“स्टेम सेल से स्ट्रोक ठीक करें” — जो न्यूरॉन मर गए, उनकी जगह नई कोशिकाएँ भेज दो। सुनने में सहज लगता है, पर यह लगभग गलत है। MASTERS परीक्षण ने इस भोली तस्वीर को छोड़कर निशाना प्रतिरक्षा तंत्र पर रखा। ब्रिटेन और अमेरिका के 33 केंद्रों पर, लक्षण शुरू होने के 24–48 घंटे भीतर वाले 137 मरीज़ों को यादृच्छिक रूप से बाँटा गया; मुख्य प्रभावकारिता विश्लेषण में 1.2 अरब कोशिकाओं वाले खुराक-स्तर (Group 2 और 3) के 126 मरीज़ शामिल थे (65 कोशिका, 61 प्लेसीबो) — कोशिका चिकित्सा में विरला डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण। 90 दिन बाद का जवाब — ऑड्स रेशियो 1.08, 95% विश्वास अंतराल 0.55–2.09, p=0.83। कोई अंतर नहीं था।
पत्रिका की जानकारी
- पेपर का शीर्षक: Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
- लेखक: David C Hess (प्रथम लेखक एवं संगत लेखक) समेत कुल 14 लोग (अंतिम लेखक Robert W Mays / Athersys)। संबद्धताओं में Medical College of Georgia, Augusta University आदि। परीक्षण खुद ब्रिटेन और अमेरिका के 33 केंद्रों पर चला, जो लेखकों की संबद्धता से अलग बात है।
- पत्रिका / ID: The Lancet Neurology 2017, खंड 16, अंक 5, पृष्ठ 360–368। DOI 10.1016/S1474-4422(17)30046-7 / PMID 28320635 / ClinicalTrials.gov NCT01436487
- समीक्षा / प्रकाशन तिथि / Impact Factor: ऑनलाइन अग्रिम प्रकाशन 17 मार्च 2017 (मई अंक में छपा)। उस समय का नवीनतम IF 23.468 था (JCR 2015)। अक्सर उद्धृत 26.284 JCR 2016 का है, जो 14 जून 2017 को जारी हुआ — यानी पेपर के दुनिया के सामने आ जाने के बाद। अगस्त 2026 में यह 54.6 है (JCR 2025), Clinical Neurology क्षेत्र में 296 पत्रिकाओं में पहला स्थान।
- ओपन एक्सेस: नहीं (
is_oa = false)। न CC लाइसेंस है, न PMC पूर्ण पाठ, इसलिए यहाँ कोई चित्र या तालिका पुनःप्रकाशित नहीं की गई। - वित्तपोषण / हितों का टकराव: प्रायोजक Athersys, Inc. थी (MultiStem विकसित करने वाली कंपनी)। पेपर खुद लिखता है कि वित्तपोषक “परीक्षण की डिज़ाइन और डेटा की व्याख्या में शामिल था” और “एक कर्मचारी लेखन समिति में था”। 14 लेखकों में से केवल 4 ने हितों का कोई टकराव न होने की घोषणा की।
संगत लेखक David C. Hess 2001 से Medical College of Georgia के तंत्रिका-विज्ञान विभाग के प्रमुख प्रोफ़ेसर हैं और अप्रैल 2017 में 27वें Dean (अधिष्ठाता) का पद संभाला। Declaration of interests में लिखा है — Hess को Athersys से शोध अनुदान मिलता है, और विश्वविद्यालय के ज़रिए MultiStem कोशिकाओं के पेटेंट रखते हुए लाइसेंस आय भी मिलती है। अंतिम लेखक Robert W Mays Athersys के सह-संस्थापक एवं कर्मचारी हैं और पेटेंट धारक भी।
आख़िर अब तक क्या पता नहीं था?
2017 तक स्ट्रोक के इलाज में एक साफ़ “समय की दीवार” थी। लेखकों के अनुसार, थ्रोम्बोलाइटिक tPA (alteplase) लक्षण शुरू होने से 4.5 घंटे तक ही दिया जा सकता है, और ब्रिटेन-अमेरिका में एंडोवैस्कुलर थ्रोम्बेक्टॉमी (endovascular thrombectomy) 6.0 घंटे तक। इस्केमिक स्ट्रोक के 5% से भी कम मरीज़ इनका लाभ उठा पाते हैं, और थ्रोम्बेक्टॉमी कर देने पर भी अधिकतम 50% मरीज़ 90 दिन पर मृत या विकलांग रह जाते हैं। दोनों ही “बंद हुई नस को खोलने” के इलाज हैं, “मरे हुए मस्तिष्क को ठीक करने” के नहीं। MASTERS ने जिस खाली जगह पर निशाना लगाया, वह यही थी — लक्षण शुरू होने के 24–48 घंटे बाद।
हालाँकि “6 घंटे की दीवार” खुद बाद में खिसकी। 2018 के DAWN और DEFUSE 3 परीक्षणों के बाद, जिन मामलों में परफ्यूज़न इमेजिंग आदि से यह दिखे कि “अभी बचाया जा सकने वाला मस्तिष्क बाकी है”, वहाँ थ्रोम्बेक्टॉमी लक्षण शुरू होने के 24 घंटे तक अनुशंसित है, और यह जापान की गाइडलाइन में भी शामिल है। समय बीत भी गया हो, तो भी सबसे पहले आपातकालीन सेवा को बुलाइए। पात्रता सिर्फ़ समय से नहीं, बल्कि रक्तवाहिकाओं और मस्तिष्क ऊतक की इमेजिंग, तंत्रिका संबंधी लक्षणों, और स्ट्रोक से पहले की जीवन-स्थिति को मिलाकर तय होती है।
👦 छात्र: छह घंटे बीत गए तो क्या अब बहुत देर नहीं हो चुकी? कोशिकाएँ तो पहले कुछ घंटों में ही मर जाती हैं न?
🧬 डॉ. एक्सोतारो: दो बातें कहनी हैं। पहली — समय की दीवार खिसक चुकी है। सबसे ख़तरनाक यही है कि खुद ही तय कर लिया जाए “अब देर हो गई” और एम्बुलेंस न बुलाई जाए। और उसके ऊपर — स्ट्रोक “एक बार लगी आग” नहीं, “दो चरणों वाली आपदा” है। पहला चरण वे कुछ घंटे हैं जब रक्त प्रवाह रुकता है। पर एक दूसरा चरण भी है। मरी हुई कोशिकाओं से रिसा हुआ सामान अलार्म बन जाता है और प्रतिरक्षा कोशिकाएँ मस्तिष्क की ओर उमड़ पड़ती हैं। पेपर ने लिखा कि यह इस्केमिक क्षति को और बिगाड़ सकता है तथा मरम्मत और रिकवरी में बाधा डाल सकता है। MASTERS का निशाना यही दूसरे चरण की आग थी।
स्ट्रोक के बाद पहले हफ़्ते में प्रतिरक्षा तंत्र सक्रिय हो जाता है, और स्प्लीनोसाइट (splenocytes) जैसी कोशिकाएँ इस्केमिक मस्तिष्क को निशाना बनाकर क्षति बढ़ा सकती हैं। उसके बाद प्लीहा के सिकुड़ने के साथ परिधीय प्रतिरक्षा-दमन का दौर चलता है। यही द्विचरणीय पैटर्न नस के रास्ते देने की रणनीति का आधार-स्तंभ था।
इस्तेमाल हुआ MultiStem, यानी मल्टीपोटेंट एडल्ट प्रोजेनिटर सेल (multipotent adult progenitor cells, MAPC)। ये स्वस्थ, ग़ैर-संबंधित दाताओं से मिली एलोजेनिक (allogeneic) कोशिकाएँ हैं। अपने ही अस्थि मज्जा से ली गई कोशिकाओं के साथ “पहले हफ़्ते के भीतर चिकित्सकीय रूप से सार्थक संख्या में कोशिकाएँ दे सकने लायक कल्चर का समय ही नहीं निकल पाता”, इसलिए ऐसा एलोजेनिक कोशिका उत्पाद चाहिए था जिसमें “ऊतक-अनुकूलता जाँच की ज़रूरत न पड़े”।
और फिर वह निर्णायक खालीपन — “एलोजेनिक अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न कोशिका चिकित्सा का कोई बड़ा, बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, प्लेसीबो-नियंत्रित परीक्षण मौजूद ही नहीं था”। यही MASTERS के होने की वजह है।
👦 छात्र: बाकी परीक्षण तो कह रहे थे कि “असर होता दिख रहा है” — फिर दोबारा जाँचने की ज़रूरत क्यों थी?
🧬 डॉ. एक्सोतारो: क्योंकि “असर हुआ” जैसी दिखने वाली चीज़ की असलियत पर शक करना ज़रूरी होता है। स्ट्रोक के मरीज़ बिना इलाज के भी कुछ महीनों में सुधरते जाते हैं, और वे पुनर्वास भी करते हैं। खराब दिन पर नापा गया स्कोर अगली बार औसत की ओर लौट आता है। नियंत्रण समूह के बिना चलने वाला परीक्षण इस सब को “इलाज का असर” मानकर जोड़ लेता है।
इस पेपर से क्या पता चला?
डिज़ाइन था फ़ेज़ 2, बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, खुराक-वर्धन। ब्रिटेन और अमेरिका के 33 केंद्र, 24 अक्तूबर 2011 को भर्ती शुरू होने से लेकर 7 दिसंबर 2015 के अंतिम फ़ॉलो-अप तक। पात्र मरीज़ 18–83 वर्ष के थे (शुरू में 18–79), खुराक से ठीक पहले NIHSS 8–20 (0–42 का पैमाना, जितना ऊँचा उतना गंभीर), और डिफ़्यूज़न-वेटेड MRI (DWI) पर अग्र परिसंचरण में कॉर्टिकल इंफ़ार्क्ट 5 mL से बड़ा और 100 mL से छोटा। ब्रेनस्टेम तथा लैकुनर इंफ़ार्क्ट, गंभीर सह-रुग्णताएँ, और प्लीहा निकाले जाने का इतिहास बाहर रखे गए — अकेला यही अपवर्जन मानदंड बता देता है कि इस परीक्षण ने “प्लीहा के रास्ते प्रतिरक्षा-नियमन” पर कितना बड़ा दाँव लगाया था।
बँटवारा तीन चरणों में हुआ। Group 1 (8 मरीज़ 3:1 में बँटे, जिनमें 6 को 400 million cells यानी 40 करोड़ कोशिकाएँ मिलीं) में सुरक्षा पुष्ट होने के बाद, Group 2 को 1200 million cells (1.2 अरब) 3:1 में और Group 3 को वही 1.2 अरब 1:1 में दी गईं। मुख्य विश्लेषण 1.2 अरब कोशिकाओं वाले खुराक-स्तर, यानी Group 2 और 3 पर था — पेपर के शब्दों में “नस के रास्ते दी गई कोशिका चिकित्सा की अब तक की सबसे बड़ी एकल खुराक”। प्लेसीबो में कोशिका उत्पाद जैसा ही PlasmaLyte-A, DMSO और मानव सीरम एल्ब्यूमिन उसी सांद्रता में था, यानी ब्लाइंडिंग तोड़ सकने वाली DMSO वाली साँस की गंध तक नियंत्रण समूह को दी गई। फिर भी ब्लाइंडिंग सचमुच टिकी या नहीं, यह जाँचा ही नहीं गया, और बुख़ार-कँपकँपी 4 बनाम 0 मरीज़ के साथ कोशिका समूह की ओर झुकी हुई थी।
परीक्षण के बीच में, भर्ती धीमी रहने के कारण उपचार-विंडो 24–36 घंटे से बढ़ाकर 24–48 घंटे कर दी गई (26 जुलाई 2013 का संशोधन)। वजह यह थी कि “कोशिका प्रसंस्करण सुविधा के काम करने के घंटे सीमित थे” — यानी उत्पाद की ओर की संचालन-बाध्यता ने परीक्षण की डिज़ाइन को हिला दिया।
संख्याओं को सटीक रखें। पूरे परीक्षण में 137 मरीज़ यादृच्छिक किए गए (Group 1 के 8 + Group 2·3 के 129), और 134 को खुराक मिली (8 + 126)। अक्सर उद्धृत “129 / 126” दरअसल 1.2 अरब वाले खुराक-स्तर, यानी सिर्फ़ Group 2 और 3 के आँकड़े हैं; वह क्रम ऐसा है — पात्रता जाँच 160 → यादृच्छिकीकरण 129 (कोशिका 67 / प्लेसीबो 62) → सहमति वापस लेने वाले 3 को छोड़कर 126 को खुराक मिली (कोशिका 65, प्लेसीबो 61)। पेपर इन्हीं 126 को “ITT समूह” कहता है, पर सही मायनों में यह संशोधित ITT है, और परिभाषा डगमगाती है।
वहीं, 90 दिन के परिणाम को तय करने वाले तीनों मुख्य पूर्वानुमान कारक ज़रा-ज़रा कोशिका समूह के पक्ष में हैं। इंफ़ार्क्ट आयतन 43.7 mL बनाम 50.9 mL, खुराक तक का समय 37.2 बनाम 39.3 घंटे, पुनःसंचारण चिकित्सा 59% बनाम 53%। फिर भी समायोजन सिर्फ़ बेसलाइन NIHSS की श्रेणी का किया गया — न इंफ़ार्क्ट आयतन, न पुनःसंचारण चिकित्सा, न केंद्रों का अंतर।
मुख्य सुरक्षा लक्ष्य पूरा हुआ। परिभाषा थी खुराक के बाद 7वें दिन तक की खुराक-सीमित विषाक्तता (DLT), जिसमें तीन बातें थीं — (1) खुराक के 24 घंटे के भीतर अध्ययन-उत्पाद से संबंधित CTCAE grade 3/4 इन्फ़्यूज़न-संबंधी एलर्जी प्रतिक्रिया, (2) 7वें दिन पर अध्ययन-उत्पाद से संबंधित grade 3/4 प्रतिकूल घटना, और (3) अध्ययन-उत्पाद से संबंधित माना गया NIHSS में 4 अंक या उससे अधिक का बिगड़ना। यह बात नज़रअंदाज़ नहीं की जा सकती कि “अध्ययन-उत्पाद से संबंधित” की शर्त तीनों मानदंडों पर लगी है। नतीजा — दोनों समूहों में ऐसी एक भी घटना नहीं। मृत्यु 5 (8%) बनाम 9 (15%), बिना सार्थक अंतर के (p=0.21)। पर अध्ययन-दवा से संबंधित प्रतिकूल घटनाएँ 15 (23%) बनाम 5 (8%) के साथ सार्थक रूप से अधिक थीं (p=0.018)।
और मुख्य प्रभावकारिता लक्ष्य पूरा नहीं हुआ। पूर्वनिर्धारित लक्ष्य था “day 90 पर बहुचर global stroke recovery” — (1) mRS (0–6 का पैमाना; 2 या कम का अर्थ मोटे तौर पर आत्मनिर्भर) 2 या उससे कम, (2) कुल NIHSS स्कोर में 75% या उससे अधिक सुधार, और (3) Barthel index (रोज़मर्रा के कामों में आत्मनिर्भरता, 0–100 अंक) 95 या उससे अधिक — इन्हें सामान्यीकृत आकलन समीकरण (GEE) से जोड़कर। नतीजा रहा “no difference … in global stroke recovery at day 90 (OR 1.08 [95% CI 0.55–2.09], p=0.83)”। 1 साल पर यह 1.48 (0.77–2.84), p=0.24 था, पर पेपर का फ़ुटनोट साफ़ लिखता है कि 1 साल के सभी आकलन खोजपरक (exploratory) हैं। पूर्वनिर्धारित निर्णय-बिंदु day 90 है।
पूर्वनिर्धारित द्वितीयक लक्ष्यों में भी, एक-एक करके, कोई सार्थक अंतर नहीं मिला। day 90 पर mRS ≤2 था 37% बनाम 36% (p=0.93), NIHSS में 75% या अधिक सुधार 40% बनाम 38% (p=0.79), और Barthel index ≥95 था 46% बनाम 44% (p=0.83) — हर बार अंतर सिर्फ़ 1–2 प्रतिशत अंक। सिर्फ़ excellent outcome में 15% बनाम 7% यानी 8 अंक का फ़र्क़ है, पर p=0.10 के साथ वह सार्थकता तक नहीं पहुँचता। हर आँकड़ा कोशिका समूह में ज़रा ऊपर है, फिर भी “दिशाएँ एक तरफ़ हैं” को असर का सबूत मानकर नहीं पढ़ना चाहिए। ये एक ही अंतर्निहित रिकवरी से निकले, आपस में गहरे सहसंबद्ध माप हैं — कोई स्वतंत्र पुष्टि नहीं।
👦 छात्र: p=0.83 का मतलब तो यही है न कि “बिल्कुल एक जैसे”……
🧬 डॉ. एक्सोतारो: यही तो जाल है। बड़े p-मान का मतलब यह नहीं कि “हम साबित कर सके कि दोनों एक जैसे हैं”। मतलब सिर्फ़ इतना है कि “अंतर होने का सबूत नहीं मिला”। 95% विश्वास अंतराल है 0.55–2.09। “ऑड्स को 45% घटाने वाले नुकसानदेह असर” से लेकर “दोगुने से भी ज़्यादा बढ़ाने वाले फ़ायदेमंद असर” तक — इनमें से किसी को भी बाहर नहीं किया जा सका है। सही पढ़ाई यह नहीं कि “साबित हो गया कि काम नहीं करता”, बल्कि यह कि “चिकित्सकीय रूप से सार्थक असर होता भी, तो यह डिज़ाइन उसे पकड़ नहीं पाती”।
इस परीक्षण का एक और चेहरा है। खोजपरक बायोमार्कर विश्लेषणों में समूहों के बीच ऐसे अंतर दिखे जो संकेत देते हैं कि प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया हिली। mITT (65 बनाम 58) में, खुराक के दो दिन बाद रक्त में घूमती CD3-पॉज़िटिव T कोशिकाओं का अनुपात कोशिका समूह में घटा और प्लेसीबो समूह में बढ़ा (p=0.001), और FoxP3-पॉज़िटिव कोशिकाओं (नियामक T कोशिकाएँ) में भी अंतर था (p=0.010)। 7 दिन बाद TNF-α, interleukin 6, interleukin 1 β घटे हुए थे। लेखकों ने इसे तीव्र स्ट्रोक वाले मनुष्यों में कोशिका चिकित्सा द्वारा प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को बदलने के बारे में “शुरुआती आँकड़ों का एक हिस्सा” (some of the first data) कहा।
पर यह तय तथ्य नहीं है। आठ साइटोकाइन चार समय-बिंदुओं पर नापे गए, फिर भी मुख्य पाठ में सिर्फ़ p-मान हैं; प्रभाव-परिमाण और विश्वास अंतराल दोनों परिशिष्ट पर छोड़ दिए गए हैं (इस लेख के लिए परिशिष्ट नहीं देखा गया)। इसके अलावा प्लेसीबो की ओर के 58 दरअसल उन 3 मरीज़ों को हटाने के बाद बची संख्या हैं जो day 7 से पहले चल बसे और जिनका खुराक-बाद डेटा नहीं मिला — पेपर इन 3 को “सबसे गंभीर” नहीं कहता, पर सूजन के मार्कर गंभीरता बढ़ने पर ऊँचे निकलते हैं, और इस बहिष्करण का असर जाँचा नहीं गया। और सबसे बढ़कर, प्रतिरक्षा के हिलने और मरीज़ के सुधरने के बीच कारण-संबंध दिखाया नहीं गया है।
👦 छात्र: प्रतिरक्षा तो सचमुच हिली, फिर भी मरीज़ों की रिकवरी नहीं बदली……?
🧬 डॉ. एक्सोतारो: हाँ। पेपर की सबसे भारी पंक्ति यही है। जिस निशाने पर तीर मारना था, वहाँ तीर लगा हुआ दिखा (target engagement)। फिर भी 90 दिन बाद कुछ नहीं बदला। तीर का निशाने में धँस जाना और उसी एक तीर से मुक़ाबला तय हो जाना — ये दो अलग बातें हैं।
सीमाओं वाले हिस्से में लेखक कहते हैं कि समय-विंडो को 36 घंटे से 48 घंटे तक चौड़ा करने ने असर को “पतला कर दिया हो सकता है” (might have diluted), और वे 36 घंटे से कम वाले मरीज़ों तक सीमित एक पश्चवर्ती विश्लेषण (post hoc) पेश करते हैं। पर global stroke recovery day 90 पर OR 1.64 (0.75–3.60), p=0.21 रहा, और 1 साल पर भी 1.62 (0.75–3.49), p=0.22। साथ में पुनःसंचारण पाने वालों को हटाकर बनाया गया सबसे “अनुकूल आकार वाला” विश्लेषण भी p=0.06 देता है। जो मद सार्थक हुए, वे सब के सब खोजपरक या पश्चवर्ती हैं, और पूर्वनिर्धारित day 90 विश्लेषण में उनमें से एक भी नहीं।
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पेपर का समापन यह कहते हुए होता है कि “और जल्दी की समय-विंडो (36 घंटे से कम) में एक नैदानिक परीक्षण की योजना है (NCT02961504)”। आगे क्या हुआ, यह अब हम जानते हैं।
पहला अंक: TREASURE परीक्षण (जापान, फ़ेज़ 2/3)। वही NCT02961504 दरअसल TREASURE निकला (Houkin K et al., JAMA Neurol 2024;81(2):154–162)। जापान के 44 केंद्रों पर 206 मरीज़, लक्षण शुरू होने के 18–36 घंटे के भीतर 1.2 अरब कोशिकाओं की एकल नस-खुराक। नतीजा — day 90 पर excellent outcome 11.5% बनाम 9.8%, p=0.90। यानी MASTERS का पश्चवर्ती निष्कर्ष, पूर्वनिर्धारित ढंग से जाँचे जाने पर, दोहराया नहीं गया।
और फिर — TREASURE में भी बहुत मिलती-जुलती बात हुई। 1 साल के एक पश्चवर्ती विश्लेषण में global stroke recovery 27.9% बनाम 15.7% (समायोजित जोखिम अंतर 11.0%, 95% CI 0.8–21.3, p=0.04) के साथ “सार्थक” निकल आता है। पूर्वनिर्धारित 90 दिन पर कोई अंतर नहीं, और अंतर सिर्फ़ बाद में जोड़े गए 1 साल के विश्लेषण में। पर दोनों एक जैसे नहीं हैं। MASTERS में 1 साल का global stroke recovery OR 1.48, p=0.24 था, यानी सार्थक नहीं; वहाँ सार्थक हुए थे excellent outcome (p=0.0206) और mRS ≤1 (p=0.0410) — लक्ष्य-मद भी अलग हैं और मरीज़ों की पृष्ठभूमि भी। क्या सचमुच असर देर से आता है, या मिलती-जुलती विश्लेषण-संरचना ने मिलती-जुलती शक्ल का झूठा-सकारात्मक दो बार पैदा कर दिया? पहले वाले के पक्ष में पूर्वनिर्धारित सबूत एक भी नहीं है।
दूसरा अंक: MASTERS-2 (फ़ेज़ 3)। NCT03545607, 300 मरीज़, मुख्य लक्ष्य day 365 पर mRS शिफ़्ट विश्लेषण। 10 अक्तूबर 2023 को Athersys ने स्वतंत्र डेटा सुरक्षा निगरानी बोर्ड (DSMB) के पूर्वनियोजित अंतरिम विश्लेषण का निष्कर्ष सार्वजनिक किया — “नियोजित 300 मरीज़ों की संख्या day 365 के मुख्य लक्ष्य तक पहुँचने के लिए पर्याप्त शक्ति नहीं देती”, और सुरक्षा से जुड़ी कोई समस्या नहीं पाई गई। ज़रूरी संख्या बहुत बड़ी होने के कारण नई भर्ती अस्थायी रूप से रोक दी गई। यह “काम नहीं करता, ऐसा निष्कर्ष देने वाला अंतिम प्रभावकारिता विश्लेषण” नहीं है। पर लगभग 200 मरीज़ों का डेटा अगस्त 2026 तक भी न किसी सहकर्मी-समीक्षित पेपर में आया है, न परिणाम-पंजीकरण में। परीक्षण में हिस्सा लेने वालों का डेटा दुनिया के सामने आ ही जाए, यह ज़रूरी नहीं है।
तीसरा अंक: कंपनी का मिट जाना, और आज की स्थिति। Athersys, Inc. ने जनवरी 2024 में अमेरिकी संघीय दिवालिया कानून के Chapter 11 के तहत आवेदन किया, और उसी साल 3 अप्रैल को जापान की Healios K.K. (हेलिओस) ने MultiStem समेत उसकी लगभग सारी परिसंपत्तियाँ ख़रीद लीं। Healios ने 9 दिसंबर 2025 को कहा कि “फ़िलहाल HLCM051 को ARDS की दवा के रूप में विकसित करने को प्राथमिकता दी जाएगी”, और स्ट्रोक के बारे में कहा कि “विकास की नीति का पुनर्मूल्यांकन किया जाएगा”। 14 मई 2026 की वित्तीय प्रस्तुति में भी वही “Development policy review” लिखा है, और कंपनी की वेबसाइट वैश्विक फ़ेज़ 3 को “विचाराधीन” बताती है। यह औपचारिक रूप से बंद करना नहीं है। पर MASTERS के नौ साल बाद भी अगला पुष्टिकारक परीक्षण शुरू नहीं हुआ है।
👦 छात्र: तो क्या स्ट्रोक की कोशिका चिकित्सा पूरी की पूरी नाकाम रही? मैंने ख़बर देखी थी कि जापान में Akuugo (アクーゴ) नाम की एक दवा बाज़ार में आई है।
🧬 डॉ. एक्सोतारो: यह बहुत ज़रूरी फ़र्क़ है। Akuugo मस्तिष्क-प्रत्यारोपण इंजेक्शन 21 मई 2026 को बाज़ार में आया, और यह सीधे मस्तिष्क में प्रत्यारोपित की जाने वाली कोशिका-औषधि है। पर देखो — उसका स्वीकृत संकेत “अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट के साथ जुड़े क्रॉनिक चरण के गति-पक्षाघात में सुधार” है, न इस्केमिक स्ट्रोक, न मस्तिष्क रक्तस्राव। उन्हीं कोशिकाओं (SB623) को क्रॉनिक इस्केमिक स्ट्रोक के 163 मरीज़ों में आज़माने वाला ACTIsSIMA अपना मुख्य लक्ष्य पूरा नहीं कर पाया (p=0.6743। NCT02448641 का परिणाम-पंजीकरण), जबकि अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट वाला STEMTRA अपना लक्ष्य पूरा करके पहले ही मंज़ूरी तक पहुँच गया।
अगर लक्ष्य-रोग को सरसरी नज़र से पढ़ लिया जाए, तो यह ग़लतफ़हमी हो सकती है कि इस्केमिक स्ट्रोक की कोई दवा मंज़ूर हो गई है। सटीक शब्दों में — अगस्त 2026 तक ऐसी कोई दवा या पुनर्योजी चिकित्सा उत्पाद नहीं है जिसके बारे में उच्च गुणवत्ता वाले तुलनात्मक परीक्षणों से यह स्थापित हो कि वह स्ट्रोक के बाद बचे विकारों को भरोसे के साथ ठीक कर देता है। पर इसका मतलब यह नहीं कि “मंज़ूर संकेत शून्य हैं”। सिटिकोलिन इंजेक्शन के पैकेज इन्सर्ट में “स्ट्रोक से हुए अर्धांगघात के मरीज़ों में ऊपरी अंग की कार्य-वापसी को बढ़ावा” नाम का संकेत दर्ज है, बशर्ते लक्षण शुरू होने के 1 साल के भीतर हो और पुनर्वास के साथ दिया जाए। मंज़ूर संकेत का होना, और असर का मज़बूत सबूत से टिका होना, दो अलग बातें हैं। Akuugo की शर्तों और समय-सीमा के साथ मंज़ूरी भी सीमित मामलों से प्रभावकारिता का “अनुमान” लगाने वाली व्यवस्था है; उसी व्यवस्था के तहत मंज़ूर HeartSheet की मंज़ूरी 2024 में वापस ले ली गई — “जल्दी पहुँचाने” की व्यवस्था “हमेशा टिके रहने” की व्यवस्था नहीं होती।
इस अध्ययन को आलोचनात्मक ढंग से कैसे पढ़ें (सीमाएँ, और गुणवत्ता और बढ़ाने के रास्ते)
पहले निष्पक्षता के लिए एक बात। यह परीक्षण, स्ट्रोक की कोशिका चिकित्सा में, साफ़ तौर पर सबूत के एक ऊँचे पायदान पर खड़ा है। केंद्रीकृत यादृच्छिकीकरण, संघटन में पूरी तरह मेल खाता प्लेसीबो, पूर्व-पंजीकरण, 365 दिन का फ़ॉलो-अप। और सबसे बढ़कर — मुख्य लक्ष्य के नकारात्मक होने को Abstract में साफ़ लिखकर प्रकाशित करना। डिज़ाइन पेपर (Int J Stroke 2014;9:381–86) भर्ती शुरू होने के लगभग 19 महीने बाद, 22 मई 2013 को ऑनलाइन प्रकाशित हुआ (छपा संस्करण अप्रैल 2014 में)। यानी वह 26 जुलाई 2013 के प्रोटोकॉल संशोधन से पहले की डिज़ाइन दर्ज करने वाला दस्तावेज़ है, और संशोधन के बाद वाले प्रोटोकॉल का वर्णन करने वाला कोई पेपर नहीं मिलता। क्या-क्या पूर्वनिर्धारित था, यह जाँचने के लिए ClinicalTrials.gov के पुराने संस्करणों से मिलान करना पड़ेगा।
सीमाओं का खुलासा अच्छा है। 1 साल के विश्लेषण खोजपरक बताए गए हैं, पश्चवर्ती विश्लेषणों पर “post-hoc” लिखा है, और Table 2 तथा 4 के फ़ुटनोट साफ़ कहते हैं कि बहुलता का समायोजन नहीं किया गया। फिर भी यह पूरा नहीं है। पहले से तय खोजपरक मदों में से MRI इंफ़ार्क्ट आयतन का बदलाव न मुख्य पाठ में आता है, न तालिकाओं में। उलटे, Outcomes में न होने वाला “शुरुआती अस्पताल-प्रवास की अवधि” तालिका में दिखता है, और पश्चवर्ती विश्लेषण में p=0.0164 के साथ सार्थक भी हो जाता है। जिसे नापने का तय किया था वह सामने नहीं आता, और जिसे तय करने की बात लिखी ही नहीं थी वह सार्थक निकल आता है। वज़न देने लायक छह बातें।
(1) पश्चवर्ती विश्लेषण यादृच्छिकीकरण को तोड़ देता है। Table 4 की तुलना है “36 घंटे के भीतर खुराक पाए कोशिका समूह (n=31)” बनाम “प्लेसीबो मरीज़ (n=61)” — यानी सिर्फ़ कोशिका समूह को 36 घंटे से कम तक सिकोड़ा गया, जबकि प्लेसीबो समूह में 24–48 घंटे वाले सभी मरीज़ ज्यों के त्यों तुलना के लिए रख दिए गए। “इलाज का असर” और “इलाज तक लगे समय का असर” आपस में गड्डमड्ड हो जाते हैं, और 1 साल पर मिला सार्थक अंतर इस जानी-मानी बात से भी समझाया जा सकता है कि जिनका इलाज जल्दी हुआ उनका पूर्वानुमान बेहतर होता है। सुधार का रास्ता यह है कि समय-विंडो को यादृच्छिकीकरण का स्तरीकरण कारक बनाया जाए, और तुलना “कोशिका <36h बनाम प्लेसीबो <36h” के रूप में मिलाई जाए।
(2) शक्ति (power) की मान्यताएँ अवास्तविक थीं। पेपर लिखता है कि लगभग 125 मरीज़ों से “90% से ज़्यादा शक्ति” मिलेगी, पर मान्यता है पैमाने के कच्चे स्कोर का अंतर नहीं, बल्कि द्विआधारी अनुक्रिया-दर का समूहों के बीच अंतर — mRS अनुक्रिया-दर में 10 प्रतिशत अंक, NIHSS में 20 अंक, और Barthel में 20 अंक (0–6 वाले mRS पर “10 अंक” का अंतर पैमाने पर संभव ही नहीं)। वास्तव में मिले अंतर क्रमशः 1, 2 और 2 अंक थे, और समर्थन में कोई डेटा उद्धृत नहीं है। अनुक्रिया करने वाले की परिभाषा भी बहुत सख़्त है। NIHSS मध्यमान 13 वाले मरीज़ के लिए “75% या अधिक सुधार” का मतलब लगभग 10 अंक है, जो पारंपरिक रूप से सार्थक बदलाव (क़रीब 4 अंक) से दोगुने से भी ज़्यादा है। मध्यम पर भी सार्थक सुधार संरचनात्मक रूप से छूट जाता है। सुधार का रास्ता यह है कि अनुक्रिया की सीमा को चिकित्सकीय रूप से सार्थक बदलाव के बराबर रखा जाए, और मुख्य लक्ष्य सिर्फ़ day 90 का mRS क्रमसूचक शिफ़्ट विश्लेषण रखा जाए।
(3) लगभग 45 p-मान, और बहुलता का कोई सुधार नहीं। Table 2 में 18, Table 4 में 18, और मुख्य पाठ में 9 या उससे ज़्यादा। 45 परीक्षण चलाइए तो, भले ही हर शून्य परिकल्पना सच हो, औसतन 2 “सार्थक” निकल आएँगे। और चिकित्सकीय प्रभावकारिता में “सार्थक” कहे गए सभी निष्कर्ष p=0.0081 से 0.0410 के बीच बैठते हैं, और उन्हें परीक्षणों का एक ही परिवार मानें तो मोटे Bonferroni मानदंड (0.05/45 ≈ 0.0011) को उनमें से एक भी पार नहीं करता। सुधार का रास्ता यह है कि श्रेणीबद्ध परीक्षण-क्रम पहले से तय किया जाए, और Holm या FDR से समायोजित p-मान साथ में दिए जाएँ।
(4) अनुपस्थित डेटा का बरताव 1 साल वाला “अच्छा निष्कर्ष” यंत्रवत् पैदा कर सकता है। जल्दी बाहर हो जाने वाले प्लेसीबो समूह में 13 और कोशिका समूह में 7 थे, और इन्हीं आँकड़ों में 9 और 5 मौतें शामिल हैं (बाहर होना और मृत्यु अलग-अलग नहीं गिने गए)। अनुपस्थित डेटा last observation carried forward (LOCF) से भरा गया, और द्विआधारी परिणामों में पेपर साफ़ लिखता है कि मृत्यु को “अनुक्रिया न होना” माना गया। LOCF उस समूह को नुकसान पहुँचाता है जिसमें ज़्यादा लोग बाहर हुए हों, और यह ठीक उसी समय-पैटर्न से मेल खाता है कि day 90 पर अंतर नहीं और अंतर सिर्फ़ 1 साल पर। सुधार का रास्ता यह है कि बहु-आरोपण (multiple imputation) को मुख्य विश्लेषण बनाया जाए, और मृत्यु को प्रतिस्पर्धी-जोखिम ढाँचे में या win ratio से सँभाला जाए।
(5) जिस चीज़ पर दाँव लगाया गया था, वही एक बार भी नहीं नापी गई। यह ऐसा परीक्षण था जिसने “प्लीहा के रास्ते प्रतिरक्षा-नियमन” पर इतना दाँव लगाया कि पहले हुई प्लीहा-निकासी को अपवर्जन मानदंड बना दिया, फिर भी लेखक लिखते हैं — “चूँकि हम प्लीहा के आकार को मात्रात्मक रूप से नाप नहीं सके, इसलिए यह तय नहीं कर सके कि MAPC उपचार का प्लीहा के आकार पर क्या असर पड़ा”। परिकल्पना का केंद्र बिना देखे ही परीक्षण ख़त्म हो गया। सुधार का रास्ता यह है कि पेट के अल्ट्रासाउंड से प्लीहा का आकार समय-समय पर नापा जाए। इस पेपर के उद्धृत किए हुए संदर्भ (Vahidy 2016, Sahota 2013) खुद तीव्र स्ट्रोक वाले मनुष्यों में प्लीहा के बदलाव नाप चुके हैं।
(6) क्या ये मरीज़ आपके परिवार जैसे हैं? उम्र शुरू में 18–79 थी, संशोधन के बाद 18–83, यानी 84 साल या उससे ऊपर के लोग शुरू से ही बाहर थे। औसत उम्र 61.8 / 62.6 थी, और 65 साल से ऊपर वाले 40 प्रतिशत से कुछ ज़्यादा। लैकुनर इंफ़ार्क्ट तथा ब्रेनस्टेम और पश्च परिसंचरण के इंफ़ार्क्ट भी दायरे से बाहर थे। सबसे मुखर आँकड़ा यह है — 33 केंद्र 4 साल में जितने मरीज़ यादृच्छिक कर पाए वे 137 थे, यानी प्रति केंद्र लगभग 4। मान भी लें कि असर होता, तब भी जिस दायरे पर उसे लागू किया जा सकता वह शुरू से ही सँकरा था। दरअसल, उसी दवा को जापान में जाँचने वाले TREASURE में औसत उम्र 76.5 साल थी।
कोशिका उत्पाद की भी अपनी कमज़ोरियाँ हैं। 33 केंद्रों पर उसे अलग-अलग पिघलाया और तैयार किया गया, फिर भी कम से कम मुख्य पेपर के मुख्य पाठ में पिघलाने के बाद की जीवंतता (viability), खुराक तक बीते समय, या लॉट-दर-लॉट क्षमता का कोई डेटा नहीं है। “1.2 अरब कोशिकाएँ” एक नाममात्र खुराक है। पेपर जिस Fischer UM, et al. (Stem Cells Dev 2009;18:683–92) को उद्धृत करता है, वह चूहों (rats) पर हुआ प्री-क्लिनिकल अध्ययन है, जिसने दिखाया कि नस से चढ़ाई गई ज़्यादातर कोशिकाएँ फेफड़ों में फँस जाती हैं (पल्मोनरी फ़र्स्ट-पास प्रभाव)। MASTERS के प्रतिभागियों में शरीर के भीतर का वितरण नापा नहीं गया था।
👦 छात्र: इतने अच्छे परीक्षण में भी सुधारने लायक इतनी सारी चीज़ें हैं?
🧬 डॉ. एक्सोतारो: बात उलटी है। आलोचना इतने ठोस ढंग से लिखी जा सकी, यही इस बात का सबूत है कि यह परीक्षण काफ़ी पारदर्शी है। जो परीक्षण एकल-भुजा वाला हो और सिर्फ़ इतना कहे कि “खुराक के बाद मरीज़ बेहतर हुए”, वहाँ तो आलोचना के लिए पैर टिकाने की जगह भी नहीं बनती। पश्चवर्ती विश्लेषणों को पश्चवर्ती बताया गया और फ़ुटनोट में लिखा गया कि बहुलता का सुधार नहीं हुआ — इसीलिए बहस मुमकिन है। जाँचा जा सकना अपने आप में एक वैज्ञानिक गुण है।
डॉ. एक्सोतारो का नज़रिया
मेरा अपना काम मेसेनकाइमल स्टेम सेल (MSC) और बाह्यकोशिकीय पुटिकाओं (EV) के ज़रिए रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) तथा तंत्रिका रोगों में रिकवरी पर शोध है। सबसे गहरा जो चुभा वह यही एक बात थी — बायोमार्कर हिले, पर मरीज़ नहीं बदले। अगर जानवरों के प्रयोग में यही हलचल दिखती, तो मुझे बेझिझक यही लगता कि “यह काम कर रहा है”। पर day 90 पर OR 1.08, p=0.83 निकला। सूजन के मार्करों का बदलना अपने आप में मंज़िल नहीं, कार्यात्मक रिकवरी तक के रास्ते का एक मील का पत्थर भर है।
Discussion नस से दी जाने वाली कोशिका चिकित्सा को लेकर संयमित है और लिखता है कि अस्थि-मज्जा से मिली कोशिकाएँ नस से देने पर “मस्तिष्क में उनका सीधा प्रवेश और स्थापन सीमित रहता है, और तंत्रिका कोशिकाओं का प्रतिस्थापन होने की संभावना नहीं है”। नस से दिया गया MAPC “प्रतिरक्षा को शांत करने वाली दवा” है, जबकि मस्तिष्क में प्रत्यारोपित होने वाला प्रकार “मस्तिष्क के भीतर प्लास्टिसिटी को बढ़ावा देने वाली चीज़” — यानी एक ही “स्टेम सेल थेरेपी” के भीतर जिस जीवविज्ञान पर निशाना है वह पूरी तरह अलग-अलग है।
तो EV क्या बदल सकते हैं? यहाँ से आगे यह जानते हुए पढ़िए कि EV मेरे अपने शोध का विषय है। MASTERS में आख़िर तक जो नहीं नापा गया वह यह था कि कोशिकाएँ गईं कहाँ; और EV से जो उम्मीद है, वह इसी “नाप न पाने” को घटा सकने की संभावना है। फिर भी “पहुँचा नहीं, इसलिए असर नहीं हुआ” ऐसा निष्कर्ष नहीं निकाला जा सकता, और EV की क्षमता (potency) कैसे नापी जाए इसका कोई मानक भी अब तक तय नहीं हुआ है। और सबसे बढ़कर — EV या “एक्सोसोम ड्रिप” स्ट्रोक में काम करते हैं, ऐसा दिखाने वाले किसी मानव तुलनात्मक परीक्षण के नतीजे अगस्त 2026 तक प्रकाशित नहीं हुए हैं (यादृच्छिक परीक्षण खुद चल ज़रूर रहे हैं)। कुछ क्लिनिक अपने ख़र्चे वाले इलाज के रूप में एक्सोसोम चढ़ाने का प्रचार करते हैं, पर वह उस बाड़ के इस पार है जिसे MASTERS पार नहीं कर सका। स्टेम सेल को लेकर जो सावधानी है, वही ज्यों की त्यों एक्सोसोम पर भी लागू होती है।
मरीज़ों और उनके परिवारों को पढ़ने के लिए। MASTERS के प्लेसीबो समूह में भी day 90 पर 36% मरीज़ mRS ≤2 तक और 44% Barthel index ≥95 तक पहुँचे थे — यानी कोशिका चिकित्सा लिए बिना भी इतने लोग सुधरे। जापान की पुनर्योजी चिकित्सा सोसाइटी ने भी चेताया है कि अपने ख़र्चे वाली कोशिका चिकित्साएँ “सुरक्षा और उपचार-प्रभाव की समीक्षा से गुज़री हुई नहीं होतीं” (मई 2022)। दुनिया के शीर्ष स्तर की एक टीम ने 4 साल का तुलनात्मक परीक्षण चलाया, और उसके बाद आए TREASURE तथा MASTERS-2 भी जवाब नहीं दे सके — दस साल से ज़्यादा ख़र्च होने के बाद भी हम अब तक उस मुक़ाम पर नहीं हैं जहाँ “यह काम करता है” कहा जा सके। यही जान लेना, मुझे लगता है, सबसे कारगर तैयारी है।
फिर भी, मुझे इस क्षेत्र से उम्मीद है। MASTERS नाकामी नहीं थी; वह ऐसा परीक्षण था जिसने सवाल सही ढंग से रखा और जवाब सही ढंग से क़बूल किया। जाँची गई सबसे ऊँची खुराक — 1.2 अरब कोशिकाओं के एकल नस-इन्फ़्यूज़न — तक कोई खुराक-सीमित विषाक्तता नहीं हुई — हालाँकि अधिकतम सहनीय खुराक पहचानी नहीं गई, इसलिए सही कथन यही है कि सुरक्षा की ऊपरी सीमा अब तक दिखी नहीं है। यहीं आकर अगला सवाल पहली बार खड़ा होता है — कमी किस चीज़ की है: मात्रा की, समय की, पहुँचाने के तरीक़े की, या मरीज़ चुनने के ढंग की? 137 मरीज़ों और उनके परिवारों के छोड़े हुए डेटा को “काम न करने वाली कहानी” कहकर वापस अलमारी में न रख देना — मेरा मानना है कि यही हम बाद वालों का काम है।