प्रकाशन जानकारी
- शोध पत्र लिंक: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1838554
- प्रकाशन पत्रिका: Frontiers in Molecular Biosciences (2026, खंड 13, Article 1838554, 18 जून 2026 को ऑनलाइन प्रकाशित)
- लेखक: Na Liu, Xue Zhao, Xicai Sun, Yongmei Liu, Jing Xu, Donghua Xu, Wenchang Sun (वेइफांग पीपुल्स हॉस्पिटल / शेडोंग सेकंड मेडिकल यूनिवर्सिटी, चीन)
- Impact Factor: अनुमानित रूप से लगभग 4
- प्रकाशन पत्रिका के बारे में: Frontiers in Molecular Biosciences आणविक और कोशिकीय स्तर के जीवन विज्ञान तथा चिकित्सा अनुप्रयोगों के बीच सेतु बनाने वाली एक ओपन-एक्सेस पत्रिका है। यह शोध पत्र भी ओपन एक्सेस (CC BY) के रूप में प्रकाशित हुआ है, और इसका पूरा पाठ कोई भी पढ़ सकता है। प्रकार की दृष्टि से यह एक “समीक्षा (Review)” है—अर्थात यह किसी एक प्रयोग की रिपोर्ट नहीं है, बल्कि पिछले कुछ वर्षों में दुनिया भर से आए अनेक शोधों का विहंगम अवलोकन करके एक मानचित्र खींचने वाला शोध पत्र है।
आखिर, अब तक क्या अज्ञात था?
पुनर्योजी चिकित्सा का मुख्य पात्र लंबे समय तक “स्टेम सेल को ही प्रत्यारोपित करना” रहा है। लेकिन जैसे-जैसे शोध आगे बढ़ा, यह स्पष्ट होता गया कि स्टेम सेल की शरीर को ठीक करने की अधिकांश क्षमता, कोशिका के जीवित रहकर विभाजित होने की बजाय, कोशिका द्वारा आसपास “स्रावित की जाने वाली चीज़ों”—पैराक्राइन (परास्रावी) प्रभाव—से समझाई जा सकती है। उन स्रावित पदार्थों की पहचान का एक बड़ा हिस्सा बाह्यकोशिकीय पुटिका (extracellular vesicle, EV) है।
EV वे अत्यंत सूक्ष्म कैप्सूल हैं जिन्हें कोशिका बाहर की ओर फेंकती है और जो लिपिड द्विस्तर (lipid bilayer) से बने होते हैं। इनके भीतर प्रोटीन, लिपिड, तथा जीन के संदेश यानी माइक्रोआरएनए (microRNA, miRNA) आदि ठसाठस भरे होते हैं, और ये कोशिका-से-कोशिका के बीच सूचना का आदान-प्रदान करने वाले “पत्र” की भूमिका निभाते हैं। विशेष रूप से मेसेनकाइमल स्टेम सेल (mesenchymal stem cell, MSC) द्वारा उत्पन्न EV (MSC-EV) में, शरीर के अनुकूल होने (उच्च जैव-संगतता) और प्रतिरक्षा द्वारा कम आपत्ति किए जाने (कम प्रतिरक्षाजनकता) जैसे, दवा ढोने वाले वाहन के लिए आदर्श गुण होते हैं।
👦 छात्र: कोशिका को ही डालने की बजाय, कोशिका द्वारा निकाले गए “छोटे पैकेट” को ही उपयोग करना बेहतर है क्या?
🧬 Exotaro: स्थिति के अनुसार, हाँ। जीवित कोशिका को प्रत्यारोपित करने पर, वह लक्षित स्थान पर स्थापित न हो पाए, या कभी-कभी ट्यूमर बनने के जोखिम की चिंता करनी पड़े। EV “कोशिका स्वयं नहीं, बल्कि एक कैप्सूल” है, इसलिए ऐसी कोशिका-विशिष्ट चिंताओं से बचते हुए, केवल उपचार का संदेश पहुँचाया जा सकता है। इतना ही नहीं, EV कभी-कभी रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier, BBB) जैसी, दवा के लिए अभेद्य दीवारों को भी पार कर सकते हैं। यहीं वह कारण है जिसने अनेक शोधकर्ताओं को उत्साहित कर दिया।
हालांकि, प्राकृतिक EV में बड़ी कमज़ोरियाँ थीं। पहली, प्राकृतिक MSC-EV में किसी विशेष ऊतक को निशाना बनाने की क्षमता कमज़ोर होती है, और शरीर में देने पर वे “यूँ ही फैलकर जमा हो जाने” वाले निष्क्रिय वितरण पर निर्भर रहते हैं, जिससे पहुँचने की दक्षता सीमित रहती है। दूसरी, प्राकृतिक EV जितना “सामान (दवा)” ढो सकते हैं उसकी मात्रा और प्रकार, मूल स्टेम सेल की स्थिति पर निर्भर करते हुए एक सीमा पर पहुँच जाते हैं। तीसरी, रोगियों में उपयोग के लिए पर्याप्त मात्रा और शुद्धता को प्राकृतिक EV से स्थिर रूप से सुनिश्चित करना कठिन है। यानी “सामग्री तो अच्छी है, पर वैसे ही व्यावहारिक उपयोग की दीवार पार नहीं कर पाती”—यही वर्षों की चुनौती रही।
एक और मूलभूत प्रश्न यह है कि “क्या यह वास्तव में मानव शरीर के लिए सुरक्षित है”। संभावना की चर्चा तो होती है, पर वास्तविक रोगियों में किस खुराक और किस मार्ग से यह सुरक्षित है, दुष्प्रभाव तो नहीं होते—इस धैर्यपूर्ण सुरक्षा-सत्यापन का डेटा बिखरा हुआ था, जिससे समग्र चित्र समझना कठिन था। यह समीक्षा इन दो प्रश्नों—(1) EV को “उपयोग योग्य वाहक” में कैसे रूपांतरित किया जाए, (2) क्या मनुष्यों में परखने पर यह सुरक्षित रहा—का उत्तर, दुनिया भर के शोधों को एकत्र करके देने का प्रयास करती है।
इस शोध पत्र से क्या पता चला?
EV क्या है — कोशिका द्वारा उत्पन्न 3 प्रकार के “कैप्सूल”
सबसे पहले EV की पहचान को व्यवस्थित कर लें। बनने के तरीके और आकार के आधार पर EV को मोटे तौर पर 3 प्रकारों में बाँटा जाता है। एक्सोसोम (exosome, 40〜160 nm) एक जटिल मार्ग से बनते हैं जिसमें कोशिका के भीतर मल्टीवेसिकुलर बॉडी (multivesicular body, MVB) नामक थैली बनती है, और वह कोशिका झिल्ली से जुड़कर बाहर मुक्त होती है। माइक्रोवेसिकल (microvesicle, 200〜800 nm) तब बनते हैं जब कोशिका झिल्ली सीधे उभरकर टूट जाती है। और अपोप्टोटिक बॉडी (apoptotic body, 1〜5 μm) सबसे बड़े टुकड़े हैं, जो कोशिका के अपनी आयु पूरी करके आत्म-मृत्यु (अपोप्टोसिस) के समय बनते हैं। नैनोमीटर (nm) एक मिलीमीटर का दस लाखवाँ भाग है। एक्सोसोम बाल की मोटाई के हज़ारवें भाग से भी छोटी दुनिया की बात है।
MSC द्वारा उत्पन्न EV पर “मालिक का नाम-पत्र” लगा होता है। अनेक EV में सामान्य रूप से पाई जाने वाली टेट्रास्पैनिन (CD9, CD63, CD81) के साथ-साथ, MSC की पहचान वाले CD44, CD73, CD90, CD105 मौजूद होते हैं, और इसके विपरीत रक्त कोशिकाओं की पहचान वाले CD34, CD45 अनुपस्थित होते हैं—इस संयोजन से यह पहचाना जा सकता है कि “यह MSC-व्युत्पन्न EV है”। सामग्री के रूप में, ये प्रोटीन, लिपिड, न्यूक्लिक अम्ल (miRNA आदि) नामक 3 प्रकार के सूचना अणुओं को ढोते हैं, और ये प्राप्तकर्ता कोशिका के प्रसार, विभेदन, अपोप्टोसिस (आत्म-मृत्यु) जैसे व्यवहारों को पुनर्लिखित कर देते हैं।
वह MSC स्वयं भी, वास्तव में, विविध “स्रोतों” से प्राप्त होता है। वसा, परिधीय रक्त, अस्थिमज्जा, दंतमज्जा, अपरा, गर्भनाल, गर्भनाल रक्त—किस ऊतक से व्युत्पन्न है, इसके अनुसार उत्पन्न होने वाले EV की विशेषज्ञता का क्षेत्र भी बदल जाता है। अस्थिमज्जा-व्युत्पन्न MSC (BM-MSC) BDNF और NGF जैसे तंत्रिका पोषक कारकों को अधिक मात्रा में उत्पन्न करते हैं, इसलिए ये मस्तिष्क और रीढ़ की हड्डी की चोट के लिए; वसा-व्युत्पन्न MSC (AT-MSC) त्वचा (डर्मिस, एपिडर्मिस) के पुनर्जनन और प्रजनन तंत्र के रोगों के लिए; गर्भनाल-व्युत्पन्न MSC (UC-MSC) में प्रतिरक्षा को नियंत्रित करने की क्षमता अधिक और प्रतिरक्षाजनकता कम होती है, इसलिए ये तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (acute respiratory distress syndrome, ARDS) जैसे फेफड़े के रोगों के लिए उपयुक्त हैं—इस प्रकार का मामला है। सामग्री का “स्रोत” चुनना भी, इंजीनियरिंग का एक सशक्त पहला कदम है।
MSC-EV “वाहक” के लिए उपयुक्त क्यों हैं
MSC-EV दवा वाहक (ड्रग डिलीवरी वाहक) के रूप में ध्यान आकर्षित करते हैं क्योंकि इनमें निम्नलिखित लाभ एक साथ मौजूद हैं। लिपिड द्विस्तर नामक प्राकृतिक “आवरण” होने के कारण ये शरीर के अनुकूल होते हैं और प्रतिरक्षा द्वारा आसानी से नष्ट नहीं किए जाते। इनमें रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार करके मस्तिष्क तक पहुँचने की क्षमता छिपी होती है। इसके अलावा, EV स्वयं सूजनरोधी और ऊतक-मरम्मत में कारगर प्रोटीन और miRNA ढोते हैं, इसलिए ढोई जाने वाली दवा के अलावा, कैप्सूल का स्वयं का भी उपचारात्मक प्रभाव होता है। “सामग्री में शुरू से ही औषधीय प्रभाव होना”—यह बिंदु, जो संश्लेषित नैनोकणों में नहीं होता, MSC-EV की अपनी विशिष्ट शक्ति है।
👦 छात्र: अगर मूल रूप से ही औषधीय प्रभाव है, तो जान-बूझकर उसमें फेरबदल करने की क्या ज़रूरत है?
🧬 Exotaro: अच्छा सवाल है। कच्चे रूप में भी कारगर होने के मामले हैं। लेकिन “बिना पते वाले पत्र” को बड़ी मात्रा में बिखेरना अकुशल है। लक्षित अंग तक, लक्षित मात्रा में, निश्चित रूप से। इसीलिए “फेरबदल (इंजीनियरिंग)” के ज़रिए, प्राकृतिक कैप्सूल को “पते वाले रजिस्टर्ड पत्र” में उन्नत किया जाता है।
इंजीनियरिंग: साधारण पत्र को “पते वाले रजिस्टर्ड पत्र” में बदलने के 6 तरीके
इस समीक्षा का केंद्रबिंदु MSC-EV की कार्यक्षमता बढ़ाने वाली इंजीनियरिंग रणनीतियों का व्यवस्थीकरण है। मोटे तौर पर, कोशिका को पहले से उत्तेजित कर देने वाली “पूर्व-प्रसंस्करण (प्रीकंडीशनिंग)” और EV में सीधे परिवर्तन करने वाली विधियाँ हैं, जिन्हें निम्नलिखित 6 श्रेणियों में समेटा जा सकता है।
👦 छात्र: आगे लगातार “M2 प्रकार” शब्द आता रहेगा, वह क्या है?
🧬 Exotaro: मैक्रोफेज नामक “प्रतिरक्षा के सफ़ाईकर्मी” के मोटे तौर पर दो चेहरे होते हैं। M1 प्रकार सूजन को भड़काने वाला “आक्रामक चेहरा” है, M2 प्रकार सूजन को शांत करके ऊतक की मरम्मत करने वाला “उपचारक चेहरा” है। रोग के स्थल पर सूजन बेकाबू हो जाया करती है, इसलिए यदि कोशिका को M1 से M2 में बदला जा सके, तो आग बुझाना और मरम्मत साथ-साथ आगे बढ़ते हैं। MSC-EV के अधिकांश उपचारात्मक प्रभाव को इसी “M2 की ओर झुकाने” वाले काम से समझाया जा सकता है। इसीलिए आगे यह बार-बार आएगा।
① औषधीय पूर्व-प्रसंस्करण और दवा का लदान। MSC को दवा से उत्तेजित करने के बाद EV एकत्र करने पर, EV की सामग्री बदल जाती है। उदाहरण के लिए, Tanshinone IIA (TSA) से पूर्व-प्रसंस्कृत MSC के एक्सोसोम, miR-223-5p के माध्यम से हृदय पेशी के इस्केमिया-रीपरफ्यूजन क्षति को कम करते हैं। Melatonin से पूर्व-प्रसंस्करण करने पर PTEN/AKT मार्ग के माध्यम से IL-10 और Arg-1 बढ़ते हैं, जिससे मैक्रोफेज सूजन को शांत करने वाले M2 प्रकार की ओर झुकते हैं और मधुमेह-ग्रस्त चूहों के घाव भरने में तेज़ी आती है। Atorvastatin (ATV) से पूर्व-प्रसंस्कृत अस्थिमज्जा-व्युत्पन्न MSC-EV, miR-139-3p/Stat1 मार्ग के माध्यम से M2 रूपांतरण को आगे बढ़ाते हैं और तीव्र हृदयाघात में हृदय की मरम्मत बढ़ाते हैं। Dexamethasone (Dex) से पूर्व-प्रसंस्करण करने पर, सूजनकारी M1 प्रकार से संबंधित जीन दब जाते हैं और सूजनरोधी M2 प्रकार बढ़ते हैं। इसके अलावा EV में “दवा को बाद में लादा” भी जा सकता है; कैंसररोधी दवा Doxorubicin से लदे अस्थिमज्जा MSC एक्सोसोम (Exo-Dox) अस्थि-सार्कोमा में विषाक्तता को कम रखते हुए ट्यूमर-रोधी प्रभाव बढ़ाते हैं, और अस्थिसंधिशोथ (osteoarthritis, OA) के लिए Kartogenin (KGN) को, MSC को लक्षित करने वाले E7 पेप्टाइड से संशोधित एक्सोसोम के साथ जोड़ के भीतर मिलाकर उपयोग करने पर, KGN अकेले की तुलना में उपचार-परिणाम उल्लेखनीय रूप से बेहतर हुए। इसके अलावा, VEGF-रोधी दवा Bevacizumab से लदे MSC-EV, मधुमेह रेटिनोपैथी में आवश्यक अंतर्नेत्रकाचाभ (इंट्राविट्रियल) इंजेक्शन की संख्या घटाकर रोगी का बोझ हल्का करते हैं, और MSC एक्सोसोम जड़ी-बूटी के सक्रिय अवयवों को मस्तिष्क तक पहुँचाकर अल्ज़ाइमर रोग मॉडल चूहों में ऑटोफैगी को प्रेरित करते हैं और संज्ञानात्मक व गति-संबंधी कार्यों में सुधार करते हैं, ऐसा रिपोर्ट किया गया है। पूर्व-प्रसंस्करण और दवा-लदान को जोड़कर, प्राकृतिक EV की सूजनरोधी, मरम्मत और पुनर्जनन क्षमता को और बढ़ाया जा सकता है—यही इस श्रेणी का सार है।
② जीन संशोधन। जीन प्रविष्ट करके, EV पर लदने वाले “संदेश” को पुनर्लिखित करने की विधि। GDNF (ग्लियल कोशिका-व्युत्पन्न तंत्रिका पोषक कारक) प्रविष्ट किए गए MSC के एक्सोसोम गुर्दे की क्षति की मरम्मत बढ़ाते हैं, और CRISPR/Cas9 से SP1 को संपादित किए गए MSC-EV ने गुर्दे के इस्केमिया-रीपरफ्यूजन क्षति के विरुद्ध सुरक्षात्मक प्रभाव दिखाया। CRISPR तकनीक से TSG-6 नामक सूजनरोधी प्रोटीन को सक्रिय करने पर सूजन दबाने की क्षमता बढ़ती है, और इसके विपरीत लक्षित जीन को “मिटाने” वाला उपयोग भी किया जा सकता है। रेडियोधर्मी आयोडीन से चिह्नित Cas9 से लदे अस्थिमज्जा MSC-EV (¹²⁴I@EVs-Cas9) अस्थि-सार्कोमा में पोटैशियम चैनल KCNJ2 को दबाकर प्रसार और मेटास्टेसिस को रोकते हैं, और उपास्थि से चिपकने वाले पेप्टाइड (Cap) से संशोधित एक्सोसोम, OA रोगियों की उपास्थि कोशिकाओं तक CRISPR/Cas9 पहुँचाकर ASPN जीन को सटीक रूप से नॉकआउट करते हैं। रोचक बात यह है कि MSC-EV, CRISPR/Cas9 के “पुर्ज़ों को ही” विघटन से बचाकर ढोने वाले, उत्कृष्ट जीन-संपादन वाहक भी बन जाते हैं। आसानी से टूट जाने वाले संपादन उपकरण को, प्राकृतिक कैप्सूल रक्षा करते हुए कोशिका के भीतर भेजता है—यह EV का अपना विशिष्ट उपयोग है।
③ अल्प-ऑक्सीजन (हाइपोक्सिया) प्रसंस्करण। ऑक्सीजन को जान-बूझकर कम (शारीरिक अल्प-ऑक्सीजन मानी जाने वाली 1〜5% पर 24〜48 घंटे, यह प्रतिनिधि स्थिति है) करके MSC को विकसित करने पर, कोशिका आत्म-रक्षा स्विच चालू कर देती है और सूजनरोधी, अपोप्टोसिस-रोधी तथा रक्तवाहिका-निर्माण को प्रेरित करने वाले कारकों से भरपूर EV उत्पन्न करती है। कुंजी है अल्प-ऑक्सीजन से प्रेरित HIF-1α। विशेष रूप से इस समीक्षा ने तंत्रिका क्षेत्र में जिस निष्कर्ष का उल्लेख किया है वह यह है कि अल्प-ऑक्सीजन से पूर्व-प्रसंस्कृत MSC के EV (HS-EV) ने miR-146a-5p को ढोकर मैक्रोफेज को M2 प्रकार की ओर प्रेरित किया, ऑक्सीकरण तनाव को दबाया, और रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) के बाद की सूजन व क्षति को कम किया। एक अन्य शोध में रिपोर्ट किया गया है कि अल्प-ऑक्सीजन से पूर्व-प्रसंस्कृत MSC के एक्सोसोम ने miR-21/JAK2/STAT3 मार्ग के माध्यम से SCI के बाद गति-संबंधी कार्य की पुनर्प्राप्ति को बढ़ावा दिया।
④ साइटोकाइन उत्तेजना (प्राइमिंग)। TNF-α और IFN-γ जैसे सूजनकारी साइटोकाइन से MSC को पहले से उत्तेजित करने पर, प्रतिरक्षा को नियंत्रित करने की मज़बूत क्षमता वाले EV प्राप्त होते हैं। TNF-α और IFN-γ को साथ देने पर, स्राव से संबंधित अणु RAB27B बढ़ता है और प्रतिरक्षा-नियंत्रक EV बड़ी मात्रा में बनते हैं। साथ ही, एक अन्य साइटोकाइन इंटरल्यूकिन 1β (IL-1β) से पूर्व-प्रसंस्कृत MSC के एक्सोसोम, miR-21 को अधिक मात्रा में लादते हैं और सेप्सिस मॉडल में मैक्रोफेज के M2 रूपांतरण को प्रेरित करके लक्षणों में सुधार करते हैं, ऐसा रिपोर्ट किया गया है। ध्यान देने योग्य बात यह है कि यह पूर्व-प्रसंस्करण “दाता-दर-दाता विषमता” को कम करता है। मनुष्यों के अनुसार भिन्न गुणों वाले MSC भी, TNF-α/IFN-γ उत्तेजना से समान प्रतिरक्षा-नियंत्रक कार्यक्रम में “एकरूप” हो जाते हैं, यह एकल-कोशिका विश्लेषण से दिखाया गया है, और इसे मानकीकृत उत्पाद-निर्माण की दिशा में एक आशाजनक रणनीति माना जाता है। हालांकि, सूजनकारी उत्तेजना होने के कारण, अवांछित अणुओं को ढोने की संभावना भी है, इसलिए स्थितियों के सावधानीपूर्वक अनुकूलन की आवश्यकता है, ऐसा यह समीक्षा सचेत करती है।
⑤ हाइब्रिड EV। प्राकृतिक EV की “अनुकूलता” और कृत्रिम नैनोकणों की “डिज़ाइन-सुगमता” को समेकित करने वाली है हाइब्रिड झिल्ली नैनोपुटिका (hybrid membrane nanovesicle, HMNV)। EV और लिपिड नैनोकण (lipid nanoparticle, LNP) को मिलाने पर LNP अकेले की तुलना में कोशिका-विषाक्तता घटती है, और EV को PLGA नैनोकणों के साथ जोड़ने पर hUC-MSC एक्सोसोम को प्रभावित क्षेत्र में लंबे समय तक कारगर रखने वाला विलंबित-मुक्ति (सस्टेन्ड-रिलीज़) तंत्र बना। माइक्रोफ्लुइडिक्स और अल्ट्रासाउंड से बने MSC-Hyb नैनोकण, प्राकृतिक EV जितना लाद नहीं सकते उतने बड़े प्रकार-I कोलेजन के mRNA को कंडरा की स्टेम सेल तक पहुँचाकर, EV की लदान-सीमा को पार कर गए। साथ ही, हड्डी और मांसपेशी को निशाना बनाने वाले द्वैध-लक्ष्यीकरण पेप्टाइड से संशोधित हाइब्रिड पुटिकाएँ, miR-206-5p पहुँचाकर DUSP4 को दबाती हैं और p38 MAPK मार्ग को सक्रिय करती हैं, जिससे हड्डी-मांसपेशी विभेदन को प्रेरित करके चूहों के पेशी-क्षय मॉडल में प्रभाव दिखाया गया है। प्राकृतिक और कृत्रिम की “अच्छी बातों को अपनाकर”, वितरण की स्थिरता और लदान-क्षमता जैसी कमज़ोरियों को दूर करने की दिशा है यह।
⑥ त्रि-आयामी संवर्धन और भौतिक उत्तेजना। समतल (द्वि-आयामी) की बजाय त्रि-आयामी में MSC को विकसित करने पर, EV का स्राव लगभग दोगुना बढ़ जाता है, और सामग्री भी सूजनरोधी व M2-प्रेरण में भरपूर होने की ओर बदल जाती है। भौतिक उत्तेजना भी कारगर है। निम्न-तीव्रता स्पंदित अल्ट्रासाउंड (low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS) अस्थिमज्जा MSC-EV के स्राव को 3.66 गुना बढ़ाता है, और विद्युत उत्तेजना व प्रकाश उत्तेजना (फोटोबायोमॉड्यूलेशन) भी EV की मात्रा और कार्यक्षमता को बढ़ाते हैं, यह दिखाया गया है। कोशिका को “उचित मात्रा में तनाव” देकर, बड़ी मात्रा में गुणवत्तापूर्ण EV उत्पन्न कराना, यही बात है।
वास्तव में मनुष्यों में परखने पर, क्या यह सुरक्षित रहा?
फेरबदल की बातें चाहे कितनी भी भव्य हों, अंत में सब कुछ “मनुष्य में उपयोग करने पर सुरक्षित है या नहीं” पर आकर टिकता है। इस समीक्षा का उत्तरार्ध, रोगों के आर-पार MSC-EV के नैदानिक डेटा (सुरक्षा) की सावधानीपूर्वक सूची तैयार करता है।
फेफड़े के रोगों में, नोवल कोरोना (COVID-19) से संबंधित तीव्र श्वसन संकट सिंड्रोम (ARDS) पर सबसे अधिक शोध हुआ है। अस्थिमज्जा MSC-EV औषधि “ExoFlo” के चरण II परीक्षण (102 लोग) में अंतःशिरा इंजेक्शन परखा गया, और मानव अपरा-व्युत्पन्न MSC के लघु EV (hPMSC-sEV) को शरीर के प्रति 1 kg भार पर 1.5〜2×10⁹ की दर से 2 दिन तक दिए गए 2024 के द्वि-अंध यादृच्छिक परीक्षण (21 लोग) में भी, गंभीर प्रतिकूल घटनाओं के बिना ऑक्सीजनन के संकेतकों में सुधार हुआ। दीर्घकालिक अवरोधक फुफ्फुसीय रोग (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) में, अपरा-व्युत्पन्न MSC के एक्सोसोम के अंतःश्वसन ने सूजन और वातस्फीति को कम किया और रोगी के जीवन की गुणवत्ता (QOL) को बढ़ाया। अज्ञातहेतुक फुफ्फुसीय तंतुमयता में, नेबुलाइज़र (अंतःश्वसन) से दिए गए hUC-MSC-EV (24 लोग) ने प्रयासजन्य जीवन क्षमता (FVC) और 6-मिनट चलने की दूरी में उल्लेखनीय सुधार किया, ऐसा रिपोर्ट किया गया है। विशेष रूप से महत्वपूर्ण यह है कि नियंत्रित परीक्षणों को एकत्र करने वाले व्यक्तिगत रोगी डेटा के मेटा-विश्लेषण में, MSC-EV देने से मृत्यु का ऑड्स अनुपात 0.46 (95% विश्वास अंतराल 0.26〜0.81) रहा, जो उल्लेखनीय रूप से घटा।
त्वचा के रोगों में, वसा-व्युत्पन्न MSC (AT-MSC) के एक्सोसोम को माइक्रोनीडलिंग के साथ मिलाकर त्वचा का कायाकल्प, वार्टन जेली-व्युत्पन्न MSC-EV को ऐटोपिक जिल्द-प्रदाह के रोगियों में उपयोग करने पर भी कोई हानिकारक स्थानीय या प्रणालीगत प्रतिक्रिया न होना (सुरक्षा की पुष्टि), ऐटोपी की उपचार-दवा Dupilumab से हुए दुरुपचार्य चेहरे के एक्ज़िमा को AT-MSC एक्सोसोम द्वारा कम करना, तथा मधुमेह पैर व्रण (diabetic foot ulcer, DFU) के 110 लोगों के परीक्षण में एक्सोसोम के सप्ताह में 1 बार, 4 सप्ताह तक स्थानीय उपयोग ने घाव भरने में तेज़ी लाई (कोई गंभीर प्रतिकूल घटना नहीं), आदि का उल्लेख है।
तंत्रिका के रोग तो ठीक मेरी (Exotaro की) रुचि के बिलकुल केंद्र में हैं। हल्के से मध्यम अल्ज़ाइमर रोग में, AT-MSC एक्सोसोम के नासा-मार्गीय (इंट्रानेज़ल) प्रयोग का चरण I/II परीक्षण (9 लोग) सुरक्षित रहा, और मध्यम खुराक पर संज्ञानात्मक कार्य स्कोर (ADAS-cog) में सुधार देखा गया। अभिघातजन्य मस्तिष्क क्षति में चरण I (5 लोग, 30 अरब एक्सोसोम) ने गति, संज्ञान और जीवन की गुणवत्ता में सुधार किया, और रीढ़ की हड्डी की चोट में, hUC-MSC एक्सोसोम के मस्तिष्कमेरु-अवकाशीय (इंट्राथीकल) प्रयोग का चरण I परीक्षण (9 लोग) सुरक्षित रहा और कार्यात्मक सुधार से संबंधित होने की संभावना दिखाई गई।
इसके अलावा नेत्र (दुरुपचार्य मैक्युलर होल, GVHD से होने वाली ड्राई आई), आंत (क्रोहन रोग का दुरुपचार्य गुदा-परिधीय भगंदर), गुर्दा (चरण III/IV के दीर्घकालिक गुर्दा रोग में hUC-MSC-EV 100 μg/kg देने से गुर्दे की कार्यक्षमता और सूजन में सुधार), हड्डी-जोड़ (अस्थिसंधिशोथ में hUC-MSC एक्सोसोम के जोड़ के भीतर इंजेक्शन में कोई प्रतिकूल घटना नहीं, MSC-व्युत्पन्न अपोप्टोटिक बॉडी 〈MSC-apoV〉 रक्तस्राव रोकने और हड्डी के पुनर्जनन में कारगर) के रूप में, वास्तव में बहुत विस्तृत क्षेत्रों में नैदानिक अनुप्रयोग आज़माए जा रहे हैं।
सुरक्षा की चर्चा करते समय जिसे अनदेखा नहीं किया जा सकता, वह है स्वस्थ लोगों पर किया गया खुराक-वृद्धि परीक्षण। वसा-व्युत्पन्न MSC-EV के नेबुलाइज़र अंतःश्वसन को 24 स्वस्थ स्वयंसेवकों में एकल खुराक के रूप में दिया गया, और कम से अधिक समूह तक 5 चरणों (2.0×10⁸ से 16×10⁸ तक) में बाँटने पर भी सहनशीलता अच्छी रही। MSC एक्सोसोम को अग्रबाहु की त्वचा पर 20 दिन तक, दिन में 3 बार लगातार लगाने वाले 10 लोगों के परीक्षण में भी, कोई गंभीर प्रतिकूल घटना रिपोर्ट नहीं की गई। केवल रोगियों में ही नहीं, बल्कि स्वस्थ लोगों में कहाँ तक सुरक्षा-सीमा है, इसे धैर्यपूर्वक जाँचना—भड़कीला नहीं है, पर व्यावहारिक उपयोग के लिए अनिवार्य संचय है। कुल मिलाकर, वर्तमान डेटा MSC-EV की नैदानिक सुरक्षा और खुराक-अनुरूप सुरक्षा (एक निश्चित सीमा में खुराक बढ़ाने पर भी ठीक रहता है) का समर्थन करता है। हालांकि, प्रकरणों की संख्या अभी छोटी होना, व्यक्तिगत भिन्नता, अन्य दवाओं के साथ संयोजन जैसी सीमाओं को भी यह समीक्षा स्पष्ट रूप से स्वीकार करती है।
संश्लेषित नैनो-औषधि (लाइपोसोम आदि) से क्या अंतर है?
यह समीक्षा MSC-EV की सीधी तुलना लाइपोसोम, बहुलक नैनोकणों और लिपिड नैनोकण (LNP) से करती है। MSC-EV की ताकत है—प्राकृतिक व्युत्पत्ति के कारण उच्च जैव-संगतता, कम प्रतिरक्षाजनकता, रक्त-मस्तिष्क अवरोध को पार करने की क्षमता, और प्रोटीन व miRNA जैसे “सामग्री का स्वयं का औषधीय प्रभाव” होना। दूसरी ओर, लाइपोसोम और LNP दशकों के नैदानिक अनुभव, तथा बैच-दर-बैच गुणवत्ता की एकरूपता और बड़े पैमाने पर उत्पादन की सुगमता में आगे हैं। इसे पलटकर देखें तो, MSC-EV के मामले में “सामग्री सर्वश्रेष्ठ है, पर गुणवत्ता की एकरूपता, बड़े पैमाने पर उत्पादन और मानकीकरण आगे का काम है”। इसीलिए, प्राकृतिक EV और कृत्रिम नैनोकणों को समेकित करने वाली हाइब्रिड रणनीति (पूर्वोक्त ⑤) को, दोनों की अच्छाइयों को समेटने वाली एक आशाजनक दिशा माना गया है।
भविष्य कैसे बदलेगा? (नैदानिक उपयोग की राह)
उजले पहलुओं के साथ-साथ, यह समीक्षा व्यावहारिक उपयोग की ओर “शांत वास्तविकता” भी सामने रखती है। 2025 की एक व्यवस्थित समीक्षा में, कोशिका-व्युत्पन्न EV का उपयोग करने वाले नैदानिक परीक्षणों में से 25 की पहचान हुई, जिनमें सबसे अधिक COVID-19/ARDS (8, 32%), उसके बाद घाव भरना (5, 20%) रहे, और नियंत्रण समूह वाले परीक्षण मात्र 7 (28%) तक ही सीमित रहे। विशेष रूप से तंत्रिका क्षेत्र मुख्यतः चरण I तक केंद्रित है, और स्ट्रोक व रीढ़ की हड्डी की चोट के लिए बड़े पैमाने के चरण II/III परीक्षण एक “बड़ा रिक्त स्थान” बने हुए हैं।
👦 छात्र: अगर सुरक्षित पता चल गया, तो अब उपचार के रूप में उपयोग किया जा सकता है ना?
🧬 Exotaro: तुम्हारी भावना समझ सकता हूँ। लेकिन “सुरक्षित” और “कारगर” अलग-अलग बातें हैं। चरण I मुख्यतः सुरक्षा जाँचने का चरण है, और वास्तव में कारगर है या नहीं यह सिद्ध करने के लिए, नकली दवा (प्लेसीबो) से तुलना करने वाले नियंत्रित परीक्षण—चरण II/III—से गुज़रना ज़रूरी है। अभी तो नियंत्रित परीक्षण कुल का 30% से भी कम हैं। सुरक्षा की नींव तो मज़बूती से बन चुकी है, इसलिए अब आखिरकार “प्रभाव को कठोरता से दिखाने” के चरण की ओर। यही निर्णायक घड़ी है।
शेष चुनौतियाँ मुख्यतः 3 हैं। पहली, विषमता। EV के बनने का तरीका, आकार और सामग्री एक-दूसरे से भिन्न होते हैं, और इसके ऊपर मूल MSC के गुण दाता, ऊतक और संवर्धन की पीढ़ियाँ बढ़ने के साथ डगमगाते हैं। दूसरी, मानकीकरण। तैयारी और शुद्धिकरण का एकीकृत मानक नहीं है, जिससे मात्रा, गुणवत्ता और कार्यक्षमता परीक्षण-दर-परीक्षण भिन्न होती है, और साथ ही अशुद्धियों का मिश्रण औषधीय प्रभाव को हानि पहुँचा सकता है। तीसरी, भंडारण-परिवहन और लागत। EV की स्थिरता बनाए रखने के लिए निम्न-तापमान और रोगाणुरहित कठोर प्रबंधन आवश्यक है, जो बड़े पैमाने पर निर्माण की लागत बढ़ा देता है। इसके अलावा, शरीर के भीतर वितरण और चयापचय (औषध-गतिकी) अभी पर्याप्त रूप से स्पष्ट नहीं है। अंतःशिरा दिए गए EV, स्थायी रूप से मौजूद मैक्रोफेज द्वारा खा लिए जाकर रक्त से शीघ्र लुप्त हो जाते हैं और मुख्यतः यकृत व प्लीहा में जमा होते हैं। एक व्यवस्थित समीक्षा के अनुसार, अंतःशिरा देने के बाद पहले 1 घंटे में यकृत और गुर्दे में वितरण का शिखर होता है, और उसके बाद 2〜12 घंटे में फेफड़े व प्लीहा की ओर स्थानांतरित होता जाता है। इतना ही नहीं, यह वितरण, प्रयोग-मार्ग, कोशिका-स्रोत, संवर्धन-स्थिति और शुद्धिकरण-विधि के अनुसार काफ़ी बदल जाता है। इसीलिए, इष्टतम खुराक, बारंबारता और मार्ग अभी निश्चित नहीं हुए हैं। इस “शीघ्र लुप्त होने” वाली कमज़ोरी के विरुद्ध, सतह का PEG-करण, भक्षण से बचने वाले CD47 का समावेश, हाइड्रोजेल में लपेटकर प्रभावित क्षेत्र में लंबे समय तक कारगर रखना, जैसे उपाय पूर्व-नैदानिक स्तर पर आगे बढ़ रहे हैं। प्रयोग-मार्ग स्वयं भी प्रभाव को प्रभावित करता है—नासा-मार्ग से मस्तिष्क तक, अंतःश्वसन से फेफड़े तक, स्थानीय इंजेक्शन से प्रभावित क्षेत्र में रोके रखना, इस प्रकार “जिस अंग तक पहुँचाना है उसके अनुरूप प्रवेश-द्वार” चुनने की सोच महत्वपूर्ण हो जाती है।
विनियामक ढाँचा भी धीरे-धीरे व्यवस्थित हो रहा है। यूरोपीय संघ, उन्नत चिकित्सा औषधि उत्पाद (advanced therapy medicinal product, ATMP, EU विनियमन 1394/2007) के दायरे में EV औषधि का मूल्यांकन करता है; अमेरिकी FDA, जैविक उत्पाद के रूप में CMC डेटा (रसायन, निर्माण, गुणवत्ता प्रबंधन) और IND आवेदन को महत्व देता है; और चीन का NMPA भी इसे ATMP के ढाँचे में शामिल करके संपूर्ण जीवन-चक्र प्रबंधन को आगे बढ़ा रहा है। अंतर्राष्ट्रीय स्तर पर ICH (औषधि विनियमन सामंजस्य अंतर्राष्ट्रीय सम्मेलन) द्वारा मानकों के वैश्विक सामंजस्य की अपेक्षा है। यह समीक्षा, रोग की विशेषताओं और औषध-गतिकी के अनुसार प्रयोग-मार्ग (अंतःश्वसन, माइक्रोनीडल, स्थानीय इंजेक्शन आदि) को इष्टतम बनाना, बड़े पैमाने, बहु-संस्थागत, यादृच्छिक तुलनात्मक परीक्षणों से साक्ष्य को मज़बूत करना, और “यह MSC-EV है” ऐसा निश्चित रूप से कह सकने योग्य मात्रात्मक गुणवत्ता मानक (विशिष्ट प्रोटीन प्रोफ़ाइल आदि) स्थापित करना, आगे के काम के रूप में गिनाती है।
Exotaro का दृष्टिकोण
मैंने स्वयं, मेसेनकाइमल स्टेम सेल और बाह्यकोशिकीय पुटिका का उपयोग करके, रीढ़ की हड्डी की चोट सहित तंत्रिका के रोगों को कैसे ठीक किया जाए, इस पर शोध किया है। इसलिए यह समीक्षा मेरे लिए किसी पराए की बात नहीं लगती।
मुझे सबसे अधिक जिस बात से सहानुभूति हुई, वह यह दृष्टिकोण है कि “सामग्री की अच्छाई” और “पहुँचाने के तरीके की डिज़ाइन” अलग-अलग चीज़ें हैं। प्राकृतिक MSC-EV स्वयं में सूजनरोधी और miRNA जैसे “सामग्री के औषधीय प्रभाव” रखने वाली, दुर्लभ सामग्री हैं। लेकिन, कच्चे रूप में बिखेरकर यकृत और प्लीहा में लुप्त हो जाने पर छोड़ देने, और अल्प-ऑक्सीजन व साइटोकाइन से पूर्व-प्रसंस्करण करके सामग्री को इष्टतम बनाने तथा हाइब्रिड-करण और हाइड्रोजेल से “पहुँचाने के तरीके” तक को डिज़ाइन करने—इन दोनों में, रोगी तक पहुँचने वाले उपचार की गुणवत्ता में ज़मीन-आसमान का अंतर आ जाता है। यह उस विषय से सीधे मेल खाती है जिस पर मैं आमतौर पर ज़ोर देता हूँ—“कितना डालें” से अधिक “कैसे पहुँचाएँ”।
और यह बात कि तंत्रिका क्षेत्र मुख्यतः चरण I तक केंद्रित है, तथा रीढ़ की हड्डी की चोट व स्ट्रोक के बड़े पैमाने के तुलनात्मक परीक्षण रिक्त हैं—यह इंगित एक अपेक्षा होने के साथ-साथ एक ज़िम्मेदारी भी है। यह समीक्षा जिस रीढ़ की हड्डी की चोट में hUC-MSC एक्सोसोम के मस्तिष्कमेरु-अवकाशीय प्रयोग के चरण I का उल्लेख करती है, उसका “सुरक्षित रहा” वाला कदम भले ही छोटा हो पर निश्चित है, और इसके आगे प्रभावशीलता को कठोरता से दिखाने वाले परीक्षण तक इसे जोड़ते जाना, इस क्षेत्र में कार्यरत एक व्यक्ति के रूप में मेरी ज़िम्मेदारी है, ऐसा मैं महसूस करता हूँ। प्राकृतिक कैप्सूल में, हम थोड़ी-सी बुद्धि जोड़ते हैं। इस संचय से, कभी-न-कभी “जो चल नहीं सकते थे वे फिर से खड़े हो जाएँ” ऐसा भविष्य आएगा, इस विश्वास के साथ, मैं आज भी शोध जारी रखता हूँ।