Información de la revista
- Enlace al artículo: https://doi.org/10.3389/fmolb.2026.1838554
- Revista: Frontiers in Molecular Biosciences (2026, vol. 13, Article 1838554; publicación en línea el 18 de junio de 2026)
- Autores: Na Liu, Xue Zhao, Xicai Sun, Yongmei Liu, Jing Xu, Donghua Xu, Wenchang Sun (Hospital Popular de Weifang / Segunda Universidad Médica de Shandong, China)
- Factor de impacto: aproximadamente 4
- Descripción de la revista: Frontiers in Molecular Biosciences es una revista de acceso abierto que tiende un puente entre las ciencias de la vida a nivel molecular y celular y sus aplicaciones médicas. Este artículo también se ha publicado en acceso abierto (CC BY), de modo que cualquiera puede leer el texto completo. En cuanto a su tipo, se trata de una «revisión (Review)»: no informa de un único experimento, sino que ofrece una panorámica de los numerosos estudios surgidos en todo el mundo en los últimos años para trazar un mapa del campo.
¿Qué es lo que no sabíamos hasta ahora?
Durante mucho tiempo, el protagonista de la medicina regenerativa fue «trasplantar las propias células madre». Sin embargo, a medida que avanzó la investigación, se comprobó que buena parte de la capacidad de las células madre para sanar el cuerpo se explica no tanto por que las células vivan y se dividan, sino por «lo que secretan» a su alrededor: el efecto paracrino (secreción paracrina). Una parte considerable de esas secreciones son, precisamente, las vesículas extracelulares (VE).
Las VE son cápsulas diminutas, formadas por una bicapa lipídica, que la célula lanza al exterior. En su interior van densamente empaquetados proteínas, lípidos y microARN (miARN) —los mensajes genéticos—, y cumplen el papel de «cartas» que intercambian información entre una célula y otra. En particular, las VE que producen las células madre mesenquimales (CMM) (MSC-EV) poseen propiedades ideales para un vehículo transportador de fármacos: se integran bien en el organismo (alta biocompatibilidad) y apenas son reprendidas por el sistema inmunitario (baja inmunogenicidad).
👦 Estudiante: ¿Es mejor usar solo los «paquetes» que la célula ha producido, en vez de introducir la célula misma?
🧬 Exotaro: Según la situación, sí. Cuando se trasplantan células vivas, a veces no se asientan en el lugar deseado y, en casos raros, hay que preocuparse por el riesgo de que se conviertan en tumores. Como las VE son «cápsulas que no son la célula misma», permiten evitar esas inquietudes propias de las células y entregar solo el mensaje terapéutico. Además, las VE a veces logran atravesar incluso murallas inexpugnables para los fármacos, como la barrera hematoencefálica (blood-brain barrier, BBB). Ahí reside el motivo por el que tantos investigadores se entusiasmaron.
No obstante, las VE naturales tenían debilidades importantes. En primer lugar, las MSC-EV naturales tienen poca capacidad para dirigirse específicamente a un tejido concreto: al administrarlas en el organismo, tienden a depender de una distribución pasiva que «se dispersa y se acumula sin más», por lo que su eficiencia de llegada es limitada. En segundo lugar, la cantidad y la variedad de la «carga (fármaco)» que las VE naturales pueden llevar quedan topadas según el estado de la célula madre de origen. En tercer lugar, resulta difícil asegurar de forma estable, con VE naturales, la cantidad y la pureza suficientes para poder usarlas en pacientes. En otras palabras, «aunque el material es bueno, tal cual no logra superar la barrera de la aplicación práctica»: ese ha sido el reto durante muchos años.
Otra pregunta fundamental es «¿es realmente seguro para el cuerpo humano?». Por mucho que se hablara de su potencial, los datos que verifican de forma minuciosa qué dosis y qué vías de administración son seguras en pacientes reales, y si aparecen o no efectos adversos, estaban dispersos, y era difícil captar el panorama completo. Esta revisión trata de responder a estas dos preguntas —(1) cómo transformar las VE en «transportadores utilizables» y (2) si su ensayo en humanos resultó seguro— reuniendo estudios de todo el mundo.
¿Qué descubrió este artículo?
¿Qué es una VE? Los tres tipos de «cápsulas» que producen las células
Primero conviene ordenar qué son las VE. Las VE se dividen, a grandes rasgos, en tres tipos según cómo se forman y su tamaño. Los exosomas (exosome, 40-160 nm) nacen por una vía elaborada: dentro de la célula se forma una bolsa llamada cuerpo multivesicular (CMV) que después se fusiona con la membrana celular y se libera al exterior. Las microvesículas (microvesicle, 200-800 nm) se forman cuando la membrana celular forma directamente una yema hacia fuera y se desprende. Y los cuerpos apoptóticos (apoptotic body, 1-5 μm) son los fragmentos más grandes, que se producen cuando la célula llega al final de su vida y muere por suicidio celular (apoptosis). Un nanómetro (nm) es la millonésima parte de un milímetro. Los exosomas pertenecen a un mundo aún más pequeño que la milésima parte del grosor de un cabello.
Las VE que producen las CMM llevan una «etiqueta con el nombre de su dueño». Además de las tetraspaninas comunes a muchas VE (CD9, CD63, CD81), portan los marcadores propios de las CMM —CD44, CD73, CD90, CD105— y, a la inversa, carecen de los marcadores de las células sanguíneas CD34 y CD45; por esta combinación puede reconocerse que «esta es una VE derivada de CMM». En cuanto a su contenido, transportan tres tipos de moléculas informativas —proteínas, lípidos y ácidos nucleicos (miARN, entre otros)—, que reescriben comportamientos de la célula receptora como la proliferación, la diferenciación y la apoptosis (muerte celular).
Las propias CMM, de hecho, pueden obtenerse de «orígenes» muy diversos: tejido adiposo, sangre periférica, médula ósea, pulpa dental, placenta, cordón umbilical, sangre de cordón umbilical… y, según el tejido de origen, cambia también el terreno en el que destacan las VE resultantes. Las CMM derivadas de médula ósea (BM-MSC) producen abundantes factores neurotróficos como BDNF y NGF, por lo que son idóneas para las lesiones del cerebro y de la médula espinal; las CMM derivadas de tejido adiposo (AT-MSC) sirven para la regeneración de la piel (dermis y epidermis) y las enfermedades del sistema reproductor; y las CMM derivadas de cordón umbilical (UC-MSC), al tener una gran capacidad para regular el sistema inmunitario y baja inmunogenicidad, son idóneas para enfermedades pulmonares como el síndrome de dificultad respiratoria aguda (acute respiratory distress syndrome, ARDS). En este sentido, elegir el «origen» del material es ya un primer paso de ingeniería en toda regla.
¿Por qué las MSC-EV son idóneas como «transportadores»?
Las MSC-EV atraen la atención como vehículos de fármacos (vehículos de administración de fármacos) porque reúnen las siguientes ventajas. Al poseer una «cubierta» natural, la bicapa lipídica, se integran bien en el organismo y difícilmente son golpeadas por el sistema inmunitario. Guardan la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro. Además, como las propias VE llevan proteínas y miARN con efecto antiinflamatorio y reparador de tejidos, aparte del fármaco que transportan, la cápsula en sí también tiene efecto terapéutico. Que «el contenido tenga de entrada actividad farmacológica», algo de lo que carecen las nanopartículas sintéticas, es una fortaleza propia de las MSC-EV.
👦 Estudiante: Si de por sí ya tienen efecto farmacológico, ¿no haría falta molestarse en modificarlas?
🧬 Exotaro: Buena pregunta. A veces funcionan tal cual. Pero repartir a gran escala «cartas sin destinatario» es poco eficiente. Al órgano deseado, en la cantidad deseada, con seguridad: para eso, con la «modificación (ingeniería)» ascendemos la cápsula natural a la categoría de «carta certificada con destinatario».
Ingeniería: seis formas de convertir una simple carta en un «certificado con destinatario»
El núcleo de esta revisión es la sistematización de las estrategias de ingeniería que potencian las funciones de las MSC-EV. A grandes rasgos, existen el «preacondicionamiento (preconditioning)», que consiste en estimular las células de antemano, y los métodos que actúan directamente sobre las VE; en conjunto, se agrupan en las seis familias siguientes.
👦 Estudiante: A partir de aquí aparece constantemente la palabra «tipo M2»; ¿qué es?
🧬 Exotaro: Los macrófagos, esos «basureros del sistema inmunitario», tienen a grandes rasgos dos caras. El tipo M1 es la «cara ofensiva» que atiza la inflamación; el tipo M2 es la «cara sanadora» que apacigua la inflamación y repara los tejidos. Como en el terreno de la enfermedad la inflamación tiende a desbocarse, si se logra cambiar las células de M1 a M2, la extinción del fuego y la reparación avanzan a la vez. Buena parte del efecto terapéutico de las MSC-EV se explica por esta función de «inclinar hacia M2». Por eso, de aquí en adelante aparecerá muchas veces.
① Preacondicionamiento farmacológico y carga de fármacos. Si se estimulan las CMM con un fármaco antes de recolectar las VE, cambia el contenido de las VE. Por ejemplo, los exosomas de CMM preacondicionadas con Tanshinone IIA (TSA) atenúan la lesión miocárdica por isquemia-reperfusión a través de miR-223-5p. El preacondicionamiento con melatonina, a través de la vía PTEN/AKT, aumenta IL-10 y Arg-1, inclina los macrófagos hacia el tipo M2 que apacigua la inflamación y favorece la cicatrización de las heridas en ratones diabéticos. Las MSC-EV derivadas de médula ósea preacondicionadas con atorvastatina (ATV) impulsan la conversión a M2 a través de la vía miR-139-3p/Stat1 y potencian la reparación cardíaca en el infarto agudo de miocardio. El preacondicionamiento con dexametasona (Dex) suprime los genes relacionados con el tipo M1 inflamatorio y aumenta el tipo M2 antiinflamatorio. Además, también es posible «cargar el fármaco a posteriori» en las VE: los exosomas de CMM de médula ósea cargados con el antineoplásico doxorubicina (Exo-Dox) reducen la toxicidad en el osteosarcoma a la vez que potencian el efecto antitumoral, y la kartogenina (KGN) dirigida a la osteoartritis (osteoarthritis, OA), cuando se combina por vía intraarticular con exosomas modificados con el péptido E7 que se dirige a las CMM, mejoró los resultados terapéuticos de forma significativa respecto a la KGN sola. Asimismo, se ha informado de que las MSC-EV cargadas con el fármaco anti-VEGF bevacizumab reducen el número de inyecciones intravítreas necesarias en la retinopatía diabética y aligeran la carga para el paciente, y de que los exosomas de CMM transportaron al cerebro los principios activos de un fármaco herbario, favoreciendo la autofagia en ratones modelo de enfermedad de Alzheimer y mejorando las funciones cognitivas y motoras. El punto clave de esta familia es que, combinando el preacondicionamiento y la carga de fármacos, puede elevarse todavía más la capacidad antiinflamatoria, reparadora y regeneradora de las VE naturales.
② Modificación genética. Es un método que introduce genes para reescribir el «mensaje» que llevan las VE. Los exosomas de CMM en los que se introdujo GDNF (factor neurotrófico derivado de la glía) potenciaron la reparación del daño renal, y las MSC-EV en las que se editó SP1 con CRISPR/Cas9 mostraron un efecto protector frente a la lesión renal por isquemia-reperfusión. Si con la tecnología CRISPR se activa una proteína antiinflamatoria llamada TSG-6, aumenta la capacidad para contener la inflamación; a la inversa, también puede usarse para «borrar» un gen concreto. Las MSC-EV de médula ósea cargadas con Cas9 marcado con yodo radiactivo (¹²⁴I@EVs-Cas9) suprimieron el canal de potasio KCNJ2 en el osteosarcoma y frenaron la proliferación y la metástasis, y los exosomas modificados con un péptido con afinidad por el cartílago (Cap) llevaron CRISPR/Cas9 a los condrocitos de pacientes con OA e inactivaron con precisión (knockout) el gen ASPN. Lo interesante es que las MSC-EV también sirven como excelente vehículo de edición genética, ya que transportan las «propias piezas» de CRISPR/Cas9 protegiéndolas de la degradación. Que una cápsula natural proteja una herramienta de edición frágil mientras la introduce en el interior de la célula es un uso propio de las VE.
③ Tratamiento con hipoxia (bajo oxígeno). Si se cultivan las CMM reduciendo deliberadamente el oxígeno (una condición representativa es 1-5%, considerado hipoxia fisiológica, durante 24-48 horas), las células activan un interruptor de autodefensa y liberan VE ricas en factores que favorecen la acción antiinflamatoria, antiapoptótica y la angiogénesis. La clave la tiene HIF-1α, inducido por la hipoxia. En el ámbito neurológico, esta revisión destaca en particular el hallazgo de que las VE de CMM preacondicionadas con hipoxia (HS-EV) transportaron miR-146a-5p, condujeron los macrófagos hacia el tipo M2, contuvieron el estrés oxidativo y atenuaron la inflamación y el daño tras una lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI). En otro estudio se ha informado de que los exosomas de CMM preacondicionadas con hipoxia impulsaron la recuperación de la función motora tras la SCI a través de la vía miR-21/JAK2/STAT3.
④ Estimulación con citocinas (priming). Si se estimulan de antemano las CMM con citocinas inflamatorias como TNF-α o IFN-γ, se obtienen VE con una fuerte capacidad reguladora del sistema inmunitario. Al administrar TNF-α e IFN-γ de forma conjunta, aumenta RAB27B —una molécula implicada en la secreción— y se producen abundantes VE inmunorreguladoras. Además, se ha informado de que los exosomas de CMM preacondicionadas con otra citocina, la interleucina 1β (IL-1β), cargan gran cantidad de miR-21 y, en un modelo de sepsis, favorecieron la conversión de los macrófagos a M2 y mejoraron los síntomas. Lo destacable es que este preacondicionamiento reduce la «variabilidad entre donantes». Mediante análisis de célula única se ha demostrado que incluso CMM con propiedades distintas según la persona se «alinean» en un programa inmunorregulador parecido con la estimulación TNF-α/IFN-γ, lo que se considera una estrategia prometedora para fabricar productos de especificaciones homogéneas. No obstante, esta revisión advierte que, por tratarse de una estimulación inflamatoria, existe la posibilidad de que transporten moléculas indeseadas, por lo que es necesaria una optimización cuidadosa de las condiciones.
⑤ VE híbridas. Lo que fusiona la «facilidad de integración» de las VE naturales con la «facilidad de diseño» de las nanopartículas artificiales son las nanovesículas de membrana híbrida (hybrid membrane nanovesicle, HMNV). Al mezclar VE con nanopartículas lipídicas (lipid nanoparticle, LNP), la citotoxicidad baja respecto a las LNP solas, y al combinar VE con nanopartículas de PLGA se obtuvo un sistema de liberación sostenida que hace que los exosomas de hUC-MSC actúen durante más tiempo en la zona afectada. Las nanopartículas MSC-Hyb, fabricadas con microfluídica y ultrasonidos, llevaron a las células madre del tendón el ARNm del colágeno de tipo I —demasiado grande para que las VE naturales pudieran cargarlo— y así superaron el límite de carga de las VE. Asimismo, las vesículas híbridas modificadas con un péptido de doble direccionamiento dirigido al hueso y al músculo entregaron miR-206-5p, suprimieron DUSP4, activaron la vía p38 MAPK, favorecieron la diferenciación ósea y muscular y mostraron eficacia en un modelo de atrofia muscular en ratones. Es una vía que compensa debilidades como la estabilidad de la administración y la capacidad de carga tomando «lo mejor» de lo natural y lo artificial.
⑥ Cultivo tridimensional y estimulación física. Si se cultivan las CMM en tres dimensiones (3D) en lugar de en un plano (2D), la cantidad de VE secretada aumenta cerca del doble y su contenido cambia hacia una mayor riqueza en factores antiinflamatorios e inductores de M2. La estimulación física también funciona. Se ha demostrado que el ultrasonido pulsado de baja intensidad (low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS) aumenta 3.66 veces la secreción de MSC-EV de médula ósea, y que la estimulación eléctrica y la estimulación lumínica (fotobiomodulación) también elevan la cantidad y la función de las VE. En definitiva, se trata de dar a las células un «estrés moderado» para que produzcan en abundancia VE de buena calidad.
Cuando se probó en personas, ¿fue seguro?
Por muy vistosa que sea la historia de la ingeniería, al final todo se reduce a «si es seguro usarla en personas». La segunda mitad de esta revisión hace un inventario cuidadoso de los datos clínicos (de seguridad) de las MSC-EV a través de distintas enfermedades.
En las enfermedades pulmonares, lo más estudiado ha sido el síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) asociado a la COVID-19. En un ensayo de fase II (102 personas) del preparado de MSC-EV de médula ósea «ExoFlo» se probó la administración intravenosa, y en un ensayo aleatorizado doble ciego de 2024 (21 personas), en el que se administraron durante 2 días VE pequeñas de CMM derivadas de placenta humana (hPMSC-sEV) a razón de 1.5-2×10⁹ partículas por cada 1 kg de peso corporal, también mejoró el índice de oxigenación sin acontecimientos adversos graves. En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), la inhalación de exosomas de CMM derivadas de placenta atenuó la inflamación y el enfisema, y elevó la calidad de vida (QOL) de los pacientes. En la fibrosis pulmonar idiopática se ha informado de que las hUC-MSC-EV administradas con nebulizador (inhalación) (24 personas) mejoraron significativamente la capacidad vital forzada (FVC) y la distancia recorrida en 6 minutos. Especialmente importante es el resultado de que, en un metanálisis de datos de pacientes individuales que reunió ensayos controlados, la administración de MSC-EV redujo significativamente la razón de probabilidades (odds ratio) de muerte hasta 0.46 (intervalo de confianza del 95%: 0.26-0.81).
En las enfermedades de la piel se mencionan, entre otros: el rejuvenecimiento cutáneo combinando exosomas de CMM derivadas de tejido adiposo (AT-MSC) con microneedling; el hecho de que, al usar MSC-EV derivadas de gelatina de Wharton en pacientes con dermatitis atópica, no aparecieran reacciones locales ni sistémicas adversas (confirmación de la seguridad); el que los exosomas de AT-MSC atenuaran un eccema facial refractario provocado por dupilumab, el fármaco para la dermatitis atópica; y el que, en un ensayo de unas 110 personas con úlcera del pie diabético (diabetic foot ulcer, DFU), la administración local de exosomas una vez por semana durante 4 semanas acelerara la cicatrización de la herida (sin acontecimientos adversos graves).
Las enfermedades neurológicas son, precisamente, el centro mismo de mi interés (el de Exotaro). En la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada, un ensayo de fase I/II (9 personas) de administración intranasal de exosomas de AT-MSC fue seguro, y con dosis intermedia se observó una mejora de la puntuación de función cognitiva (ADAS-cog). En la lesión cerebral traumática, un ensayo de fase I (5 personas, 30 000 millones de exosomas) mejoró las funciones motoras y cognitivas y la calidad de vida, y en la lesión de la médula espinal, un ensayo de fase I (9 personas) de administración intratecal de exosomas de hUC-MSC fue seguro y mostró que podría estar relacionado con una mejora funcional.
Además, la aplicación clínica se ha ensayado en campos realmente amplios: el ojo (agujero macular refractario, ojo seco por GVHD), el intestino (fístula perianal refractaria en la enfermedad de Crohn), el riñón (en la enfermedad renal crónica en estadio III/IV, la administración de 100 μg/kg de hUC-MSC-EV mejoró la función renal y la inflamación) y el hueso y las articulaciones (en la osteoartritis, la inyección intraarticular de exosomas de hUC-MSC no produjo acontecimientos adversos, y los cuerpos apoptóticos derivados de CMM (MSC-apoV) fueron eficaces para la hemostasia y la regeneración ósea).
Al hablar de seguridad, no puede pasarse por alto un ensayo de escalada de dosis realizado en personas sanas. La inhalación con nebulizador de MSC-EV derivadas de tejido adiposo se administró en dosis única a 24 voluntarios sanos y, aun repartiéndola en 5 niveles del grupo de dosis baja al de dosis alta (de 2.0×10⁸ a 16×10⁸ partículas), la tolerabilidad fue buena. También en un ensayo con 10 personas que aplicaron exosomas de CMM sobre la piel del antebrazo durante 20 días, 3 veces al día, no se han notificado acontecimientos adversos graves. Verificar con paciencia hasta dónde llega el margen de seguridad no solo en personas enfermas, sino también en personas sanas: no es llamativo, pero es una acumulación imprescindible para la aplicación práctica. En conjunto, los datos actuales respaldan la seguridad clínica de las MSC-EV y una seguridad dependiente de la dosis (dentro de cierto rango, aumentar la dosis no supone problema). No obstante, esta revisión reconoce con franqueza limitaciones como el número todavía pequeño de casos, las diferencias individuales y el uso combinado con otros fármacos.
¿En qué se diferencia de las nanoformulaciones sintéticas (como los liposomas)?
Esta revisión compara de frente las MSC-EV con los liposomas, las nanopartículas poliméricas y las nanopartículas lipídicas (LNP). Las fortalezas de las MSC-EV son su alta biocompatibilidad por ser de origen natural, su baja inmunogenicidad, su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica y el hecho de poseer «actividad farmacológica en el propio contenido», como proteínas y miARN. Por su parte, los liposomas y las LNP llevan la delantera por sus décadas de trayectoria clínica y por la facilidad de homogeneizar la calidad entre lotes y de producir a gran escala. Dicho de otro modo, en el caso de las MSC-EV «el material es insuperable, pero la homogeneización de la calidad, la producción a gran escala y la estandarización son tareas pendientes». Precisamente por ello, la estrategia híbrida que fusiona VE naturales y nanopartículas artificiales (la ⑤ ya mencionada) se posiciona como una vía prometedora que combina lo mejor de ambos mundos.
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
Junto a los elementos alentadores, esta revisión también plantea una «realidad serena» sobre el camino a la aplicación práctica. En una revisión sistemática de 2025 se identificaron 25 ensayos clínicos que emplearon VE de origen celular; de ellos, los más numerosos fueron los de COVID-19/ARDS (8 ensayos, 32%), seguidos de la cicatrización de heridas (5 ensayos, 20%), y los ensayos con grupo de control se quedaron en apenas 7 (28%). En particular, el ámbito neurológico se centra en la fase I, y los ensayos de fase II/III a gran escala para el ictus y la lesión de la médula espinal siguen siendo un «vacío abierto de par en par».
👦 Estudiante: Si ya se sabe que es seguro, ¿no podría usarse ya como tratamiento?
🧬 Exotaro: Entiendo cómo te sientes. Pero «seguro» y «eficaz» son cosas distintas. La fase I es sobre todo la etapa en la que se confirma la seguridad; para demostrar que de verdad funciona, hay que pasar por ensayos controlados que se comparan con un placebo —las fases II/III—. Por ahora, los ensayos controlados aún no llegan al 30% del total. Como los cimientos de la seguridad se han ido asentando con solidez, el siguiente paso es, por fin, la fase de «demostrar rigurosamente la eficacia». Aquí está el momento decisivo.
Quedan principalmente tres retos. El primero es la heterogeneidad. Las VE varían en su forma de originarse, su tamaño y su contenido y, además, las propias CMM de origen fluctúan en sus propiedades a medida que se acumulan el donante, el tejido y los pases de cultivo. El segundo es la estandarización. No existe un estándar unificado de preparación y purificación, de modo que la cantidad, la calidad y la función varían de un ensayo a otro y, además, la contaminación con impurezas puede menoscabar la actividad farmacológica. El tercero es la conservación, el transporte y el coste. Mantener la estabilidad de las VE exige un control estricto de baja temperatura y esterilidad, lo que encarece la fabricación a gran escala. A esto se suma que la distribución y el metabolismo en el organismo (la farmacocinética) todavía no se han esclarecido lo suficiente. Las VE administradas por vía intravenosa son devoradas por los macrófagos residentes, desaparecen rápidamente de la sangre y se acumulan principalmente en el hígado y el bazo. Según una revisión sistemática, tras la administración intravenosa hay primero, en la primera hora, un pico de distribución en el hígado y el riñón, y en las 2-12 horas siguientes se desplaza hacia el pulmón y el bazo. Es más, esta distribución cambia mucho según la vía de administración, la fuente celular, las condiciones de cultivo y el método de purificación. Precisamente por eso, aún no se han fijado la dosis, la frecuencia ni la vía óptimas. Frente a esta debilidad de «desaparecer rápido», avanzan en fase preclínica estrategias como la PEGilación de la superficie, la introducción de CD47 para escapar de la fagocitosis, o el envolverlas en un hidrogel para que actúen durante más tiempo en la zona afectada. La propia vía de administración también condiciona el modo de actuar, de manera que se vuelve importante la idea de elegir una «entrada adaptada al órgano al que se quiere llegar»: por vía intranasal, al cerebro; por inhalación, al pulmón; por inyección local, para mantenerlas en la zona afectada.
El marco regulatorio también se está consolidando. La Unión Europea evalúa los medicamentos basados en VE dentro del marco de los medicamentos de terapia avanzada (advanced therapy medicinal product, ATMP; Reglamento de la UE 1394/2007); la FDA de Estados Unidos, como productos biológicos, da prioridad a los datos CMC (química, fabricación y control de calidad) y a la solicitud IND; y la NMPA de China también los ha incorporado al marco de los ATMP y avanza en una gestión de todo el ciclo de vida. En el plano internacional, se espera una armonización mundial de los estándares por parte de la ICH (Conferencia Internacional de Armonización de la Reglamentación de Medicamentos). Esta revisión señala como tareas pendientes optimizar la vía de administración (inhalación, microagujas, inyección local, etc.) según las características de la enfermedad y la farmacocinética, consolidar la evidencia con ensayos controlados aleatorizados, a gran escala y multicéntricos, y establecer especificaciones de calidad cuantitativas (como un perfil proteico determinado) que permitan afirmar con rotundidad «esto es una MSC-EV».
La perspectiva de Exotaro
Yo mismo he investigado, usando células madre mesenquimales y vesículas extracelulares, cómo tratar enfermedades neurológicas empezando por la lesión de la médula espinal. Por eso esta revisión es un artículo que no puedo sentir como algo ajeno.
Lo que más me caló fue la perspectiva de que «la bondad del material» y «el diseño de la forma de entrega» son cosas distintas. Las MSC-EV naturales son un material poco común que, en sí mismo, posee «actividad farmacológica en su contenido», con acción antiinflamatoria y miARN. Pero hay una diferencia abismal en la calidad del tratamiento que llega al paciente entre, por un lado, repartirlas tal cual y dejar que desaparezcan en el hígado y el bazo y, por otro, preacondicionarlas con hipoxia o citocinas para optimizar su contenido y diseñar hasta la «forma de entrega» mediante la hibridación o los hidrogeles. Esto resonó de lleno con el tema que a mí me obsesiona habitualmente: más que «cuánto se introduce», «cómo se entrega».
Y la observación de que el ámbito neurológico se centra en la fase I y de que los grandes ensayos comparativos para la lesión de la médula espinal y el ictus están en blanco es, a la vez, una esperanza y una tarea pendiente. El paso que cita esta revisión —que la fase I de administración intratecal de exosomas de hUC-MSC en la lesión de la médula espinal «fue segura»— es pequeño pero firme, y siento que enlazarlo con ensayos que demuestren rigurosamente su eficacia posterior es la responsabilidad de quien, como yo, se dedica a este campo. A la cápsula natural le añadimos nosotros solo un poco de ingenio. Sigo investigando también hoy, con la convicción de que esa acumulación llegará algún día a un futuro en el que «quien no podía caminar vuelva a ponerse en pie».