«Curar el ictus con células madre»: bastaría con enviar células nuevas que sustituyan a las neuronas muertas. Es intuitivo, pero es casi por completo falso. El ensayo MASTERS descartó esa imagen ingenua y puso su diana en el sistema inmunitario. En 33 centros del Reino Unido y Estados Unidos asignó al azar a 137 pacientes con ictus isquémico de 24 a 48 horas de evolución, y el análisis principal de eficacia se centró en los 126 pacientes del escalón de dosis de 1200 millones de células (Grupos 2 y 3; 65 con células y 61 con placebo): un ensayo doble ciego y controlado con placebo, algo poco frecuente en terapia celular. La respuesta a los 90 días fue: odds ratio 1.08, intervalo de confianza del 95% 0.55–2.09, p=0.83. No hubo diferencia.
Información de la publicación
- Título del artículo: Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial
- Autoría: David C Hess (primera firma y autoría de correspondencia), entre un total de 14 personas firmantes (autoría final: Robert W Mays, de Athersys). Las afiliaciones son el Medical College of Georgia, Augusta University y otras. Los centros donde se realizó el ensayo fueron 33, en el Reino Unido y Estados Unidos, distintos de las afiliaciones de la autoría.
- Revista / identificadores: The Lancet Neurology 2017, volumen 16, número 5, páginas 360–368. DOI 10.1016/S1474-4422(17)30046-7 / PMID 28320635 / ClinicalTrials.gov NCT01436487
- Revisión y fecha de publicación / Impact Factor: publicación anticipada en línea el 17 de marzo de 2017 (aparecido en el número de mayo). El IF más reciente en ese momento era 23.468 (JCR edición 2015). El 26.284 que suele citarse corresponde a la edición JCR 2016, difundida el 14 de junio de 2017, es decir, después de que el artículo saliera al mundo. En agosto de 2026 es 54.6 (JCR edición 2025), el primero entre 296 revistas del área de Clinical Neurology.
- Acceso abierto: No (
is_oa = false). No hay licencia CC ni texto completo en PMC, de modo que no reproducimos figuras ni tablas. - Financiación y conflictos de intereses: el promotor es Athersys, Inc. (la empresa que desarrolla MultiStem). El propio artículo indica que «la entidad financiadora participó en el diseño del ensayo y en la interpretación de los datos» y que «una persona empleada formó parte del comité de redacción». De las 14 personas firmantes, solo 4 declaran no tener conflictos de intereses.
David C. Hess, la autoría de correspondencia, ocupa la cátedra y la jefatura del departamento de Neurología del Medical College of Georgia (desde 2001) y en abril de 2017 asumió el 27.º decanato (Dean). En la Declaration of interests consta que Hess recibe financiación para investigación de Athersys y que, a través de la universidad, es titular de patentes sobre las células MultiStem y percibe ingresos por licencias. Robert W Mays, la autoría final, cofundó Athersys, es persona empleada de la compañía y titular de patentes.
¿Qué era lo que no se sabía hasta ahora?
En 2017, el tratamiento del ictus isquémico tenía un «muro temporal» muy claro. Según la autoría, el trombolítico tPA (alteplasa) llega hasta 4.5 horas desde el inicio y la trombectomía endovascular (endovascular thrombectomy), hasta 6.0 horas en el Reino Unido y Estados Unidos. Menos del 5% de los pacientes con ictus isquémico puede beneficiarse de ellos y, aun realizando la trombectomía, hasta el 50% muere o queda con discapacidad a los 90 días. Ambos son tratamientos para «abrir el vaso obstruido», no para «reparar el cerebro que ya ha muerto». Lo que MASTERS apuntó fue justamente esa tierra de nadie: las 24 a 48 horas desde el inicio.
Ahora bien, el propio «muro de las 6 horas» se movió después. Con los ensayos DAWN y DEFUSE 3 de 2018, en los casos en que las imágenes de perfusión y otras pruebas permiten juzgar que «todavía queda cerebro salvable», la trombectomía se recomienda hasta las 24 horas desde el inicio, y así se ha recogido también en las guías japonesas. Aunque haya pasado tiempo, lo primero es llamar a emergencias. La indicación no se decide solo por el tiempo: se valora junto con las imágenes del vaso y del tejido cerebral, los síntomas neurológicos y la situación funcional previa al episodio.
👦 Estudiante: Pasadas las 6 horas, ¿no es ya demasiado tarde? Las células mueren en las primeras horas, ¿verdad?
🧬 Dr. Exotaro: Quiero responder dos cosas. Primero, el muro temporal se ha movido. Lo más peligroso es decidir por cuenta propia que «ya es tarde» y no llamar a la ambulancia. Dicho eso: el ictus no es «un solo incendio», sino «una catástrofe en dos tiempos». El primer tiempo son las horas en que se corta el flujo sanguíneo. Pero hay un segundo tiempo. El contenido que se derrama de las células muertas actúa como una alarma y las células inmunitarias se abalanzan sobre el cerebro. El artículo escribe que esto puede agravar aún más el daño isquémico y entorpecer la reparación y la recuperación. La diana de MASTERS es ese fuego del segundo tiempo.
Durante la primera semana tras el ictus el sistema inmunitario se activa y los esplenocitos (splenocytes), entre otras células, pueden dirigirse contra el cerebro isquémico y agravar el daño. Después se instala una inmunosupresión periférica acompañada de atrofia del bazo. Esta naturaleza bifásica fue el pilar de la estrategia de administración intravenosa.
Lo que se utilizó fue MultiStem, es decir, células progenitoras adultas multipotentes (multipotent adult progenitor cells, MAPC). Son células alogénicas (allogeneic), procedentes de donantes sanos sin parentesco. Con células autólogas de médula ósea «no se dispone del tiempo de cultivo necesario para poder administrar un número de células terapéuticamente relevante dentro de la primera semana», de modo que hacía falta «un producto celular alogénico que no requiera pruebas de histocompatibilidad».
Y ahí estaba el vacío decisivo: «no existía ningún ensayo a gran escala, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo de terapia celular alogénica derivada de médula ósea». Esa es la razón de ser de MASTERS.
👦 Estudiante: Otros ensayos decían que «parece funcionar»; ¿hacía falta comprobarlo una vez más?
🧬 Dr. Exotaro: Porque hay que desconfiar de la verdadera naturaleza de eso que «parece haber funcionado». Los pacientes con ictus se recuperan a lo largo de unos meses aunque no reciban tratamiento, y además hacen rehabilitación. Una puntuación tomada en un mal día se acerca a la media cuando se vuelve a medir. Un ensayo sin grupo control apunta todo eso en la cuenta del «efecto del tratamiento».
¿Qué reveló este estudio?
El diseño es de fase 2, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con escalada de dosis. 33 centros del Reino Unido y Estados Unidos, desde el inicio del reclutamiento el 24 de octubre de 2011 hasta el último seguimiento el 7 de diciembre de 2015. Se incluyó a personas de 18 a 83 años (inicialmente de 18 a 79), con una NIHSS de 8 a 20 justo antes de la administración (escala de 0 a 42 puntos, donde más alto es más grave) y con un infarto cortical de la circulación anterior mayor de 5 mL y menor de 100 mL en la resonancia magnética potenciada en difusión (DWI). Se excluyeron los infartos del tronco encefálico y lacunares, las comorbilidades graves y los antecedentes de esplenectomía: solo con ese criterio de exclusión ya se ve hasta qué punto este ensayo apostaba por la «inmunomodulación mediada por el bazo».
La asignación se hizo en tres escalones. Tras confirmar la seguridad en el Grupo 1 (8 pacientes asignados 3:1, de los cuales 6 recibieron 400 million cells, es decir 400 millones de células), el Grupo 2 se asignó 3:1 con 1200 million cells (1200 millones de células) y el Grupo 3, con esa misma dosis de 1200 millones, se asignó 1:1. El análisis principal corresponde a los Grupos 2 y 3, el escalón de dosis de 1200 millones: según el artículo, «la mayor dosis única administrada como terapia celular intravenosa». El placebo contenía PlasmaLyte-A, DMSO y albúmina sérica humana a las mismas concentraciones que el preparado celular, de modo que hasta el aliento característico derivado del DMSO, capaz de romper el ciego, se le dio también al lado control. Sin embargo, no se verificó si el enmascaramiento se mantuvo, y la fiebre y los escalofríos se concentraron en el grupo de células: 4 casos frente a 0.
Conviene añadir que, a mitad del ensayo, la lentitud del reclutamiento llevó a ampliar la ventana de tratamiento de 24–36 horas a 24–48 horas (enmienda del 26 de julio de 2013). El motivo fue que «el horario de funcionamiento de las instalaciones de procesamiento celular era limitado»: una restricción operativa del lado del producto movió el diseño del ensayo.
Precisemos las cifras. En el conjunto del ensayo se aleatorizó a 137 pacientes (8 del Grupo 1 más 129 de los Grupos 2 y 3) y 134 recibieron la administración (8 más 126). Las cifras de «129 / 126» que suelen citarse corresponden solo a los Grupos 2 y 3, el escalón de dosis de 1200 millones, y su recorrido fue: 160 pacientes evaluados para elegibilidad → 129 aleatorizados (67 células / 62 placebo) → descontando 3 retiradas del consentimiento, 126 recibieron la administración (65 células, 61 placebo). El artículo llama «población ITT» a estos 126 pacientes, pero en rigor se trata de una ITT modificada: la definición fluctúa.
Por otro lado, los tres principales factores pronósticos que condicionan el resultado a los 90 días favorecen ligeramente al grupo de células: volumen del infarto 43.7 mL vs 50.9 mL, tiempo hasta la administración 37.2 vs 39.3 horas y terapia de reperfusión 59% vs 53%. Sin embargo, lo único que se ajustó fue la categoría de la NIHSS basal: no entraron ni el volumen del infarto, ni la terapia de reperfusión, ni las diferencias entre centros.
El criterio principal de seguridad sí se alcanzó. Se definió como toxicidad limitante de dosis (DLT) hasta el día 7 tras la administración, con tres componentes: ① una reacción alérgica relacionada con la infusión de CTCAE grade 3/4 relacionada con el producto en investigación dentro de las 24 horas siguientes a la administración; ② un acontecimiento adverso grade 3/4 relacionado con el producto en investigación a los 7 días; ③ un empeoramiento de 4 o más puntos en la NIHSS juzgado como relacionado con el producto en investigación. No se puede pasar por alto que la restricción de «relacionado con el producto en investigación» acompaña a los tres requisitos. El resultado fue cero casos en ambos grupos. Las muertes fueron 5 (8%) vs 9 (15%), sin diferencia significativa (p=0.21). Ahora bien, los acontecimientos adversos relacionados con el fármaco en investigación fueron significativamente más frecuentes: 15 (23%) vs 5 (8%) (p=0.018).
Y el criterio principal de eficacia no se alcanzó. Lo preespecificado era la «global stroke recovery multivariable en el day 90»: ① una mRS (escala de 0 a 6; con 2 o menos, la persona es en general independiente) de 2 o menos, ② una mejoría de al menos el 75% en la puntuación total de la NIHSS y ③ un Barthel index (grado de independencia en las actividades de la vida diaria, de 0 a 100 puntos) de 95 o más, integrados mediante ecuaciones de estimación generalizadas (GEE). El resultado fue “no difference … in global stroke recovery at day 90 (OR 1.08 [95% CI 0.55–2.09], p=0.83)”. Al año fue 1.48 (0.77–2.84), p=0.24, pero una nota a pie de página del artículo señala expresamente que todas las evaluaciones al año son exploratorias (exploratory). El momento de valoración preespecificado es el day 90.
Los criterios de valoración secundarios preespecificados tampoco mostraron ninguna diferencia significativa. En el day 90, mRS ≤2 fue 37% vs 36% (p=0.93), la mejoría de al menos el 75% en la NIHSS fue 40% vs 38% (p=0.79) y Barthel index ≥95 fue 46% vs 44% (p=0.83): diferencias de 1 a 2 puntos porcentuales en todos los casos. Solo el excellent outcome muestra 15% vs 7%, una diferencia de 8 puntos, pero con p=0.10 no llega a ser significativa. Todas las cifras quedan ligeramente por encima en el grupo de células, pero no hay que leer esa «coincidencia de dirección» como prueba de eficacia: son indicadores fuertemente correlacionados entre sí, derivados del mismo grado de recuperación, y no confirmaciones independientes.
👦 Estudiante: p=0.83 significa que son «exactamente iguales», ¿no…?
🧬 Dr. Exotaro: Ahí está la trampa. Que la p sea grande no quiere decir que se haya demostrado que son iguales. Solo significa que «no se obtuvo prueba de que exista una diferencia». El intervalo de confianza del 95% es 0.55–2.09. Desde «un efecto perjudicial que reduce las odds un 45%» hasta «un efecto beneficioso que las multiplica por más de dos»: no se ha podido descartar ninguno de los dos. La lectura correcta no es «se demostró que no funciona», sino «el diseño no permitía detectar el efecto ni aunque hubiera uno clínicamente relevante».
Este ensayo tiene además otra cara. En el análisis exploratorio de biomarcadores se observaron diferencias entre grupos que sugieren que la respuesta inmunitaria sí se movió. En la mITT (65 vs 58 pacientes), 2 días después de la administración la proporción de linfocitos T CD3 positivos circulantes disminuyó en el grupo de células y aumentó en el de placebo (p=0.001), y también hubo diferencia en las células FoxP3 positivas (linfocitos T reguladores) (p=0.010). A los 7 días descendieron TNF-α, interleukin 6 e interleukin 1 β. La autoría lo describió como «parte de los primeros datos (some of the first data) que muestran que la terapia celular modifica la respuesta inmunitaria en humanos con ictus agudo».
Pero no son hechos establecidos. Se midieron 8 citocinas en 4 momentos y, aun así, en el texto principal solo aparecen valores de p: el tamaño del efecto y los intervalos de confianza quedan relegados al apéndice (que no hemos podido comprobar para este artículo). Además, los 58 pacientes del lado placebo son la cifra que resulta de excluir a 3 personas que fallecieron antes del day 7 y de las que no se obtuvieron datos posteriores a la administración: el artículo no dice que esos 3 casos fueran «los más graves», pero los marcadores de inflamación tienden a salir más altos cuanto mayor es la gravedad, y el efecto de esa exclusión no se ha verificado. Y, sobre todo, no se ha demostrado la relación causal entre que el sistema inmunitario se moviera y que los pacientes se recuperen.
👦 Estudiante: ¿El sistema inmunitario sí se movió, pero la recuperación de los pacientes no cambió…?
🧬 Dr. Exotaro: Así es. Esta es la línea más pesada del artículo. Parecía que la flecha había dado en la diana buscada (target engagement). Y aun así, a los 90 días nada había cambiado. Que la flecha se clave en la diana y que esa sola flecha decida el combate son dos cosas distintas.
En el apartado de limitaciones, la autoría afirma que ampliar la ventana temporal de 36 a 48 horas «pudo haber diluido» el efecto (might have diluted) y presenta un análisis restringido a los pacientes tratados antes de las 36 horas (post hoc). Ahora bien, la global stroke recovery fue OR 1.64 (0.75–3.60), p=0.21 en el day 90, y 1.62 (0.75–3.49), p=0.22 al año. Incluso en el análisis más «moldeado a favor», excluyendo los casos con reperfusión concomitante, es p=0.06. Los apartados que resultaron significativos son todos exploratorios o post hoc: no hay ni uno solo en el análisis preespecificado del day 90.
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
El artículo se cierra diciendo que «está previsto un ensayo clínico con una ventana temporal más precoz (menos de 36 horas) (NCT02961504)». Y nosotros ya conocemos la continuación.
Primer acto: el ensayo TREASURE (Japón, fase 2/3). Aquel NCT02961504 era TREASURE (Houkin K y cols., JAMA Neurol 2024;81(2):154–162). 44 centros japoneses y 206 pacientes, con una única infusión intravenosa de 1200 millones de células dentro de las 18 a 36 horas desde el inicio. El resultado: excellent outcome en el day 90 de 11.5% vs 9.8%, p=0.90. El análisis post hoc de MASTERS no se reprodujo cuando se puso a prueba de forma preespecificada.
Y, además, en TREASURE ocurrió algo muy parecido. En el análisis post hoc al año, la global stroke recovery resulta «significativa»: 27.9% vs 15.7% (diferencia de riesgo ajustada 11.0%, 95% CI 0.8–21.3, p=0.04). A los 90 días preespecificados no hay diferencia, y la diferencia aparece solo en el análisis al año, añadido después. Eso sí, no son casos idénticos. La global stroke recovery al año de MASTERS fue OR 1.48, p=0.24, no significativa; lo que resultó significativo fueron el excellent outcome (p=0.0206) y mRS ≤1 (p=0.0410): ni los criterios de valoración ni las características de los pacientes coinciden. ¿De verdad el efecto aparece con retraso, o una estructura de análisis parecida produjo dos veces un falso positivo de forma parecida? No existe ni una sola prueba preespecificada que respalde lo primero.
Segundo acto: MASTERS-2 (fase 3). NCT03545607, 300 pacientes, con el análisis de desplazamiento (shift) de la mRS en el day 365 como criterio principal de valoración. El 10 de octubre de 2023, Athersys hizo pública la conclusión del análisis intermedio planificado de antemano por el comité independiente de monitorización de datos y seguridad (DSMB): «con el tamaño muestral previsto de 300 pacientes, la potencia estadística resulta insuficiente para alcanzar el criterio principal de valoración en el day 365», y no se aprecian problemas de seguridad. Dado que el número de pacientes necesario era grande, el reclutamiento de nuevos casos quedó suspendido temporalmente. No se trata de un «análisis final de eficacia que concluyera que no funciona». Pero los datos de unos 200 pacientes siguen sin aparecer en agosto de 2026, ni como artículo revisado por pares ni como registro de resultados. Los datos de quienes participan en un ensayo no siempre llegan a ver la luz.
Tercer acto: la desaparición de la empresa, y el presente. Athersys, Inc. se acogió al Capítulo 11 de la ley federal de quiebras de Estados Unidos en enero de 2024 y, el 3 de abril de ese mismo año, la japonesa Healios K.K. adquirió prácticamente todos sus activos, incluido MultiStem. El 9 de diciembre de 2025, Healios declaró que «por el momento se dará prioridad a desarrollar HLCM051 como tratamiento del ARDS» y que, en el ictus isquémico, «se reevaluará la política de desarrollo». En la presentación de resultados del 14 de mayo de 2026 seguía figurando como «Development policy review», y el sitio web de la compañía describe la fase 3 global como «en estudio». No es una interrupción formal. Pero han pasado 9 años desde MASTERS y el siguiente ensayo de confirmación todavía no ha empezado.
👦 Estudiante: Entonces, ¿la terapia celular para el ictus ha fracasado por completo? He visto la noticia de que en Japón se ha comercializado un fármaco llamado Akuugo.
🧬 Dr. Exotaro: Es una distinción muy importante. Akuugo, suspensión para implante intracerebral, salió a la venta el 21 de mayo de 2026 y es un medicamento celular que se implanta directamente en el cerebro. Pero fíjate: su indicación aprobada es «la mejoría de la parálisis motora en fase crónica asociada a una lesión cerebral traumática», y no es ni el infarto ni la hemorragia cerebral. ACTIsSIMA, que probó esas mismas células (SB623) en el ictus isquémico crónico con 163 pacientes, no alcanzó su criterio principal de valoración (p=0.6743; registro de resultados de NCT02448641), y fue STEMTRA, en lesión cerebral traumática, el que sí lo alcanzó y avanzó antes hasta la aprobación.
Si se pasa por alto la enfermedad de destino, es fácil malinterpretar que se ha aprobado un fármaco eficaz contra el infarto cerebral. Seamos exactos. En agosto de 2026 no existe ningún fármaco ni producto de medicina regenerativa que haya quedado establecido, mediante ensayos comparativos de calidad, como capaz de recuperar de forma fiable las secuelas del ictus. Pero eso no significa que «no haya ninguna indicación aprobada». La ficha técnica de la citicolina inyectable recoge la indicación «favorecer la recuperación de la función del miembro superior en pacientes con hemiplejia por ictus», con condiciones como que hayan transcurrido menos de 1 año desde el episodio y que se combine con rehabilitación. Que exista una indicación aprobada y que el efecto esté respaldado por pruebas sólidas son dos cosas distintas. La aprobación condicional y de plazo limitado de Akuugo es también un sistema que «presume» la eficacia a partir de un número limitado de casos, y HeartSheet, aprobado bajo ese mismo sistema, fue retirado del registro en 2024: un sistema para «llegar pronto» no es un sistema para «quedarse siempre».
¿Cómo leer este estudio de forma crítica? (Limitaciones y caminos para mejorar aún más su calidad)
Empecemos por ser justos. Este ensayo se sitúa claramente un escalón por encima en nivel de evidencia dentro de la terapia celular para el ictus. Aleatorización centralizada, coincidencia completa en la composición del placebo, registro previo y seguimiento a 365 días. Y, sobre todo, el hecho de haber publicado indicando expresamente en el Abstract que el criterio principal de valoración fue negativo. El artículo de diseño (Int J Stroke 2014;9:381–86) se publicó en línea el 22 de mayo de 2013, unos 19 meses después del inicio del reclutamiento (la versión impresa es de abril de 2014). Es decir, es un documento que registra un diseño anterior a la enmienda del protocolo del 26 de julio de 2013, y no se encuentra ningún artículo que describa el protocolo posterior a esa enmienda. Verificar lo preespecificado exige cotejarlo con las versiones históricas de ClinicalTrials.gov.
La declaración de las limitaciones es buena. El análisis al año se presenta como exploratorio, los análisis posteriores como “post-hoc” y las notas de las Table 2 y 4 indican expresamente que «no se ajustó por multiplicidad». Aun así, no es completa. El cambio del volumen del infarto en la resonancia magnética, un apartado exploratorio fijado de antemano, no aparece ni en el texto ni en las tablas. A la inversa, los «días de la hospitalización inicial», que no figuran entre los Outcomes, sí aparecen en una tabla y en el análisis post hoc resultan significativos con p=0.0164. Lo que se decidió medir no aparece, y lo que no consta que se decidiera medir sale significativo. Seis puntos que conviene ponderar.
① El análisis post hoc rompe la aleatorización. La comparación de la Table 4 enfrenta «el grupo de células tratadas dentro de las 36 horas (n=31)» con «los pacientes de placebo (n=61)»: es decir, se restringe a menos de 36 horas solo el grupo de células, mientras que del grupo placebo se mantienen como comparador todos los casos de 24 a 48 horas. Se confunden así «el efecto del tratamiento» y «el efecto del tiempo hasta el tratamiento», y la diferencia significativa al año puede explicarse igualmente por el hecho ya conocido de que «los pacientes tratados antes tienen mejor pronóstico». La solución sería convertir la ventana temporal en un factor de estratificación de la aleatorización y emparejar la comparación como «células <36h frente a placebo <36h».
② Las premisas del cálculo de la potencia eran poco realistas. El artículo dice que «con unos 125 pacientes la potencia supera el 90%», pero la premisa no era una diferencia en las puntuaciones brutas de las escalas, sino una diferencia entre grupos en las tasas de respuesta dicotomizadas: 10 puntos porcentuales en la tasa de respuesta de la mRS, 20 puntos en la NIHSS y 20 puntos en el Barthel (en una mRS de 0 a 6, una diferencia de «10 puntos» es imposible dentro de la escala). Las diferencias observadas fueron, respectivamente, de 1, 2 y 2 puntos, y tampoco se citan los datos en los que se apoyaban esas premisas. La definición de respondedor también es demasiado exigente. Para un paciente con una NIHSS mediana de 13, «una mejoría de al menos el 75%» equivale a unos 10 puntos, más del doble del cambio considerado relevante por convención (alrededor de 4 puntos). Así, las mejorías relevantes aunque moderadas se pierden de forma estructural. La solución sería ajustar el umbral de respondedor al cambio clínicamente relevante y dejar como criterio principal de valoración únicamente el análisis de desplazamiento ordinal de la mRS en el day 90.
③ Alrededor de 45 valores de p, sin corrección por multiplicidad. 18 en la Table 2, 18 en la Table 4 y 9 o más en el texto. Con 45 contrastes, incluso siendo ciertas todas las hipótesis nulas, una media de 2 saldrán «significativos». Y los hallazgos calificados de «significativos» en eficacia clínica se sitúan entre p=0.0081 y 0.0410, de modo que ninguno supera el criterio orientativo de Bonferroni cuando se considera una sola familia de contrastes (0.05/45 ≈ 0.0011). La solución sería preespecificar un procedimiento de contraste jerárquico y presentar además los valores de p ajustados por Holm o por FDR.
④ El manejo de los datos faltantes puede generar mecánicamente el «buen hallazgo» del año. Los abandonos precoces fueron 13 en el grupo placebo y 7 en el de células, y dentro de esas cifras se incluyen 9 y 5 fallecimientos respectivamente (abandonos y muertes no se contabilizan por separado). Se indica expresamente que los datos faltantes se manejaron con last observation carried forward (LOCF) y que, en los resultados dicotómicos, las muertes se tratan como «no respuesta». LOCF perjudica al grupo con más abandonos, lo que encaja con el patrón temporal de que no haya diferencia en el day 90 y esta aparezca solo al año. La solución sería situar la imputación múltiple como análisis principal y tratar la mortalidad dentro de un marco de riesgos competitivos o mediante win ratio.
⑤ El objeto mismo de la apuesta no se midió ni una sola vez. Aunque se trata de un ensayo que apostaba por la «inmunomodulación mediada por el bazo» hasta el punto de poner los antecedentes de esplenectomía entre los criterios de exclusión, la autoría escribe: «como no pudimos cuantificar el tamaño del bazo, no pudimos determinar el efecto del tratamiento con MAPC sobre dicho tamaño». El centro de la hipótesis quedó sin observar hasta el final. La solución sería medir realmente el tamaño del bazo a lo largo del tiempo mediante ecografía abdominal. Las propias referencias que cita este artículo (Vahidy 2016, Sahota 2013) miden los cambios del bazo en pacientes humanos con ictus agudo.
⑥ ¿Se parecen estos pacientes a tu familia? La edad iba inicialmente de 18 a 79 años y, tras la enmienda, de 18 a 83: las personas de 84 años o más quedaron excluidas desde el principio. La edad media fue de 61.8 y 62.6 años, y las personas de 65 años o más representaban un 40 y tantos por ciento. También quedaron fuera los infartos lacunares y los del tronco encefálico y la circulación posterior. La cifra más elocuente: 33 centros, a lo largo de 4 años, solo consiguieron aleatorizar a 137 pacientes, unos 4 por centro. Aunque hubiera efecto, el alcance al que podría aplicarse es estrecho desde el inicio. De hecho, la edad media de TREASURE, que puso a prueba el mismo fármaco en Japón, fue de 76.5 años.
El preparado celular también tiene puntos débiles. Aunque se descongela y se prepara de forma individual en 33 centros, al menos en el texto principal del artículo no figuran la viabilidad tras la descongelación (viability), el tiempo transcurrido hasta la administración ni datos de potencia entre lotes. Los «1200 millones» son una dosis nominal. El trabajo de Fischer UM, et al. (Stem Cells Dev 2009;18:683–92) que el artículo cita es un estudio preclínico en ratas que mostró que la mayoría de las células administradas por vía intravenosa quedan atrapadas en el pulmón (efecto de primer paso pulmonar). No es que la biodistribución se midiera en los participantes de MASTERS.
👦 Estudiante: ¿Incluso un ensayo tan bueno tiene tantas cosas por corregir?
🧬 Dr. Exotaro: Es justo al revés. Si la crítica puede escribirse con tanto detalle es porque este ensayo es suficientemente transparente. Frente a un estudio de un solo brazo que se limita a decir «tras la administración mejoraron», no hay ni siquiera dónde apoyar la crítica. Precisamente porque se indicó que el análisis era post hoc y porque en las notas se escribió que no había corrección por multiplicidad, se puede discutir. Ser verificable es, en sí mismo, una virtud científica.
La perspectiva del Dr. Exotaro
En mi propio trabajo investigo la recuperación de la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI) y de las enfermedades neurológicas empleando células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC) y vesículas extracelulares (EV). Lo que más me caló fue un solo punto: los biomarcadores se movieron y, aun así, los pacientes no cambiaron. Si viera ese mismo movimiento en un experimento con animales, diría sin dudar «está funcionando». Y en cambio, en el day 90: OR 1.08, p=0.83. Los cambios de los marcadores de inflamación no son un fin en sí mismos, sino apenas un hito intermedio en el camino hacia la recuperación funcional.
La Discussion es austera respecto de la terapia celular intravenosa: escribe que, cuando se administran células derivadas de médula ósea por vía intravenosa, la entrada directa al cerebro y el injerto son limitados, y no es probable que ocurra una sustitución de neuronas. Las MAPC intravenosas son «un fármaco que apacigua el sistema inmunitario»; las de implante intracerebral, «algo que promueve la plasticidad dentro del cerebro»: aunque ambas se llamen «terapia con células madre», la biología a la que apuntan es completamente distinta.
¿Y qué podrían cambiar las EV? A partir de aquí, léase con la advertencia de que declaro mi propia posición: yo investigo con EV. Lo que en MASTERS nunca llegó a medirse fue adónde iban las células, y lo que se espera de las EV es la posibilidad de reducir ese «no se pudo medir». Ahora bien, no se puede concluir que «no funcionó porque no llegó», y tampoco está establecido un estándar sobre cómo medir la potencia de las EV. Y, sobre todo: en agosto de 2026 no se han publicado resultados de ningún ensayo comparativo en humanos que demuestre que las EV o los «goteros de exosomas» sean eficaces en el ictus (los ensayos aleatorizados sí están en marcha). Hay clínicas que ofrecen administración de exosomas dentro de la medicina privada no cubierta por el seguro, pero eso se sitúa más acá del listón que MASTERS no logró superar. Las precauciones que valen para las células madre valen igual para los exosomas.
Para las lectoras y lectores que son pacientes o familiares. Incluso en el grupo placebo de MASTERS, en el day 90 el 36% alcanzó mRS ≤2 y el 44%, Barthel index ≥95: es decir, hubo personas que se recuperaron así de bien sin recibir terapia celular. La Sociedad Japonesa de Medicina Regenerativa también ha advertido de que las terapias celulares ofrecidas fuera de la cobertura del seguro «no han pasado por una evaluación de su seguridad ni de su eficacia terapéutica» (mayo de 2022). Un equipo del máximo nivel mundial realizó un ensayo comparativo de 4 años, y ni TREASURE ni MASTERS-2, que vinieron después, pudieron dar una respuesta: tras más de 10 años, todavía no estamos en un punto en el que se pueda decir «funciona». Saber eso es, creo, la preparación más eficaz de todas.
Aun así, tengo esperanza en este campo. MASTERS no es un fracaso, sino un ensayo que formuló bien la pregunta y recibió bien la respuesta. Hasta la dosis máxima estudiada, una infusión intravenosa única de 1200 millones de células, no se produjo ninguna toxicidad limitante de dosis; ahora bien, eso no significa que se haya identificado la dosis máxima tolerada: lo exacto es decir que el techo de seguridad todavía no se ve. Y solo aquí se plantea la siguiente pregunta: ¿lo que falta es la cantidad, el momento, la forma de entrega, o bien la manera de seleccionar a los pacientes? No devolver a la estantería, como «la historia de algo que no funcionó», los datos que dejaron 137 pacientes y sus familias: esa es, creo, la tarea de quienes venimos detrás.