«¿Se puede curar la ALS con células madre?»: cualquiera que alguna vez haya depositado aunque sea una pizca de esperanza en la medicina regenerativa habrá pronunciado esta pregunta en algún rincón de su corazón. La esclerosis lateral amiotrófica (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) es una enfermedad en la que las neuronas motoras se van destruyendo poco a poco, y todavía no existe ningún fármaco capaz de detener su avance. Precisamente por eso, la idea de «extraer células madre de la propia médula ósea del paciente, entrenarlas para que secreten nutrientes en abundancia y devolverlas al entorno de la médula espinal» se ha contado como una esperanza intuitivamente comprensible, algo así como enterrar tuberías de riego directamente en un jardín a punto de secarse.
El trabajo que comentamos hoy sometió esa esperanza al aparato de prueba más frío que posee la medicina: un «ensayo clínico aleatorizado y controlado de fase 3 (randomized controlled trial, RCT)». La terapia celular se llama NurOwn®, y su nombre formal es «células madre mesenquimales inducidas a secretar niveles altos de factores neurotróficos (mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors, MSC-NTF)». En 6 centros de Estados Unidos se administraron, por vía lumbar y en 3 ocasiones, células o placebo a 189 pacientes, y se compararon en un diseño doble ciego.
Antes de seguir, quiero decir con honestidad lo más importante. Este ensayo no alcanzó su criterio de valoración principal (variable primaria). De este artículo no se puede extraer el titular «las células madre funcionaron en la ALS». Aun así lo he elegido porque es precisamente dentro del fracaso donde se acumula el material necesario para hablar con honradez de la medicina regenerativa. Si vamos separando la señal prometedora de un subgrupo, el muro de la significación estadística y el movimiento de los biomarcadores, empieza a verse «dónde está realmente hoy» la terapia con células madre.
👦 Estudiante: ¿Eh, va a decir desde el principio que «no funcionó»? ¿No era una historia con esperanza?
🧬 Dr. Exotaro: La esperanza y los hechos son cosas distintas. Si no colocamos primero los hechos con precisión, tampoco podremos ver dónde está la esperanza verdadera. Hoy no nos quedaremos en el «salió mal»: leeremos juntos hasta el «entonces, ¿cómo habría que diseñar el siguiente ensayo?».
Información sobre la publicación
- Título del artículo: A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis (Ensayo de fase 3 aleatorizado y controlado con placebo de células madre mesenquimales inducidas a secretar niveles altos de factores neurotróficos en la esclerosis lateral amiotrófica)
- Autores: Merit E. Cudkowicz, Stacy R. Lindborg, Namita A. Goyal, Robert G. Miller, Matthew J. Burford, James D. Berry, Katharine A. Nicholson, Tahseen Mozaffar, Jonathan S. Katz, Liberty J. Jenkins, Robert H. Baloh, Richard A. Lewis, Nathan P. Staff, Margaret A. Owegi, Donald A. Berry, Yael Gothelf, Yossef S. Levy, Revital Aricha, Ralph Z. Kern, Robert H. Brown Jr, Anthony J. Windebank
- Afiliaciones: Healey Center del Massachusetts General Hospital / Harvard Medical School (Boston, MA), Universidad de California en Irvine, Cedars-Sinai Medical Center, Mayo Clinic, Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Berry Consultants y Brainstorm Cell Therapeutics (New York, NY / Petah Tikva, Israel), promotor del ensayo, entre otras
- Revista: Muscle & Nerve (publicada por Wiley Periodicals LLC), volumen 65, número 3, páginas 291–302, 2022
- DOI y enlace: 10.1002/mus.27472 (https://doi.org/10.1002/mus.27472) / registro de ensayo clínico NCT03280056 (ensayo BCT-002)
- Impact Factor: en torno a 3 (cifra aproximada, pendiente de fuente. Los valores del JCR de Clarivate varían según el año y aquí se tratan como una estimación externa que no consta en el artículo original). Revista especializada en enfermedades neuromusculares, nervio periférico y electromiografía
- Acceso abierto: licencia Creative Commons Atribución-NoComercial (CC BY-NC). © 2021 BrainStorm Cell Therapeutics. Muscle & Nerve published by Wiley Periodicals LLC. Con la condición de una cita adecuada, se permiten el uso, la distribución y la reproducción solo con fines no comerciales
- Proceso editorial: Received 8 de octubre de 2021 / Revised 4 de diciembre de 2021 / Accepted 7 de diciembre de 2021
- Aprobación ética: se obtuvo y documentó el consentimiento informado de todos los participantes. Se obtuvo la aprobación del comité institucional de revisión de cada centro (Institutional Review Board, IRB). Los autores confirman el cumplimiento de la política de publicación ética de la revista
- Financiación: Brainstorm Cell Therapeutics financió el ensayo. Además contó con subvenciones del Instituto de California para la Medicina Regenerativa (California Institute for Regenerative Medicine, CIRM, CLIN2-09894), de la ALS Association y de I AM ALS. Las entidades financiadoras distintas de Brainstorm no participaron en la recogida, el análisis ni la interpretación de los datos, ni en la redacción del manuscrito
- Conflictos de interés: existen conflictos de interés relevantes (ensayo dirigido por el promotor). S.R.L., R.K., Y.G., Y.S.L. y R.A. son empleados de Brainstorm y poseen acciones de la compañía. D.A.B. recibió honorarios personales de Brainstorm. La autora de correspondencia M.C., junto con numerosos autores más, ha recibido honorarios, apoyo a la investigación y pagos por consultoría de muchas empresas como Biogen, MT Pharma o Denali. N.A.G. recibió apoyo a la investigación de Brainstorm. Por su parte, A.J.W., L.J., M.A.O., M.B., R.M. y T.M. declaran no tener conflictos de interés que revelar
- Disponibilidad de los datos: los datos anonimizados de los pacientes no se han compartido públicamente (por ser objeto de intercambios regulatorios de cara a una futura aprobación por las autoridades)
Sobre la autora de correspondencia: La autora de correspondencia es Merit E. Cudkowicz (MD, MSc). Trabaja en el Massachusetts General Hospital, ocupa la cátedra Julieanne Dorn Professor of Neurology de la Harvard Medical School y dirige el Sean M. Healey & AMG Center for ALS de ese mismo hospital (dirección de contacto: cudkowicz.merit@mgh.harvard.edu). Es una de las líderes mundiales de la investigación clínica en ALS, conocida por haber cofundado el Northeast ALS Consortium (NEALS) y por dirigir el HEALEY ALS Platform Trial, que evalúa varios fármacos a la vez. Conviene tener presente que una científica clínica que lleva años enfrentándose de la forma más sistemática a «una enfermedad sin tratamiento» informe de frente de los resultados de este ensayo, aunque sean negativos.
¿Qué era lo que hasta ahora no sabíamos?
La ALS es una enfermedad neurodegenerativa en la que las neuronas motoras de la corteza que gobierna el movimiento (la corteza motora cerebral) y de la médula espinal se degeneran y se pierden de forma progresiva. Las extremidades pierden fuerza y, con el tiempo, la enfermedad arrebata incluso la capacidad de hablar, tragar y respirar; sin embargo, no existe ningún tratamiento que detenga o revierta esa progresión, por lo que constituye una de las mayores «necesidades no cubiertas de los pacientes (unmet need)» de la medicina.
¿Por qué es tan difícil? Una de las razones es que la fisiopatología de la ALS no es «un único engranaje roto», sino un sistema complejo en el que varias averías avanzan a la vez. Además de la degeneración de las propias neuronas, en los últimos años se considera que la neuroinflamación (neuroinflammation) participa de forma importante. El desbocamiento del sistema inmunitario, el agotamiento de los factores tróficos, la agregación anómala de proteínas: son muchas las vías que se entrelazan para acorralar a las neuronas motoras. Siendo así, ¿no tendría más sentido «un tratamiento multifacético que actúe a la vez sobre varias vías» que un fármaco convencional dirigido a una sola molécula? Aquí es donde entra en escena la terapia celular.
👦 Estudiante: ¿Por qué se usa «la célula misma» como medicamento? ¿No basta con un fármaco normal?
🧬 Dr. Exotaro: Si un fármaco normal es «un servicio de mensajería que entrega un solo componente», las células madre mesenquimales se parecen más a «un equipo residente que se instala en el lugar y sigue liberando muchos tipos de sustancias según observa la situación». Secretan factores tróficos, calman la inflamación: intentan arreglar el entorno no con una sola jugada, sino con muchas. En una enfermedad como la ALS, donde hay varias vías averiadas, la esperanza se deposita en esas «muchas jugadas».
El protagonista de este artículo, MSC-NTF (NurOwn), lleva esa idea un paso más allá. Se trata de células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC) autólogas —es decir, del propio paciente— obtenidas de la médula ósea de un adulto e inducidas, mediante unas condiciones propias de cultivo fuera del organismo (ex vivo), a «secretar niveles altos de factores neurotróficos (neurotrophic factors, NTF)»: un enfoque que entrena de antemano al equipo residente y lo devuelve al cuerpo con su «capacidad de producir nutrientes» maximizada.
Los estudios previos —los ensayos de fase 1/2 y de fase 2 (Petrou et al., 2016; Berry et al., 2019)— habían sugerido seguridad, una eficacia preliminar y un cambio favorable de los biomarcadores del CSF (líquido cefalorraquídeo, cerebrospinal fluid) tras una única administración intratecal. Pero se trataba de etapas exploratorias, pequeñas y con un control débil. El «parece prometedor» de un ensayo pequeño tiene la misma precisión que el «quizá llueva» de un parte meteorológico. Con frecuencia, el efecto placebo, el azar o los sesgos en la selección de pacientes hacen que parezca haber una diferencia donde no la hay. Por eso se recurre al aparato del «gran número de participantes, doble ciego y control con placebo» para separar la casualidad de lo auténtico. «¿Puede la administración intratecal repetida de MSC-NTF frenar de forma segura la progresión de la ALS en las condiciones más rigurosas, las de un ensayo de fase 3?»: nadie tenía todavía respuesta a esta pregunta central. El ensayo BCT-002 de hoy se organizó precisamente para zanjarla.
¿Qué es lo que este artículo ha averiguado?
Empecemos por la forma del ensayo. BCT-002 es un ensayo de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Fueron elegibles los pacientes con ALS que cumplían los criterios revisados de El Escorial, con una puntuación total de la escala revisada de valoración funcional de la ALS (revised ALS Functional Rating Scale, ALSFRS-R) de 25 o más en el cribado, con inicio de los síntomas dentro de los 24 meses previos al cribado, con una capacidad vital lenta en posición erguida (slow vital capacity, SVC) igual o superior al 65% del valor predicho y con edades entre 18 y 60 años. Tras un periodo previo al tratamiento de 18 semanas (que incluía una punción de médula ósea ambulatoria para fabricar las células autólogas), como última condición antes de la aleatorización se exigía «haber perdido 3 puntos o más en la ALSFRS-R». Es un diseño que incorpora solo a pacientes que están progresando de verdad.
Los participantes elegibles se asignaron 1:1 al grupo MSC-NTF o al grupo placebo, recibieron la administración intratecal mediante una punción lumbar estándar en 3 ocasiones —semanas 0, 8 y 16— y después fueron observados durante 12 semanas (se recogió CSF 7 veces de cada participante, y de la fabricación de las células se encargaron el Dana-Farber Cancer Institute o el City of Hope). Entre agosto de 2017 y septiembre de 2020 se cribaron 263 personas, 196 fueron asignadas y 189 recibieron al menos 1 dosis del tratamiento (7 de ellas no llegaron a tratarse y 45 abandonaron precozmente). La edad media de los participantes era de 49 años, el 67% eran varones y la ALSFRS-R media basal era de 31.
Aquí hay un detalle que condicionará toda la interpretación posterior. Comparado con otros ensayos de ALS en fases tardías, este estudio incluyó a más pacientes en un estado más avanzado (más grave) y contenía incluso pacientes con ítems individuales ya en 0 puntos (es decir, funciones ya perdidas que no pueden mostrar más deterioro).
El criterio de valoración principal: no se alcanzó
El criterio principal de eficacia fue un «análisis de respondedores». Se calculó por regresión lineal la tasa de cambio mensual de la ALSFRS-R, se ajustaron rectas de regresión distintas para el periodo previo al tratamiento y para el periodo posterior hasta la semana 28, y se definió como «respondedor» (con respuesta clínica) al paciente cuya progresión en el periodo posterior mejoraba en 1.25 puntos/mes o más respecto al periodo previo (los participantes fallecidos por progresión de la enfermedad se contabilizaron como no respondedores).
El resultado es nítido. En la semana 28 cumplieron el criterio de respondedor el 33% (31/95) del grupo MSC-NTF y el 28% (26/94) del grupo placebo. La razón de probabilidades (odds ratio, OR)=1.33 (intervalo de confianza del 95%: 0.63–2.80), P=.45. No hubo diferencia estadísticamente significativa y el criterio de valoración principal no se alcanzó. El análisis de sensibilidad preespecificado que considera no respondedores a todos los fallecidos arrojó un resultado idéntico. Como los autores habían adoptado un plan de contraste jerárquico (un método que va contrastando las hipótesis en orden para evitar que las comparaciones múltiples aumenten los falsos positivos), desde el momento en que este contraste principal no se superó, todos los valores de P posteriores son nominales y no controlan el error al nivel de .05: no debemos soltar esta advertencia en ningún momento.
Lo mismo ocurrió con el criterio de valoración secundario principal (la proporción de pacientes con una mejora de la pendiente del 100% o más, es decir, aquellos en los que puede decirse que la progresión prácticamente se detuvo). Grupo MSC-NTF 13.7% (13/95), grupo placebo 13.8% (13/94), OR=0.998 (IC del 95% 0.42–2.40), P=0.997. En ambos grupos fue de alrededor del 14%, sin diferencia alguna. Veamos también los demás criterios secundarios.
- Cambio medio por mínimos cuadrados (least squares, LS) de la puntuación total de la ALSFRS-R desde el inicio hasta la semana 28: MSC-NTF 5.52 (error estándar 0.67) vs. placebo 5.88 (0.67), diferencia de medias LS 0.37 (IC del 95% −1.47, 2.20), P=.69
- Media LS en la semana 28 del análisis combinado de función y supervivencia (Combined Analysis of Function and Survival, CAFS): MSC-NTF 73.74 vs. placebo 72.21, diferencia de medias LS 1.53 (IC del 95% −10.65, 13.72), P=.80
- Media LS del cambio desde el inicio de la SVC (% del valor predicho): MSC-NTF 12.94 vs. placebo 11.55, P=.56
- Probabilidad de permanecer libre de evento para la muerte por progresión de la enfermedad (Kaplan-Meier, hasta la semana 32): 90.43% vs. 92.24%, P=.21
- Probabilidad de permanecer libre de evento para la muerte por cualquier causa (ídem): 88.32% vs. 89.17%, P=.11
Ninguno de los criterios de valoración secundarios mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Las diferencias en mortalidad y traqueotomía tampoco fueron significativas, y las probabilidades de permanecer libre de evento superaron en todos los casos el 88%. Este es el hecho que constituye el esqueleto de este ensayo.
👦 Estudiante: El 33% y el 28%… parece que hay una diferencia de 5 puntos. ¿Aun así se dice que «no hay diferencia»?
🧬 Dr. Exotaro: Aquí está la clave de la estadística. No hay que dejarse engañar por la apariencia de ese 5%. El intervalo de confianza del 95% de la razón de probabilidades va «de 0.63 a 2.80», es decir, incluye desde «la posibilidad de que en realidad sea peor que el placebo (0.63)» hasta «la posibilidad de ser 2.8 veces mejor». Que cruce el 1.0 (= ausencia de diferencia) significa que «aunque la diferencia real fuera cero, por azar podría producirse una desviación de esta magnitud». Por eso no se puede decir con la cabeza alta que «funcionó».
El subgrupo preespecificado: hay señal, pero no es significativa
A partir de aquí se cruzan la «esperanza» y la «prudencia» de este artículo. Ya en la fase de planificación del ensayo, los autores habían definido de antemano un subgrupo tomando como frontera «una ALSFRS-R basal de 35 (= el valor medio previsto)». La hipótesis era que el efecto se vería con más facilidad en los pacientes menos graves.
En ese subgrupo menos grave (ALSFRS-R basal ≥35, n=58) se observaron tasas de respondedores del 35% (9/26) en el grupo MSC-NTF frente al 16% (5/32) en el grupo placebo. A simple vista, más del doble. Sin embargo: OR=2.6 (IC del 95% 0.45–14.36), P=.29. No es estadísticamente significativo. Que el intervalo de confianza sea tan extremadamente amplio, «de 0.45 a 14.36», refleja que esos pacientes eran solo el 31% del total de participantes y que la muestra es demasiado pequeña para que la estimación sea estable (falta potencia estadística). En cambio, en el subgrupo más grave (basal <35, MSC-NTF n=69, placebo n=62) las tasas de respuesta fueron prácticamente iguales: MSC-NTF 31.9% (22/69) vs. placebo 33.9% (21/62), OR=0.87, P=.74.
Además, si se vuelve a fijar la frontera en la media realmente observada (ALSFRS-R ≥31), resulta MSC-NTF 35.4% vs. placebo 15.4%, lo que pasa a ser «nominalmente significativo (P<.05)». Pero se trata de un valor de P nominal obtenido después de que el contraste jerárquico se rompiera y de un análisis que usa a posteriori el valor observado en lugar del 35 previsto de antemano, de modo que el error no está controlado a α=.05.
👦 Estudiante: En los pacientes menos graves, 35% frente a 16%. ¿No es esto ya una prueba de que «funciona»?
🧬 Dr. Exotaro: Entiendo el sentimiento. Pero esto no es una «prueba», sino «la semilla de una hipótesis», algo que solo genera hipótesis. Si lanzas una moneda unas cuantas veces y por casualidad salen varias caras seguidas, no puedes concluir que «esta moneda tiende a caer de cara», ¿verdad? Que el intervalo de confianza se extienda hasta 14 veces es precisamente el grito de auxilio de la estadística diciendo «todavía no se puede afirmar nada». Las cifras de hoy son un mapa que indica «dónde habría que excavar a continuación», no el tesoro en sí.
Los biomarcadores: las células estaban haciendo «algo», sin duda
Aquí está la razón por la que no quiero despachar este artículo como «un simple fracaso». En las puntuaciones clínicas (la función del paciente) no aparecieron diferencias, pero en los biomarcadores del CSF (indicadores de los cambios biológicos que están ocurriendo dentro del organismo) se observaron cambios grandes y estadísticamente significativos. Y además, en el grupo placebo no se movieron.
- Factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF): factor neurotrófico que protege a las neuronas motoras. En la semana 20 se multiplicó por 2 respecto al valor basal en el grupo MSC-NTF y fue significativamente más alto que en placebo en todos los puntos temporales (P<.05). En la semana 20 alcanzó el 258% del placebo; efecto global del tratamiento P<.0001
- Proteína quimioatrayente de monocitos-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1): quimiocina implicada en la neuroinflamación que se correlaciona con la progresión de la ALS. Descendió significativamente con MSC-NTF en todos los puntos temporales (P<.05), efecto global del tratamiento P<.0001. En la semana 20 quedó en el 74% del placebo
- Cadena ligera de neurofilamento (neurofilament light chain, NfL): marcador de degeneración que refleja el daño de los axones neuronales. En la semana 20, con MSC-NTF fue el 82% del placebo
El VEGF sube (aumenta el soporte trófico), el MCP-1 baja (se apacigua la inflamación), el NfL baja (se suaviza la destrucción neuronal): todas las direcciones son «las que el tratamiento pretendía». Esto es lo que en farmacología se llama «alcance de la diana (target engagement)», es decir, la prueba de que las células administradas realmente llegaron a tocar la vía biológica buscada. Además, un modelo que combinaba estos biomarcadores con MSR1, Fetuin-A y la puntuación de riesgo ENCALS (European Network to Cure ALS), entre otros, alcanzó una precisión del 82.5% (basada en la curva ROC) para predecir la respuesta clínica.
La seguridad también es importante. La administración intratecal repetida de MSC-NTF se toleró en general bien y no hubo ninguna muerte relacionada con el tratamiento del estudio (0 casos). Hubo 16 fallecimientos tras la aleatorización (14 después del tratamiento y 2 antes), pero en ninguno se apreció relación con el tratamiento del estudio y se concentraron en los pacientes más avanzados. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (treatment-emergent adverse event, TEAE), como el dolor asociado a la punción lumbar o a la punción de médula ósea, fueron algo más frecuentes en el grupo MSC-NTF (los TEAE relacionados con el procedimiento fueron del 93.7% con MSC-NTF vs. 87.2% con placebo), pero es razonable leerlo como reflejo de «la carga del procedimiento de administración» y no de «una toxicidad de las células».
👦 Estudiante: Los biomarcadores se movieron, pero en la función de los pacientes no hubo diferencia. ¿No es esto contradictorio?
🧬 Dr. Exotaro: No es una contradicción, es una «distancia». El biomarcador es, por así decirlo, «el ruido de que el motor ha arrancado». Pero que el coche llegue de verdad a la meta, es decir, que la función del paciente se preserve, es otra cosa: si el camino está demasiado mal, no avanza. Esta vez, la mala calidad del camino —muchos pacientes demasiado avanzados y una escala pegada a su límite inferior— pudo impedir que un efecto biológico real se recogiera como diferencia clínica. Por eso la clave, la próxima vez, será fiarse del «ruido del motor» para elegir un camino transitable.
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
La conclusión que los autores extrajeron de este ensayo es contenida: «Los criterios de valoración principal y secundarios no alcanzaron la significación en la población global. Sin embargo, el subgrupo preespecificado sugiere que los pacientes menos graves tratados con MSC-NTF pudieron conservar mejor la función, y los biomarcadores aportaron pruebas de un alcance de la diana coherente con el mecanismo de acción. A la vista de las necesidades no cubiertas de los pacientes, estos resultados merecen ser investigados más a fondo». No es «se ha curado» ni «fue inútil», sino la actitud de tender un puente hacia lo siguiente tratándolo como «un fracaso del que se aprende».
Los «aprendizajes para la próxima vez» concretos son, en esencia, tres. Primero, elegir una población de pacientes más homogénea y menos grave. Se considera que haber incluido a muchos pacientes demasiado avanzados generó un «efecto de dilución (dilution effect)» que diluyó el efecto global, y los autores sugieren usar como criterio de inclusión una ALSFRS-R>25 medida en el momento basal y no en el cribado. Segundo, tener en cuenta el «efecto suelo (floor effect)» de la ALSFRS-R (en los pacientes graves, cercanos al límite inferior, puede producirse la clasificación errónea de confundir una desaceleración de la progresión con una «mejoría»). Tercero, aprovechar los biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento. La idea es que un modelo con una precisión predictiva del 82.5% podría convertirse en una herramienta para seleccionar de antemano, en ensayos futuros, a «los pacientes en los que es probable que funcione» (el análisis detallado de la correlación entre los biomarcadores del CSF y el criterio principal se publicará por separado).
Ahora bien, no sería honesto omitir lo que ocurrió realmente fuera de este artículo. Lo que sigue no está contenido en el trabajo (publicado en 2022): es el recorrido regulatorio posterior, y debe leerse de forma diferenciada, como información externa basada en fuentes primarias, entre ellas los documentos públicos del comité asesor de la FDA. Tras este ensayo, el promotor BrainStorm Cell Therapeutics presentó a la FDA la solicitud de licencia de producto biológico (Biologics License Application, BLA) de NurOwn, pero el 27 de septiembre de 2023 el Comité Asesor de Terapias Celulares, Tisulares y Génicas (Cellular, Tissue, and Gene Therapies Advisory Committee, CTGTAC) de la FDA emitió, por 1 voto a favor, 17 en contra y 1 abstención, el veredicto de que «no se han presentado pruebas sustanciales de eficacia en la ALS de leve a moderada». A raíz de ello, BrainStorm manifestó su intención de retirarla el 18 de octubre de 2023 y retiró la BLA el 3 de noviembre de ese mismo año (la FDA lo considera una retirada “without prejudice”, que deja abierta la posibilidad de una nueva solicitud en el futuro). Nada de esto entra en el ámbito de verificación del artículo original (2022); para los detalles, lo más seguro es consultar los documentos públicos de dicho comité asesor y las comunicaciones oficiales de la empresa.
👦 Estudiante: Entonces, al final, NurOwn no pudo convertirse en un tratamiento para la ALS…
🧬 Dr. Exotaro: Lo exacto es decir «por ahora no ha llegado a aprobarse». La historia no es «fracasó y se acabó» ni «está a punto de aprobarse», sino que se encuentra en ese punto intermedio, el más frustrante de todos: «prometedor pero no establecido». Precisamente por eso, nuestro trabajo como profesionales sanitarios no es avivar las expectativas ni echar un jarro de agua fría, sino señalar con precisión «dónde estamos ahora».
Que las cifras brillantes de los estudios preclínicos y de los ensayos pequeños se detengan al llegar a la barrera de un gran ensayo de fase 3 y de la revisión regulatoria no es algo raro; es más bien la prueba de que «la verificación rigurosa está funcionando». La cuestión es hasta qué punto el próximo ensayo logrará implementar lo aprendido esta vez. Que la terapia celular consiga establecer un valor clínico en la ALS depende de ese diseño.
Cómo leer críticamente este estudio (limitaciones y vías para elevar aún más su calidad)
Empecemos con justicia. Este artículo tiene una honestidad digna de elogio. No esconde el resultado principal negativo y declara con claridad, ya en el resumen inicial, que «no se alcanzó el criterio de valoración principal». Tratándose de un ensayo dirigido por el promotor, eso es una manifestación de conciencia científica. También distingue con nitidez el subgrupo preespecificado de los análisis post hoc y advierte una y otra vez de que se trata de valores de P nominales, lo que demuestra un alto nivel de alfabetización estadística.
Dicho esto, veamos las limitaciones.
En primer lugar, el problema mayor es que «se incorporaron pacientes demasiado avanzados». La ALSFRS-R media basal era de 31 y había incluso pacientes con ítems individuales en 0 puntos. Como los propios autores reconocen, esto redujo notablemente la capacidad de detectar un efecto del tratamiento en la población global. El «efecto suelo» de la ALSFRS-R —en los pacientes pegados al límite inferior de la escala, la definición del criterio principal como desaceleración de la progresión no funciona correctamente— dificulta la interpretación de los resultados. Un criterio principal basado en un umbral (mejora de 1.25 puntos/mes) tiene además la peculiaridad matemática de que «cuanto más rápido progresa un paciente, más fácil le resulta alcanzarlo»; con una población más homogénea habría mostrado un comportamiento más consistente.
En segundo lugar, la señal del subgrupo no es más que una observación en un contexto de potencia insuficiente. Solo el 31% de los participantes cumplía el subgrupo preespecificado de ALSFRS-R≥35, con lo que la potencia estadística caía mucho. Los propios autores lo dicen con franqueza: «Incluso si se hubiera usado como criterio de inclusión una ALSFRS-R basal>25, es muy probable que un ensayo del mismo tamaño (n=196) hubiera tenido una potencia insuficiente (potencia estimada del 60%)». En resumen, para verificar el efecto en el subgrupo menos grave el número de participantes ya era insuficiente desde la propia fase de diseño.
En tercer lugar, está el peso de los conflictos de interés. Se trata de un ensayo financiado y dirigido por BrainStorm, y varios autores son empleados y accionistas del promotor. Eso no significa en sí mismo que los resultados estén falseados, y además se dispuso de un comité independiente de monitorización de datos y seguridad. Sin embargo, conviene ser prudente antes de aceptar sin más, como conclusión, las expresiones optimistas que los autores emplean en el texto, como «sugieren un posible efecto del tratamiento (suggest a potential treatment effect)». También la afirmación de que, con la imputación post hoc de los datos faltantes, «la diferencia de tratamiento aumentó en más de un 45%» debe tratarse como una hipótesis y no como una confirmación, por tratarse de un análisis exploratorio.
En cuarto lugar, el impacto de la COVID-19. La revisión del protocolo de marzo de 2020 permitió las visitas remotas, lo que afectó especialmente a la recogida de la evaluación de la SVC. Es una limitación común a los ensayos del periodo pandémico y pudo haber deteriorado la integridad de los datos.
Entonces, ¿cómo se habría podido convertir en un estudio de calidad aún mayor? La respuesta coincide casi por completo con lo que el propio artículo señala como «aprendizajes para la próxima vez». (1) Fijar el criterio de inclusión en «una ALSFRS-R>25 en el momento basal (o incluso en un rango menos grave)» para evitar el efecto suelo y formar una población homogénea. (2) Diseñar desde el principio un tamaño muestral capaz de garantizar la potencia necesaria en esa población. (3) Situar como criterio principal un indicador basado en variables continuas, menos sensible al efecto suelo. (4) Acotar «a los pacientes en los que es probable que funcione» mediante una selección de pacientes guiada por biomarcadores (enriquecimiento). (5) Si es posible, ejecutar en paralelo el análisis principal por parte de un equipo de análisis independiente del promotor. Solo un ensayo que cumpla todo esto podrá dar por fin una respuesta clara a la pregunta de «¿funcionan las células madre en la ALS?».
👦 Estudiante: Escuchando tantas críticas, empiezo a pensar que el ensayo en sí fue malo.
🧬 Dr. Exotaro: No quiero que lo malinterpretes. Señalar los puntos débiles de un diseño no es lo mismo que negar el valor del ensayo. Este estudio fue más bien un intento valiente, porque verificó con rigor una terapia celular «en una población de pacientes real, que incluía casos avanzados». Las lecciones obtenidas —a qué pacientes, con qué escala y a cuántos hay que medir— valen como monedas de oro para el próximo ensayo. La ciencia avanza subiendo por peldaños hechos de «fracasos con sentido» como este.
La perspectiva del Dr. Exotaro
Si he de confesarlo, este artículo trata un tema que para mí no es «cosa de otros». Yo mismo llevo años investigando en medicina regenerativa para la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI) y el ictus utilizando células madre mesenquimales y las vesículas extracelulares (extracellular vesicle, EV / exosomas) que estas secretan. La imagen de comparar las MSC con «un equipo residente que arregla el entorno con muchas jugadas» es exactamente mi vivencia cotidiana, y recibo los resultados de esta fase 3 con alegría y con advertencia a partes iguales.
Empecemos por la alegría. El hecho de que los biomarcadores del CSF se movieran con claridad y separándose nítidamente del placebo es una prueba importante que respalda la legitimidad biológica de la terapia celular. Ese movimiento encaja a la perfección con el escenario que hemos venido observando en modelos animales y en estudios preclínicos con material humano: «las MSC y las EV apaciguan la inflamación, aportan nutrientes y suavizan la destrucción neuronal». Las células estaban trabajando de verdad dentro de un cuerpo vivo: es un hallazgo sinceramente alentador.
Al mismo tiempo, la advertencia. Entre «estar funcionando biológicamente» y «cambiar la vida de un paciente» sigue habiendo un valle profundo. Aunque en los estudios preclínicos salgan datos preciosos, no hay ninguna garantía de que eso se traduzca directamente en una mejora funcional en las personas. Tratar una señal no significativa (P>0.05) como «prueba de que funcionó» puede convertirse en una traición hacia los pacientes. Las cifras del subgrupo de este ensayo, 35% frente a 16%, sí que me aceleran el corazón. Pero en el momento en que hablara de ellas quitando la advertencia de OR=2.6, P=.29, dejaría de ser médico para convertirme en un vendedor.
El mundo de la medicina regenerativa tiene un problema estructural: las expectativas se adelantan con facilidad. Palabras como «célula madre» o «exosoma» poseen por sí solas la fuerza de atraer a la gente. Precisamente por eso resulta decisivo mantener la actitud de distinguir con frialdad el éxito, el fracaso y el aprendizaje. También en el campo de la lesión de la médula espinal y del ictus estamos ante la misma barrera. Las células y las EV están haciendo algo: eso puedo creerlo. La cuestión es si ese «algo» puede medirse en los pacientes correctos, con los indicadores correctos y en un número suficiente de personas, y demostrarse superando el muro de la estadística. No abandonar la esperanza y, sin embargo, no exagerar: creo que ese camino estrecho es la única manera de convertir la medicina regenerativa en algo real.
👦 Estudiante: Así que en su propia investigación también existe ese mismo «valle».
🧬 Dr. Exotaro: Claro que existe. Por eso mismo respeto de corazón que los autores de este artículo hayan publicado de frente sus resultados negativos. No ocultar los resultados incómodos: ese es el camino más corto para llegar algún día a un tratamiento que funcione de verdad. Igual que hoy tú no te has tragado sin más «la diferencia entre el 33% y el 28%», ojalá conserves siempre esa mirada capaz de leer hasta el intervalo de confianza que hay detrás de las cifras. Esa es precisamente la mirada que protege a los pacientes.