख्यिकीय शक्ति की कमी के बीच किया गया एक अवलोकन भर है। पूर्व-निर्धारित ALSFRS-R≥35 उपसमूह में प्रतिभागियों के केवल 31% ही आते थे, इसलिए सांख्यिकीय शक्ति बहुत गिर गई थी। लेखक स्वयं ईमानदारी से कहते हैं कि “अगर बेसलाइन ALSFRS-R>25 को पंजीकरण मानदंड बनाया भी जाता, तो भी इसी आकार के परीक्षण (n=196) में शक्ति अपर्याप्त रहने की संभावना अधिक थी (अनुमानित शक्ति 60%)”। यानी संक्षेप में, हल्के उपसमूह में प्रभाव की पुष्टि करने के लिए तो डिजाइन के चरण से ही मरीजों की संख्या कम थी।

तीसरी, हित-टकराव का भार। यह वह परीक्षण है जिसे BrainStorm ने वित्त पोषित और संचालित किया, और कई लेखक प्रायोजक के कर्मचारी तथा शेयरधारक हैं। यह अपने आप में नतीजों की मनगढ़ंत रचना का अर्थ नहीं रखता, और एक स्वतंत्र डेटा सुरक्षा निगरानी समिति भी रखी गई थी। फिर भी, लेखक मूल पाठ में जिस तरह की सकारात्मक भाषा — जैसे “उपचार प्रभाव का संकेत देता है (suggest a potential treatment effect)” — इस्तेमाल करते हैं, उसे ज्यों का त्यों निष्कर्ष मान लेने में सावधानी बरतनी चाहिए। पोस्ट-हॉक ढंग से लुप्त डेटा भरने पर “उपचार का अंतर 45% से अधिक बड़ा हो गया” जैसा वर्णन भी, खोजी विश्लेषण होने के नाते, पुष्टि नहीं बल्कि परिकल्पना मानना ही उचित है।

चौथी, COVID-19 का असर। मार्च 2020 के प्रोटोकॉल संशोधन से दूरस्थ परामर्श की अनुमति दी गई, जिससे खासकर SVC मूल्यांकन के संग्रह पर बड़ा असर पड़ा। महामारी काल के परीक्षणों में यह आम बाधा है, और इससे डेटा की पूर्णता को नुकसान पहुँचा हो सकता है।

तो फिर, यह अध्ययन और बेहतर गुणवत्ता का कैसे बन सकता था? इसका जवाब लगभग वही है जो यह शोध-पत्र स्वयं “अगली सीख” के रूप में बताता है। (1) पंजीकरण मानदंड को “बेसलाइन पर ALSFRS-R>25 (या उससे भी हल्की ओर)” रखकर फर्श प्रभाव से बचना और समरूप समूह बनाना। (2) उस समूह में जरूरी सांख्यिकीय शक्ति सुनिश्चित करने लायक नमूना आकार शुरू से ही डिजाइन करना। (3) प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु के रूप में ऐसा संकेतक रखना जो निरंतर मान पर आधारित हो और फर्श प्रभाव से कम प्रभावित हो। (4) बायोमार्कर आधारित मरीज-चयन (एनरिचमेंट) से “जिन पर असर होने की संभावना है” उन्हीं तक सीमित रहना। (5) यदि संभव हो तो प्रायोजक से स्वतंत्र विश्लेषण दल द्वारा प्राथमिक विश्लेषण समानांतर रूप से कराना। इन सब शर्तों को पूरा करने वाला परीक्षण ही “क्या स्टेम सेल ALS पर असर करते हैं” इस सवाल का पहली बार स्पष्ट जवाब दे पाएगा।

👦 छात्र: आलोचना सुनते-सुनते ऐसा लगने लगा है जैसे यह परीक्षण ही बेकार था।

🧬 डॉ. एक्सोतारो: यह गलतफहमी मत पालो। डिजाइन की कमजोरी बताना और परीक्षण के मूल्य को नकारना, दोनों अलग बातें हैं। यह परीक्षण इस मायने में साहसी प्रयास था कि “बढ़ चुके मामलों समेत असली मरीज-समूह में कोशिका चिकित्सा की कठोर जाँच की गई”। इससे मिली सीख — किन मरीजों को, किस पैमाने से, कितने लोगों पर मापना चाहिए — अगले परीक्षण के लिए सोने के सिक्कों जैसी कीमती है। विज्ञान ऐसी ही “अर्थपूर्ण असफलताओं” को सीढ़ी बनाकर ऊपर चढ़ता है।

डॉ. एक्सोतारो का नजरिया

सच कहूँ तो यह शोध-पत्र मेरे लिए “दूसरों की बात” नहीं है। मैंने भी मेसेनकाइमल स्टेम सेल और उनसे स्रावित बाह्यकोशिकीय पुटिका (extracellular vesicle, EV / एक्सोसोम) का उपयोग करके रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) और स्ट्रोक के लिए पुनर्योजी चिकित्सा पर काम किया है। MSC को “कई चालों से माहौल सुधारने वाला स्थायी स्टाफ” कहकर समझने की भावना मेरे रोजमर्रा के अनुभव से ही निकली है, और इस फेज 3 के नतीजे को मैं खुशी और चेतावनी, दोनों के साथ लेता हूँ।

खुशी वाले हिस्से से शुरू करें। यह तथ्य कि CSF बायोमार्कर स्पष्ट रूप से, और प्लेसीबो से साफ अलग होकर हिले, कोशिका चिकित्सा की जैविक वैधता को पुष्ट करने वाला महत्वपूर्ण प्रमाण है। वह हलचल ठीक उसी परिदृश्य से मेल खाती है जो हम पशु मॉडलों और मानव प्री-क्लिनिकल अध्ययनों में देखते आए हैं — “MSC/EV सूजन को शांत करते हैं, पोषण देते हैं और तंत्रिका के टूटने की रफ्तार धीमी करते हैं”। कोशिकाएँ जीवित शरीर के भीतर सचमुच काम कर रही थीं — यह जानकारी सीधे-सीधे हौसला बढ़ाती है।

साथ ही, चेतावनी वाला हिस्सा। “जैविक रूप से असर हो रहा है” और “मरीज की जिंदगी बदल जाती है”, इन दोनों के बीच अब भी एक गहरी खाई है। प्री-क्लिनिकल में सुंदर डेटा निकल आए, तो भी इसकी कोई गारंटी कहीं नहीं है कि वह मनुष्य में कार्यात्मक सुधार से सीधे जुड़ेगा। असार्थक संकेत (P>0.05) को “असर का सबूत” मानकर पेश करना मरीजों के साथ विश्वासघात बन सकता है। इस बार के उपसमूह वाले 35% vs 16% के आँकड़े सचमुच मेरा दिल धड़का देते हैं। पर जिस क्षण मैं OR=2.6, P=.29 वाली चेतावनी हटाकर बात करूँगा, उसी क्षण मैं डॉक्टर नहीं, सेल्समैन बन जाऊँगा।

पुनर्योजी चिकित्सा की दुनिया में एक ढाँचागत समस्या है कि उम्मीदें तथ्यों से आगे दौड़ जाती हैं। “स्टेम सेल”, “एक्सोसोम” जैसे शब्दों में अपने आप ही लोगों को खींच लेने की ताकत है। इसीलिए सफलता, असफलता और सीख को ठंडे दिमाग से अलग-अलग करके बताने का रवैया निर्णायक रूप से जरूरी है। रीढ़ की हड्डी की चोट और स्ट्रोक के क्षेत्र में भी हम उसी द्वार के सामने खड़े हैं। कोशिकाएँ और EV कुछ न कुछ कर रहे हैं — इस पर भरोसा किया जा सकता है। सवाल यह है कि उस “कुछ” को सही मरीज में, सही संकेतक से, पर्याप्त संख्या में मापकर, सांख्यिकी की दीवार पार करते हुए दिखाया जा सकता है या नहीं। उम्मीद न छोड़ना, पर बढ़ा-चढ़ाकर भी न कहना — यही पतली राह पुनर्योजी चिकित्सा को असली बनाने का इकलौता तरीका है, ऐसा मेरा विश्वास है।

👦 छात्र: सर, आपके अपने शोध में भी वही “खाई” है, है न?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: बिल्कुल है। इसीलिए इस शोध-पत्र के लेखकों ने अपने नकारात्मक नतीजे को सीधे सामने रखकर प्रकाशित किया, इसके लिए मैं दिल से उनका सम्मान करता हूँ। असुविधाजनक नतीजे न छिपाना — यही किसी दिन सचमुच असरदार उपचार तक पहुँचने का सबसे छोटा रास्ता है। जैसे आज तुमने “33% और 28% के अंतर” को आँख मूँदकर नहीं निगला, वैसे ही आँकड़ों के उस पार बैठे विश्वास अंतराल तक पढ़ने वाली नजर बनाए रखना। वही नजर मरीजों की रक्षा करने वाली नजर है।