要从脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）中恢复，就必须把断掉的神经线路重新接成与受伤前一模一样——长期以来，人们一直是这样认为的。这次要读的这篇2019年的综述写道，数十年的基础研究一直在对这个前提提出异议。
本文把这篇综述整理成2个工具箱。生物学的工具箱里是“培育、吸引、提供支架”，工程学的工具箱里是“唤醒沉睡的环路、锻炼、绕行”。连接这2个工具箱的第3件工具是时钟。用哪件工具、在什么时候、按什么顺序使用。只期待简单的相加是不够的——这是综述给出的一个苦涩的指摘。
根据综述所引用的美国国家SCI统计中心的估计（2016年版），美国每年的发病数为每100万人口约54例，即每年约1万7000例。世界卫生组织（WHO）粗略估计，全世界每年有25万〜50万人受伤。受伤者中有半数会遗留瘫痪，带着永久性的残疾生活数十年。终生费用依损伤的高度与严重程度而定，估计每1人为100万〜500万美元。而且综述的引言写道，截至2019年，还没有一项随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）证明过能改善功能恢复的修复策略的有效性。
先作2点说明。第1，这是一篇2019年的综述，是当时的一张快照。凡是可能随时间改变的内容，都写成“截至2019年”，此后发生的事则附上出处，集中放在后半部分。第2，综述所汇总的证据大半是动物实验，人类的数据则来自少数人的研究。
期刊信息
- 论文：Spinal cord repair: advances in biology and technology（脊髓的修复——生物学与技术的进展）
- 类型：综述（Review Article）
- 刊载期刊：Nature Medicine 2019年第25卷第6期 898–908页（2018年1月29日收稿，2019年5月1日接收，6月3日在线发表）。PMID 31160817
- DOI：10.1038/s41591-019-0475-6
- Impact Factor：2025年JIF 52.5（Clarivate，2026年6月公布）
- 获取方式：订阅制（非开放获取）。PubMed Central 上也没有作者稿
- 被引次数：Crossref 上为500次（2026年10月11日获取）
- 资助：European Research Council（受资助者写作“to G.G.”，照录原文）、Swiss National Science Foundation、National Center of Competence in Research (NCCR) Robotics、US National Institutes of Health、Dr Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Foundation、Wings for Life
- 利益冲突：Courtine 先生持有与综述所涉研究相关的多项专利，是开发脊髓损伤疗法的 GTX medical 的创始人兼股东。关于 Sofroniew 先生则无记载
关于通讯作者 Grégoire Courtine 先生
Grégoire Courtine 先生是瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的正教授，自2025年起担任 Neuro X 研究所所长。自2019年12月起，他与神经外科医生 Jocelyne Bloch 共同领导联合中心“.NeuroRestore”。2003年，他在法国勃艮第大学与意大利帕维亚大学的国际联合培养下获得博士学位，经过在UCLA做博士后等经历，于2012年来到EPFL。他以硬膜外电刺激（epidural electrical stimulation, EES）为核心，研究用设备让残存环路发挥作用的技术以及康复训练，并于2026年获得伊丽莎白女王工程奖（QEPrize；包括本人在内的9人共同获奖）。
利益冲突栏中的 GTX medical，是他于2014年与 Bloch 等人共同创立的公司在2018年更名而来，即现在的 ONWARD Medical 集团。在该公司的年度报告中，他在2021年度被记载为首席科学官，2022〜2023年度为兼职首席科学官，自2024年度起为科学顾问；董事一职已于2025年7月4日卸任。他还持有股票期权（2025年度年报）。
共同作者 Michael V. Sofroniew 先生是UCLA神经生物学系的 Distinguished Professor（MD, PhD），以对星形胶质细胞瘢痕“边界”的研究而闻名。工程学的 Courtine 实验室与损伤部位生物学的 Sofroniew 实验室这一组合，会在后半部分的批评中显出分量。
首先，此前有哪些未解之谜？
“完全”有2种含义
脊髓损伤大致分为完全性与不完全性，但综述在图1的说明中区分了“完全”的2种含义。
解剖学上完全的损伤，是指脊髓的整个横断面都被切断的状态。在实验中用完全横断或完全挤压来制作，但在人类身上较少见。另一方面，临床上完全的损伤由功能来界定；按综述的说明，是指在损伤部位以下既检测不到运动也检测不到感觉的状态（在临床的严重程度分级中，以最下端的骶髓节段S4–S5既无感觉也无运动保留来判定）。即便如此，组织和连接也可能残留一部分，这为后面工程学工具箱的登场创造了机会。而且在这样的损伤之后，损伤部位以下的有害变化会持续数十年。即使什么都不做，时钟也在走。在不完全损伤中，跨越损伤部位的组织桥得以保留，借助通路与环路的重组，功能会在不同程度上恢复。
伤疤由3个区室构成
成熟的病灶无论大小和轻重，都具有3个区室。
- 非神经性病灶核心：神经消失，由成纤维细胞谱系的细胞和周细胞填充的中心部分。也常有囊肿（空洞）
- 星形胶质细胞瘢痕边界：支持神经的细胞——星形胶质细胞——增多后包围核心而形成的狭窄带。它把炎症细胞围堵在损伤部位，保护相邻的正常工作的组织
- 得以保留但处于反应状态的神经组织：位于其外侧，一边工作一边对损伤作出反应、重组线路的组织
如果用火灾来比喻，就是烧毁的中心区、阻止火势蔓延的防火带，以及虽被烟熏却仍有人继续生活的周边街区。
2个“定论”
成年中枢神经系统（central nervous system, CNS）的神经元在发育结束后，伸长轴突（相当于线路）的能力就会下降，损伤后生长程序自发重启的情况很少。填充病灶核心的细胞不会自发地支持再生长，活化的巨噬细胞则会使轴突回缩。而且长期以来，人们一直认为轴突无法生长的主要原因是星形胶质细胞形成的“瘢痕”。还有1个定论认为，恢复需要开头所说的“原样的线路”，也就是精确地重建受伤前的连接。
👦 学生：如果是断掉的电线，我觉得只能按原样接回去。
🧬 艾克索太郎：如果是家里的电线，确实如此。但脊髓与其说像电线，不如说更接近道路网。即使干线道路塌了，只要把生活道路连起来绕行，货物有时也能送到。而且目的地的仓库里有一位能干的现场负责人，只要简短的指示能送达，剩下的他就会看着现场的情况自己安排妥当。
这篇论文揭示了什么？
即使没有“原样的线路”，也有可能恢复
综述的 Box 1 重新审视了恢复的条件。首先是迂回路。不完全损伤后，脊髓的环路会自发重组（依据是啮齿类和猴子的研究）。在啮齿类中，即使通过多处不完全损伤切断了所有直接下行到腰髓的通路，连接脊髓内部的中继神经元也会形成迂回环路，使动物恢复初步的随意行走。综述提示，即使中继神经元是由移植细胞新生成的，也或许足以带来有意义的恢复（迂回路在2处受伤的大鼠研究中也讨论过）。
其次是现场负责人，也就是脊髓的自动性（automaticity）。如今，脊髓被视为一个“智能的信息处理接口”，持续地把感觉信息和来自大脑的输入翻译成符合目标与环境的肌肉活动。即使是完全失去了来自大脑输入的动物，只要借助刺激等手段加以推动，脊髓环路也能以感觉信息为线索，完成站立、行走乃至爬楼梯。为重组掌舵的是传递手脚位置的本体感觉；在该环路不起作用的小鼠中，恢复本身就丧失了。
结论很审慎。只要向损伤部位以下的脊髓传递有限量的信息，就或许能够恢复有意义的运动控制。
生物学的工具箱——培育、吸引、提供支架
重组。在不完全损伤中，提高残存环路的可塑性（线路得以重组的性质）。在大鼠中，短时间反复吸入低氧空气的间歇性低氧引出了这种可塑性。一项临床研究提示，若与康复训练相结合，在人类中也可能改善不完全损伤者的行走，但当时仍处于需要大样本第3期试验来确认的阶段。对于以一直被认为妨碍生长的硫酸软骨素蛋白聚糖（chondroitin sulfate proteoglycans, CSPGs）或NOGO（RTN4）受体为靶点的策略，也有越来越多的证据提示，其主要靶标并非跨越病灶的再生，而是保留组织的突触可塑性。
3个条件。综述根据小鼠和大鼠的实验总结道，要在完全损伤中把轴突送到病灶核心的另一侧，很可能需要以下3点：(1) 培育＝激活神经元内部的生长程序，(2) 支架＝准备支持轴突的生长基质，(3) 吸引＝给予诱引轴突的生长因子。这3点各自都是必需的，只有在齐备时，感觉轴突和中继神经元（propriospinal）的轴突才会越过核心强劲地生长。不过这说的是再生长，而不是功能的恢复。引人注目的是，所需的诱引因子在感觉神经元与中继神经元之间是不同的。
重新审视瘢痕。综述主张，有强有力的证据表明星形胶质细胞瘢痕边界并不是再生失败的主要原因。在小鼠中，即使消除边界，轴突也不会再生，经治疗促进的再生长反而减少；而被诱引的感觉轴突，即使有边界存在，在小鼠和大鼠中也能生长。不过，作为支柱的实验（文献65和75）都是 Sofroniew 实验室的论文（他本人为末位作者；Courtine 先生也是75的共同作者）。这是应当作为作者们的立场来读的部分。
提供支架。在动物中，施万细胞等的移植有助于宿主轴突越过核心；截至2019年，自体施万细胞移植的临床试验正在推进中。神经前体细胞的移植在啮齿类中形成了新的中继环路，恢复了跨越完全损伤的部分联系，但综述承认，功能的恢复是有限的。在动物的生物材料研究中，把缓慢释放生长因子的水凝胶按时间差依次放置，成功地把轴突诱引到了损伤的另一侧。这里也有时钟。
👦 学生：这3个条件，非得全部齐备才行吗？
🧬 艾克索太郎：如果想让藤蔓植物爬到河对岸，就需要幼苗的长势（生长程序）、供它攀爬的支柱（支架），以及指明去向的光（诱引）。缺了1样都到不了，而且植物的种类不同，喜欢的光也不一样。不过，光是爬过去，是不会结出果实的。
工程学的工具箱——唤醒、锻炼、绕行
唤醒。损伤部位以下的感觉运动环路往往完好无损，却因失去了来自大脑的调节和推动而无法工作。用电或药物来弥补这一点的，就是神经调控（neuromodulation）。其机制在当时仍有争议，但有证据提示，通过EES等从背侧施加的电流会扩散到作为感觉入口的后根，首先兴奋易于导电的粗大本体感觉纤维，从而唤醒环路。截至2019年，已有报告称，少数运动完全性瘫痪的患者在脊髓刺激期间能够自主活动腿的一部分。综述的解读是：即使在临床上是完全性的，来自大脑的通路也往往有所保留，但单靠它们力量微弱，刺激则能让它们发挥作用。时空刺激瞄准特定的后根，配合运动神经元自然活动的时机发送短促的脉冲串。
锻炼。动物的跑步机训练无需大脑参与即可成立，与大脑的联动也没有恢复。而在促进这种联动的机器人体重支持装置中结合神经调控进行训练后，大鼠和人类（人类为少数几人）恢复了对行走的随意控制，在没有刺激时的随意运动也恢复了。在动物中，皮层的指令经由新的脑干通路或脊髓内的中继重新绕行。用综述的话来说，其机制“仍然是个谜”。
绕行。用大脑信号操纵机器的脑机接口（brain–computer interface, BCI）在当时正从替代转向恢复；把皮层信号直接连接到肌肉电刺激上的“神经旁路”，使2名四肢瘫痪者实现了功能性的上肢动作（亦可参阅此后的双重神经旁路研究）。至于连接腿部运动皮层与脊髓刺激的脑–脊髓接口（brain–spine interface, BSI），综述所列举的是啮齿类和猴子的研究。
壁垒也很厚。截至2019年，作为唯一获准临床使用的皮层内探针，犹他阵列的信号质量会迅速下降，BCI的功能性获益与其成本和技术难题相比也较为有限。外骨骼的穿戴和操作都繁琐而缓慢，当事人在移动时选择的是轮椅——综述对此直言不讳。
不是简单相加就能解决——连接2个箱子的“时钟”
截至2019年，生物学和工程学虽然都在动物身上显示了潜力，但在严重损伤中都还没有达到具有临床意义的改善。既然瞄准的机制不同，组合起来就应该产生协同效应。综述写道，道理虽然说得通，实际情况却比想象的更复杂。
在大鼠等动物中把活动身体的训练与提高可塑性的处理并用的研究里，练习哪种运动、在哪个时期的区间（时间窗）给予各项治疗，决定了可塑性是偏向有益还是偏向有害。综述还写道，许多失败的组合至今仍沉睡在实验记录本里。尽管如此，把未经证实的细胞治疗、不成熟的工程学手段和高强度运动方案组合起来的可疑疗法，却遗憾地在提供医疗旅游的诊所里蔓延开来——综述对此发出了警告。
综述承认，迄今为止的组合是“以代数的方式”设计的，也就是不考虑机制之间的相互作用，而期待简单的相加。把所有工具都堆叠起来的构想本身，也“或许过于简单化”。但综述也写道，只要瞄准得当，两者就可能相互催化。在此基础上，它主张组合必须遵循严格的时间窗。
👦 学生：我还以为把2种有效的药合在一起，会更有效。
🧬 艾克索太郎：那可不一定。提高可塑性的处理会让神经环路像黏土一样变软，训练则把它揉捏成形。如果在变软的时期练习了别的动作，它就会固定成别的形状。用相加的思路，恰恰会漏掉这种相互关系和时机。
动物模型方面也有自我批评（Box 2）。大多数干预是在切断部分脊髓的啮齿类中测试的，但部分切断即使在人类身上也会自发地良好恢复，并且缺少人类常见损伤的许多特征。包括永久性瘫痪在内都更接近人类的，是严重的挫伤和挤压伤（压碎性损伤）。作者们认为应当在这两种模型中都进行测试，同时也寄望于在猴子（非人灵长类）中开展小规模、设计良好的研究。
未来将如何改变？（通向临床的道路）
综述开出的处方是：基于机制之间的相互作用，沿着时间轴把生物学与工程学组合起来。综述最后总结道，这只有通过生物学家与工程师的协作才能诞生。
2019年至2026年间发生的事
- 少数人的实证：论文称为“完全性感觉运动瘫痪”的3人，借助新的电极和随活动而变的刺激，在1天之内就完成了站立、行走、骑自行车、游泳和躯干控制（Rowald, A., et al., Nat Med 2022;28:260–271）。BSI也进入了人体，1名慢性不完全性颈髓损伤患者即使关闭BSI，也变得能够拄着拐杖在地面上行走（Lorach, H., et al., Nature 2023;618:126–133）。其中一侧的装置因感染被取出后进行了更换
- 从单组试验（无对照组）到上市许可：针对慢性四肢瘫痪患者的手臂和手，把经皮脊髓刺激与康复训练相结合的多中心 Up-LIFT 试验，入组65人、完成60人，在试验规定的2个评估领域中均被判定为应答者的，是60人中的43人（71.7%）（Moritz, C., et al., Nat Med 2024;30:1276–1283）。美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年12月19日授予 ARC-EX De Novo 许可（DEN240014）。适应证为18〜75岁、因C2〜C8的不完全损伤导致的慢性、非进行性功能障碍，与诊所内的任务练习并用，以改善手的感觉和肌力。FDA的决定摘要本身就把以下几点列为局限：预期的获益只在与高强度门诊康复并用时被观察到；在单组、受试者内对照、非盲的设计下，改善中有多少来自器械尚不清楚；器械带来的功能性获益未被证明，损伤平面或严重程度分级（AIS）的改善也未被证明；效果的持续性尚未得到验证
- 生物学转向“目的地”：2023年，Courtine 先生和 Sofroniew 先生等人报告，在完全损伤的小鼠中，把轴突引导到其原本的靶区域，行走就会大幅恢复，而只是让轴突越过病灶则没有效果（Squair, J. W., et al., Science 2023;381:1338–1345）
- 来自日本：庆应义塾大学的团队在一项非盲的第1期试验中，把iPS细胞来源的神经干／前体细胞移植给4名处于亚急性期（受伤后14〜28天）的完全性瘫痪（严重程度分级A）患者，达成了主要终点——安全性（Sugai, K., et al., Nat Med 2026;32:3438–3448）。试验没有对照组，运动方面的改善仅限于与既往患者群体的探索性比较，移植细胞的存活也未能得到直接确认。研究者的利益冲突也已披露。这是综述中的神经前体细胞移植在人类身上的一部审慎的续篇
其中 Rowald、Lorach、Up-LIFT、Squair 这4篇都是 Courtine 先生名列作者的研究，而 Up-LIFT 的申办方和 ARC-EX 的申请方都是 ONWARD 公司。
那么，开头引言里的那句话如今还成立吗？在神经技术方面，就综述的核心技术（脊髓刺激、脑–脊髓接口）而言，截至2026年10月，还找不到以活动层面的功能为主要终点、证明了有效性的多中心确证性RCT。在经皮脊髓刺激方面，一项以50名慢性胸髓损伤患者为对象、预设了检验效能的多中心三盲假刺激对照RCT（eWALK）显示，在步行训练中加入刺激后，与假刺激相比，作为主要终点的步行能力并未改善（Bye, E. A., et al., eClinicalMedicine 2026;93:103802）。在非侵入性脑刺激方面，也有单中心的小规模阳性RCT。在生物学方面，截至2026年10月，还找不到在多中心、盲法的对照比较试验中证明了功能性有效性的生物学修复疗法（NISCI、VX-210、RISCIS等都未能在总体人群的主要终点上证明有效性。部分事后分析或亚组分析中有改善的迹象，RISCIS则在达到预定例数之前就已终止）。另一方面，单中心、非盲等小规模随机试验中也有阳性报告，有待确证。
综述所说的“迈向临床转化”首先在神经技术一侧成形，器械凭借单组试验的证据进入了市场。在生物学一侧，虽然也有药物推进到了第2〜3期试验，但其促进功能恢复的效果尚未确立。这次介绍的iPS细胞来源神经干／前体细胞移植，还处于早期临床阶段。
该如何批判性地解读这项研究？（局限性与进一步提升质量的道路）
值得肯定之处
把损伤部位分为3个区室的梳理，成为指明修复着力点的共同语言。Box 1 的重新解读，是把生物学与工程学放进同一张地图的思路。避免下断言的写法也很细致；它自己承认许多失败案例未发表，对医疗旅游的警告也把工程学一方包括在内，并在 Box 2 中对动物模型的偏差进行自我批评，这些都很诚实。
阅读时需要注意之处
1. 这是一篇叙述性综述。与系统综述不同，它没有报告事先的方案、检索式、遵循PRISMA的筛选记录以及研究质量分级。选取什么，取决于作者的判断。
2. 文献的选取与自引。在174篇参考文献中，有31篇（17.8%）由 Courtine 先生或 Sofroniew 先生署名为作者（Courtine 先生23篇，Sofroniew 先生11篇，两人均署名的3篇）。这是用PubMed/Crossref核对了全部作者后得出的数字，就作者栏而言是准确的（只有实验室成员或合作者署名的论文未计入）。其中能看到他们名字的只有10篇，另外21篇因期刊格式被省略为“et al.”，单看印出来的参考文献表是看不到的。在神经调控一节中，37篇引文里有11篇（29.7%）是 Courtine 先生名列作者的论文。前沿实验室引用自己的工作是很自然的，问题在于：在一篇伴有利益冲突的综述中，读者很难确认文献的选取是否存在偏倚。
也有一些断言应当作为作者们的立场来读。瘢痕边界并非主要原因这一主张，主要依据的是 Sofroniew 实验室的实验；而“目前并无令人信服的证据”表明阻碍生长的分子在跨越病灶的再生中发挥重要作用的那句话，依据的是他本人的单作者综述（文献5）。也存在不同的看法：一篇2020年的综述写道，“NogoA和CSPGs对成年轴突的再生具有强烈的抑制作用”（Fawcett, J. W., Neurochem Res 2020;45:144–158）；还有动物实验表明，阻断星形胶质细胞与I型胶原的相互作用防止了瘢痕形成，并改善了再生长和功能（Hara, M., et al., Nat Med 2017;23:818–828）。争论尚无定论。
3. 利益冲突。Courtine 先生的专利以及他与 GTX medical（现为 ONWARD Medical 集团）的关系都已披露。问题在于如何阅读工程学这一节。综述以积极的笔调描绘了硬膜外时空刺激，而对脊髓内刺激则评价说，如果确认能取得同样的成果，那么由于需要把电极刺入灰质，它就会“变得不如其他策略有吸引力”。没有根据表明这一评价是错误的，但做出评价的人持有相关专利和相关企业的股份，这是读者应当知道的前提。
4. 以动物为中心的证据，以及引用的错位。作者们自己也申明，图1中的机制在人类身上是否同样起作用“尚不确定”。另外，时空刺激“在动物模型和人类中”实现了完全负重行走这句话所附的文献（105、129、133）全部是动物研究，而关于人类行走的论文（文献111，Wagner 2018）则是在紧邻的前一句等处被引用的。
5. 以运动为中心的视野，以及没有表盘的时钟。作者们自己也说明主要讨论运动功能的恢复，并承认自主神经功能和性功能的恢复属于当事人的最优先事项。膀胱、肠道和疼痛在正文中没有涉及（像讨论膀胱功能恢复的研究那样的评价维度，处在这张地图之外）。而且这个时钟没有表盘。“时间窗”出现了4次，却没有指明是受伤后第几天（被列为今后的课题），“慢性（chronic）”“亚急性（subacute）”这些词在正文中也没有出现。
6. 2019年的快照。综述只列举了动物成果的BSI，已经进入了人体（见上一节）。
怎样才能进一步提高质量
- 预先注册的方案、遵循PRISMA的报告、偏倚风险评估和GRADE
- 把人类研究的人数、有无对照、效应量列成表格的整合
- 在神经技术一节中加入没有利益冲突的共同作者
- 把失败的组合和阴性研究也收录进来
- 膀胱、肠道、性功能、自主神经等当事人优先考虑的评价项目
- 在挫伤模型中预先注册的多中心临床前研究
艾克索太郎的视角
我自己从事的是针对脊髓损伤的间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）及其释放的细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）的治疗研究。本文中关于细胞治疗以及MSC、EV的言论，请在了解这一点的前提下阅读。
地图上没有我的领域
这篇综述中，MSC或EV治疗一次也没有出现。论文中的“mesenchymal”只出现了1次，是在图1的说明中用来形容病灶核心的瘢痕；MSC、外泌体、细胞外囊泡这些词则为零。若放进这2个工具箱来看，MSC和EV研究所瞄准的是炎症、巨噬细胞、微血管等损伤部位的环境。我也不认为它们是能够单独把线路重新接上的工具。
时钟，在我的数据里也有
我们在啮齿类的重症脊髓损伤模型中报告过：经静脉输入的MSC本身并不会到达损伤部位，而MSC释放的小型细胞外囊泡（small extracellular vesicle, sEV）会迁移到损伤部位，并与M2型巨噬细胞相结合。在这一实验条件下，相同总量的sEV只给药1次的组没有出现显著的运动改善，而分3天给药的组则获得了接近MSC本身的运动恢复（Nakazaki, M., et al., Journal of Extracellular Vesicles 2021;10(11):e12137）。即使是同样的6天、同样的总量，用渗透压泵持续给药也比每天注射获得了更好的运动恢复（Nakazaki, M., et al., Neurotherapeutics 2026;23:e00892。解读文章）。两者都是临床前的结果，但起作用的不只是“给什么”，还有“何时、如何分配”。这是与综述的时钟相通的问题。
警告，也指向我的领域
包含未经证实的细胞治疗在内的组合，曾在医疗旅游诊所中蔓延。作为一名研究细胞治疗的医生，我正面接受这一警告。在没有经过充分验证的情况下提供这类治疗的诊所，不仅可能耗费患者的钱财，还可能夺走他们本可用于适当护理和康复的时间。
从时钟出发来设计
如果把MSC或EV看作组合中的1块拼图，那么与之搭配的应该是康复训练或神经调控。像sEV这样作用于环境的干预，是会让这些手段所引出的环路重组更容易发生，还是一旦弄错时间窗就会强化有害的可塑性？这是一个假说，若要验证，首先要从动物的挫伤模型做起。为了不让它沦为“代数式”的相加，要把给药时机本身设为实验变量。这是这个领域接下来的课题。
※本文在人工智能的协助下撰写。