心脏健康在很大程度上影响着我们的生活质量，但一种名为ATTR心脏淀粉样变性的进行性疾病正在威胁着它。这种疾病是由蛋白质错误折叠并在心脏和其他器官中蓄积所引起的。本文将从ATTR心脏淀粉样变性的基础知识入手，并聚焦于一种新疗法Patisiran，详细解析其疗效与安全性。阅读本文，您将加深对ATTR心脏淀粉样变性的理解，并获得关于最新治疗选择的知识。
讲解视频
什么是ATTR心脏淀粉样变性？
疾病的基本说明
ATTR心脏淀粉样变性是一种由一种名为转甲状腺素蛋白（TTR）的蛋白质错误折叠、形成名为淀粉样物质的异常形态，并在心脏和其他器官中蓄积所引起的疾病。这种疾病可能发生在携带基因突变的情况下，也可能因衰老而发病。携带基因突变的情况称为”遗传型（变异型）ATTR淀粉样变性”，因衰老所致的情况称为”野生型ATTR淀粉样变性”。
疾病具有进行性意味着什么
ATTR心脏淀粉样变性是一种进行性疾病，一旦淀粉样物质开始蓄积，病情便会逐渐恶化。淀粉样物质的蓄积会损害心脏功能，最终可能引发心力衰竭和心律失常等严重症状。
主要症状及其影响
ATTR心脏淀粉样变性的主要症状包括疲劳感、气短、肿胀（尤其是腿部和脚踝）、胸痛、头晕和晕厥等。这些症状会对日常生活造成重大影响，并可能显著降低患者的生活质量。此外，这种疾病有时难以诊断，在许多情况下，往往要等到症状进展后才能被诊断出来。因此，恰当的治疗可能被延误，从而成为使预后恶化的因素。
2. 什么是Patisiran？
Patisiran的作用机制
Patisiran是一种利用名为RNA干扰（RNAi）这一机制的治疗药物。RNAi以特定的信使RNA（mRNA）为靶点，抑制由该mRNA生成蛋白质，从而抑制疾病的进展。Patisiran以负责生成转甲状腺素蛋白（TTR）的TTR mRNA为靶点，降低其水平，旨在延缓ATTR心脏淀粉样变性的进展。
它如何治疗ATTR心脏淀粉样变性
Patisiran以脂质纳米颗粒的形式被注入体内，主要被运送至肝脏。肝脏是TTR蛋白的主要生成部位，Patisiran在此与TTR mRNA结合并促进其降解。由此抑制TTR蛋白的生成，减少淀粉样物质的蓄积，被认为可以延缓ATTR心脏淀粉样变性症状的进展。
与其他获FDA批准的siRNA疗法的比较
Patisiran作为伴有多发性神经病的遗传性TTR淀粉样变性的治疗药物已获FDA批准。这是利用siRNA的疗法的首个案例，为ATTR心脏淀粉样变性提供了新的治疗选择。与其他siRNA疗法相比，Patisiran是专门针对ATTR心脏淀粉样变性开发的，其疗效与安全性已通过广泛的临床试验得到证实。在其他siRNA疗法中，除了Onpattro（Patisiran的商品名）之外，还有例如Inclisiran，但后者主要用于治疗高胆固醇血症。
3. APOLLO-B试验：验证Patisiran的疗效
试验的目的与设计
APOLLO-B试验是一项以患有ATTR心脏淀粉样变性的患者为对象、用于评估Patisiran疗效与安全性的3期、随机、安慰剂对照、双盲试验。该试验的主要目的是评估Patisiran能否维持或改善患者的功能能力、健康状态以及生活质量。
参与患者的特征
试验共纳入了来自21个国家的69个研究中心的360名患者。这些患者被随机分配接受Patisiran或安慰剂。参与者的年龄中位数为76岁，大多数为男性，约80%患有野生型ATTR淀粉样变性。此外，25%的患者在试验开始时正在服用Tafamidis。
主要评价指标与结果
试验的主要评价指标是6分钟步行试验中距离的变化。在12个月后，Patisiran组该距离的中位数变化为-8.15 m，安慰剂组为-21.35 m。这表明Patisiran具有抑制功能能力下降的效果。此外，用于评估健康状态和生活质量的KCCQ-OS评分在Patisiran组也略有改善。
试验的局限性与未来展望
由于试验在期限和规模上的限制，无法正式评估Patisiran在特定亚组中的效果。此外，ATTR淀粉样变性最重症的患者被排除在试验之外。未来的研究需要评估Patisiran的长期效果，尤其是其对死亡率和住院率的影响。
4. Patisiran的安全性概况
试验期间观察到的主要副作用
在APOLLO-B试验期间，接受Patisiran的患者组和接受安慰剂的患者组均报告了副作用。Patisiran组91%的患者、安慰剂组94%的患者发生了副作用。这些副作用大多为轻度或中度。在Patisiran组中发生于5%以上的患者、且比安慰剂组高出3个百分点以上的副作用包括输注反应、关节痛和肌肉痉挛。所有输注反应均为轻度或中度，有1名患者因轻度输注反应而停止了试验药物的给药。
安全性对患者的意义
即使考虑到试验期间所观察到的副作用的性质与频率，Patisiran的安全性概况被认为对患者而言是可以接受的。两组中严重副作用的发生率相近，被迫中断试验药物的患者比例也较低。这些数据表明，对于患有ATTR心脏淀粉样变性的患者而言，Patisiran可能是一种安全的治疗选择。然而，患者和医疗提供者需要慎重权衡治疗的益处与潜在风险，并根据每位患者个体的需求与状况作出最佳的治疗选择。
5. 总结与未来展望
Patisiran对ATTR心脏淀粉样变性的重要性
Patisiran在ATTR心脏淀粉样变性的治疗中可能发挥重要作用。这种疾病具有进行性，随着淀粉样纤维在心脏、神经、胃肠道和肌肉组织中蓄积，会影响多个器官。Patisiran可能通过利用RNA干扰使肝脏中的TTR信使RNA沉默，降低循环中转甲状腺素蛋白的水平，从而抑制或逆转这种疾病的进展。
患者和医疗提供者应当知晓的事项
尽管Patisiran在ATTR心脏淀粉样变性的治疗中是一种有前景的选择，但患者和医疗提供者需要充分理解其益处与潜在风险，并制定适合每位患者个体状况的治疗计划。关于Patisiran的安全性与有效性，还需要更多的研究和长期数据。
面向未来研究与治疗方法的发展
在ATTR心脏淀粉样变性的治疗方面，预计今后研究仍将不断推进，并有望开发出新的治疗方法。就Patisiran而言，也需要结合更长期的数据，进一步评估其安全性与有效性。此外，由于ATTR心脏淀粉样变性的早期诊断与早期开始治疗十分重要，因此需要采取措施提高对该疾病的认识，并改善诊断与治疗的可及性。