婴儿的脐带，会和胎盘一起成为医疗废弃物。切面上走着2条动脉和1条静脉，周围被透明的胶质填满。这就是华通胶（Wharton’s jelly, WJ）。它是一种与快递缓冲材料同一思路的组织，而其中间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）塞得满满的。那是出生当天的、最年轻的细胞。
这次要读的，是哈萨克斯坦阿斯塔纳国立科学医疗中心的团队发表在 Brain Sciences 上的一篇综述。比起骨髓或脂肪这些“成年”的MSC，华通胶来源间充质干细胞（Wharton’s jelly MSC, WJ-MSC）及其分泌物更适合脑卒中后的再生医学——这就是它的主张，而结论部分把它称为“再生医学中的革新性突破”。
先说这篇论文的性质。这是一篇一个新实验都没有做的综述。论文自己明确写着“未进行新数据的生成与分析”，摘要的“Methods”栏只有“讨论MSC的现状”这一句话。检索式、纳入与排除标准，以及PRISMA（规定系统综述报告步骤的国际标准）的流程图，都没有报告。285篇是怎么挑出来的，读者无法核实。而下面是最沉重的事实。在这285篇里，明示为“华通胶来源”的细胞或外泌体被用于脑卒中患者的临床试验，一件也没有。而副标题偏偏是“WJ-MSC的当前角色”。
读之前先把用词定下来。连在婴儿肚脐上的那根带子，在医学文献里写作脐带。而“脐带来源MSC”（umbilical cord MSC, UC-MSC）是把三种不同的东西笼统地合在一起指称。①胶质里的细胞（WJ-MSC）、②脐带血的细胞、③把整条脐带剪碎得到的细胞。这篇综述的论证，正是从这一区分变得松动的地方开始的。此外，分泌组（secretome）是可溶性因子的总体，条件培养基（conditioned medium）是培养过的培养基本身，细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）是膜构成的小袋，而外泌体是其中来自内体途径的那一部分。这四个词不是同义词。
期刊信息
- 论文标题: Stem Cells in Post-Stroke Regenerative Therapy: Current Role of Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cells in the Orchestrum（脑卒中后再生医学中的干细胞——管弦乐队中的WJ-MSC）
- 论文类型: 刊物上标为“Review”。是一篇检索式、选择标准与PRISMA流程都未报告的叙述性综述
- 作者: Anastassiya Ganina（第一作者兼通讯作者） 等共8人
- 所属机构: 哈萨克斯坦阿斯塔纳的 JSC National Scientific Medical Center。全部作者同属一家机构
- 刊载期刊: Brain Sciences（MDPI）2026年, 第16卷第8号, 论文编号775
- DOI / 链接: 10.3390/brainsci16080775
- 同行评审与刊载日期: 2026年5月29日收稿，7月22日接收，7月23日公开（到接收54天，到公开1天）
- 开放获取: 是（CC BY）
- Impact Factor: 3.4（2026年6月公布的 Journal Citation Reports，数据年份2025）。这是出版社公布的数值，综述里并没有写
- 期刊定位: 被 SCIE（Science Citation Index Expanded）与Scopus收录，但并非MEDLINE收录期刊，因此不会被赋予标准索引词MeSH（Medical Subject Headings）（在美国国立医学图书馆的目录中确认。属于综述之外的信息）
- 资助: 哈萨克斯坦科学与高等教育部的计划定向资金（Grant No. BR28713159）。名称是“面向细胞产品创制的革新性方法”
- 利益冲突: 只有“不存在利益冲突”一行。一篇用创制细胞产品的国家计划资金写成的综述，正在力推那一类产品
关于通讯作者Anastassiya Ganina（以下是综述之外、依据公开信息核实的内容）: 所属机构细胞技术与移植部门的研究者。专业是把干细胞以及用于肿瘤免疫治疗的细胞推上临床应用的生物工程。机构网站上列出了10年实务经历与9项专利。官方简介与部门页面的记载互相不一致，头衔无法确定。领导细胞治疗临床试验的经历确实存在——在一项把自体脂肪来源再生细胞用于慢性缺血性心力衰竭的国际合作试验（ClinicalTrials.gov NCT06705023）中担任哈萨克斯坦方负责人。但那是心脏，不是大脑。关于脑卒中的既往研究，在 PubMed、OpenAlex、ORCID 中都找不到。285篇中唯一的自引，是把同种异体WJ-MSC皮内注射用于术后慢性创面的自家病例报告（Ganina A, et al., Diseases 2026;14(1):27）——这是一种自身所在机构就在提供其所力推的治疗模式的立场。而本团队关于EV与冷冻干燥的论文（Journal of Clinical Medicine of Kazakhstan 2025;22(6):117–125），明明是一篇把“冷冻干燥”列为关键词、并在结论中断定其效果的综述，却在285篇中的任何地方都没有被引用。
说到底，此前有什么是没弄清的？
急性期的脑卒中治疗，在这20年里变强了。静脉溶栓治疗若在发病3小时以内实施，3〜6个月后改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS。0为无症状，6为死亡）达到0或1的比值比为 1.75（95% CI 1.35–2.27）。一旦超过4.5小时，显著差异就消失了（Emberson J, et al., Lancet 2014;384(9958):1929–1935）。血栓切除术更强，在5项试验1287例中，校正后的共同比值比为 2.49（1.76–3.53）, p<0.0001，需治疗人数（为使1人获益需要治疗多少人）为2.6（Goyal M, et al., Lancet 2016;387(10029):1723–1731）。“脑卒中治不了”这句话，已经不对了。
问题在于，赶得上的人很少。符合血栓切除术适应条件的，大约是脑卒中住院者中10人里的1人（McMeekin P, et al., Eur Stroke J 2017;2(4):319–326）。更重要的是，再通治疗并不能让已经死去的神经细胞回来。经历过脑卒中且如今仍活着的人，全世界约有9400万人（Feigin VL, et al., Int J Stroke 2025;20(2):132–144）。
“把死去的神经细胞换掉”这个最初的期待，在动物实验里绊倒了。在大鼠短暂性脑缺血模型中，从静脉输入的MSC没有到达大脑，从动脉输入虽能到达，却提高了脑部病变的风险，并且没有改善功能恢复（Argibay B, et al., Sci Rep 2017;7:40758）。给38只大鼠从颈外动脉输入同种异体骨髓MSC，则出现脑血流随剂量依赖性地下降、栓塞增多、病变扩大、感觉运动障碍加重（Cui LL, et al., Stem Cell Res Ther 2015;6(1):11）。就啮齿类所见而言，安全的途径送不到，送得到的途径很危险。
👦 学生：如果从静脉输入的细胞到不了大脑，那输入细胞这件事本身不就没有意义了吗？
🧬 艾克索太郎：这正是这20年里变化最大的思路。不再派木匠去，而是把现场监工的指示书送过去。细胞不必定居下来。只要把脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）这样的指示书撒出去，残留的神经细胞、血管内皮以及小胶质细胞（常驻于大脑的免疫细胞）就会自己开始修复。本篇综述也把它总结为“再生效果并非通过转分化，而是主要通过旁分泌（paracrine）效应达成的”。那么下一步就是这样——连木匠都不送，只送指示书就好。综述的答案，就是这个。
这篇论文，究竟弄清了什么？
“成年的MSC”与“年轻的MSC”——综述所设立的对立轴
采集骨髓，就是采集那个人活了多少年、就被用旧了多少年的细胞。华通胶的细胞来自出生当天，不受患者年龄与基础疾病的左右——这是综述Table 2里写的“骨髓、脂肪的MSC受年龄与合并症的强烈影响”的反面。不过这是一个连一篇引用文献都没有附上的表格单元里的主张，而供者一侧的差异并不会因此消失。综述自己也写道，分泌组和EV的组成会“因供者状态、细胞来源、培养条件而改变”。年轻也有代价。骨髓和脂肪都可以从本人身上采集，而华通胶必然是别人的细胞——综述也写道“WJ-MSC始终是同种异体（allogeneic）的材料”。长处与代价，是从同一个事实里生出来的。
Table 2把WJ-MSC、骨髓MSC（bone marrow MSC, BM-MSC）、脂肪组织MSC（adipose tissue MSC, AD-MSC）按7个维度并列，给BM-MSC的是“增殖能力最低，倍增时间（细胞数量变为2倍所需的时间）最长，在传代（把培养皿移换以扩增的操作）P5〜P7 次时发生复制性衰老”，给WJ-MSC的是“增殖能力最高，倍增时间最短”“诱导免疫耐受的能力最高（highest tolerogenicity）”。不过，这些“最高”“最短”的依据，顺着正文追下去，几乎都是培养皿里的比较。
从细胞，转向细胞所分泌的东西
关于“年轻”的话题，在这里变成了“到底要不要输入细胞”。如前所见，在啮齿类中，从静脉输入的细胞到不了大脑，而从能到达的动脉输入则堵住了细小的血管、扩大了病变。综述也写道，活细胞跨越血脑屏障的能力“极为有限”——它没有写成零。如果效果的本体是旁分泌，那就不需要大到会把血管堵住的搬运工。综述之所以力推分泌组与外泌体，正是建立在这个逻辑之上。
不输入细胞，只把分泌出来的东西做成制剂——综述列举的这种无细胞（cell-free）化的优点是：借助冷冻干燥（lyophilization）与超滤实现的可规模化生产与精确的剂量设定、因为不输入细胞而带来的免疫原性、血管栓塞、致瘤风险的最小化，以及成为从货架上取下就能马上使用的“off-the-shelf”产品——这些全都是论文上的主张，而不是在脑卒中患者身上得到确认的优点。代价综述也写了——需要标准化的采集方案与专用设备，以及外泌体要反复给药多次，才能达到与细胞给药相当的效果。
👦 学生：刚才提到的“血管栓塞”，意思是为了治疗脑梗死而输入的细胞，反而造出了新的脑梗死吗？
🧬 艾克索太郎：就是这个意思。不过，看得清楚的是对啮齿类进行动脉内给药的实验，在人身上会发生多少则不清楚。对大脑里最细的血管来说，细胞就像砂砾一样。另一方面，外泌体按综述Table 1的说法是直径30〜150 nm。那是mm的100万分之一，所以从血管内侧看过去，它不是砂砾，而是雾。这就是“只输入分泌物”最容易理解的道理——但它停在道理的阶段，并不是在人身上得到确认的优点。而且“到不到得了”这个问题，并不会因此消失。综述介绍了在动物中EV会聚集到梗死部位并转移到损伤组织。可是给人静脉注射之后究竟有多少到达大脑本身的数字，哪里都没有出现。
“分泌物”的有效成分，到最后都没有定下来
开头之所以把四个词分开，原因就在这里。综述把分泌组定义为“由众多可溶性因子构成”，并写道治疗效果“由分泌组与外泌体介导，也就是通过分泌可溶性因子与细胞外囊泡来实现”。定义本身并不矛盾。对不上的是后面。全篇都用“分泌组／外泌体”这样的斜线把两者捆在一起，而未分级分离的条件培养基的结果，又被换说成“分泌组更优”。到底把哪一个组分称为有效成分，到最后都没有定下来。
👦 学生：这看起来只是用词上的细枝末节，真有那么重要吗？
🧬 艾克索太郎：所谓制剂化，就是去决定把什么定义为有效成分。是可溶性蛋白，是囊泡，还是囊泡里的微小RNA（microRNA, miRNA）。定不下来，规格、效价试验、批次放行标准，哪一样都写不出来。综述正确地写了“批次间的变异是个课题”。但是，它并没有定义要去测量变异的那个对象本身。
Table 1用生物合成的起源（内体途径）来定义外泌体，但EV研究的国际指南 MISEV2023 并不推荐给取出来的囊泡群体起一个基于“在哪里生成”的名字——生成的地点，在取出之后是无法确认的（Welsh JA, et al., J Extracell Vesicles 2024;13(2):e12404）。本篇综述对MISEV2023，以及发布它的国际细胞外囊泡学会（International Society for Extracellular Vesicles, ISEV），一次都没有提及。“外泌体因为小，所以能穿过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）”这一主张，正是堆在一个未经实证的起源定义之上的。
临床前在动。但人的那一栏，一直空着
动物数据并不薄。给大鼠缺血性脑卒中模型使用人WJ-MSC来源外泌体后，TUNEL阳性（已死亡）的神经细胞减少了（Chiu YS, et al., Cell Transplant 2024;33:9636897241296366）。不过其中混进了改写。综述写道，装载了miR-9-5p的“WJ-MSC”在“大鼠缺血性脑卒中实验模型”中缩小了梗死面积，但所引文献的标题是在“新生大鼠的缺氧缺血性脑损伤”上使用“人脐带MSC”的研究（Li B, et al., Brain Behav 2026;6:e71282）。细胞是否来自WJ，从标题无法判定，但模型被改写这一点，只看标题就能看出来。新生仔的缺氧缺血，其病理状态与治疗靶点都与成人不同。
那么人呢。被详细叙述的WJ-MSC试验只有一项，是创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）的第I期（Kabatas S, et al., World J Stem Cells 2024;16(6):641–655）。那不是脑卒中。作者们自己也写道，脑卒中中使用脐带来源（UC-MSC／WJ-MSC）的试验“仅占20%”（Fan Y, et al., Stem Cells Transl Med 2026;15:szaf082），神经退行性疾病的50项试验中使用了WJ-MSC的“仅有2项”（Isik S, et al., CNS Neurosci Ther 2025;31:e70577）。然而，这本期刊挂出的“Highlights”的第1句话是“MSC治疗、尤其是使用WJ-MSC的治疗，其再生能力已由众多临床前研究与临床试验所支持”。而正文则写着“在动物中大体上恢复有所改善，可是BM-MSC与AD-MSC的临床试验常常报告效果轻微或为零”。指名道姓地写WJ-MSC“已被临床试验所支持”，而那些临床试验的内容，却是WJ-MSC以外细胞来源的成绩。大多数读者只会读Highlights。
👦 学生：那么，用华通胶治好了脑卒中的人，还一个都没有吗？
🧬 艾克索太郎：准确地说，答案是“在这篇综述之中，明确写为华通胶来源的脑卒中临床试验一件也没有”。并不能断定它为零。在综述之外，有一份来自波兰的报告：对6例慢性期脑卒中患者，把 3×10⁷ 个WJ-MSC反复鞘内（从背部注入包裹脊髓的液体中）给药，在接受了3次以上的4例中记录到了改善（Milczarek O, et al., Cell Transplant 2023;32:9636897231195145）。但那是与仅接受标准治疗的6例并列的6对6的非随机化病例系列，而且没有被收进综述的285篇里。
未来会如何改变？（通往临床的路）
这是一篇综述。在脑卒中上，WJ-MSC走到的是临床前（啮齿类）（在人身上被详细叙述的是创伤性脑损伤的第I期）。检索试验注册库可知，WJ-MSC来源EV的脑卒中试验全世界只有1项——STEVIA（ClinicalTrials.gov NCT06995625，韩国的非盲、单臂、剂量递增）。n=18，4.8×10¹⁰ / 9.6×10¹⁰ / 19.2×10¹⁰ particles 3个队列，开始日期是2026年6月22日——就在这篇综述被接收的1个月前，而综述没有提到它。至于细胞本身，脑卒中的WJ-MSC试验1项都没有登记（这是注册库的检索结果）。EV的试验全部是第I期或第I/II期，而且没有任何一项公布了结果。不过细胞治疗那一边，已经爬到第II/III期然后摔了下来。
👦 学生：如果能冷冻干燥后放在货架上，那就像方便面一样，谁都能用到同样的东西了吧。
🧬 艾克索太郎：这个比喻用在“方便”上是贴的，用在“均一”上就不贴了。在脑卒中上被试过的自体细胞治疗，是外送的新鲜意面。要等患者确定之后采集骨髓，再花上数周培养。如果急性期的胜负在发病后18〜36小时，那几周无论怎么压缩都赶不上。不过有一处比喻会坏掉。方便面能在工厂里做出一模一样的东西，而MSC来源制剂还做不到。这是“希望做成那样”，而不是“已经做成那样了”。
在开始之前应当定下来的事，也还空着。EV的剂量，无论是颗粒数、蛋白量，还是细胞等效量（相当于多少个细胞所采得的EV），一次都没有给出。被印出来的剂量只有“每1kg体重最多 1.5×10⁶ 个细胞”这一个。把“能够进行精确的剂量设定”举为优点，却不给出单位，这是不自洽的。给药时机也一样。综述引入“治疗窗”这个词时，指的不是从发病起经过的时间，而是“在给药的那个时点，该MSC处于培养中的哪个阶段”，而在溶栓的语境下又按时间的意思来用。患者一侧的给药时机没有被规定，Table 2写的是“急性期与亚急性期”——也就是从发病当天到6个月这样一个毫无约束的幅度。Highlights里的“被选择的患者”、脑卒中严重程度量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS。分数越高越重）以及梗死体积，都没有被定义。关于占全部脑卒中3成的出血性脑卒中，细胞治疗那一章只提了一句“有以缺血性／非缺血性患者为对象的试验”，并没有探讨其特有的有效性与安全性。
如何批判性地阅读这项研究（局限，以及进一步提高质量的路）
批判之前，先说优点。结构本身就构成了对比，第3章先把“WJ-MSC以外的细胞源”摆在前面，于是读者可以追问“不是WJ不也行吗”。把无细胞制剂作为独立的治疗模式来处理、连生产、物流与成本都写了这一点；把所要到达的终点压在“治愈”之外、定为“对被选择的患者的辅助治疗”这一点；把4项阴性的临床试验写进了正文这一点；没有把对自己主张不利的引用丢掉这一点，也都是好的判断。
作者自己承认的局限这一串列举，反倒是诚实的。①结果之间存在矛盾，在长期效果上尤为明显。②既有试验的主要着眼点是安全性与耐受性。③剂量、细胞种类、给药途径、评价标准在各研究之间差异很大。④WJ-MSC始终是同种异体材料，临床上的使用很少见。对自己最不利的三条也写了。⑤静脉给药与其他途径同等安全，但长期成绩不如它们（17项研究的荟萃分析）。⑥EV的反复静脉给药，与活细胞不同，可能会提高EV自身的清除率——对于“要反复给药多次才能达到与细胞相当的效果”这个它自己的前提来说，这是最不方便的事实。这不构成矛盾，但需要对给药次数做出设计。⑦选择哪一种评价量表，会强烈左右测得的结果——主要评价指标的问题，它自己已经写到了一半。
另一方面，论文没有触及的重要问题也有好几个。
阴性试验的轮廓被模糊掉了。综述全文一次都没有使用“主要评价指标（primary endpoint）”这个词。试验的名字明明在参考文献里出现（STARTING-2、AMASCIS、TREASURE），正文里却没有。“在发病后18〜36小时登记了200例以上，在所使用的任何指标上都没有差异”的那一项，是 TREASURE（Houkin K, et al., JAMA Neurol 2024;81(2):154–162）。此外，MASTERS、MASTERS-2、PISCES-2、ACTIsSIMA 一项都没有被引用。综述一边写着“颅内给药带来最好的恢复”，一边对“唯一一项设置了假手术对照来检验该给药方式的大规模试验（SB623，163例）没有达成主要评价指标”这件事毫无提及。给药途径也到最后都没有定下来。三个条件各不相同的统合结果并列在一起——脐带MSC的静脉给药在NIHSS与FIM上优于鞘内给药（1项临床研究）、颅内给药恢复最好但最危险（21篇报告的系统综述）、静脉给药与其他非全身途径同等安全，但长期成绩较差（17项研究的荟萃分析）。后两者可以并存，但与第一个对不上。综述只是把不一致当作一般性的问题承认下来，并没有做把这三者相互对照的工作。只要途径定不下来，“对被选择的患者有效的辅助治疗”就无法定义。
同一项阴性试验，在几句话之后又作为阳性的证据再次登场。综述先写道“经过预处理的自体MSC静脉给药并没有改善3个月时的mRS”（[122] ＝ STARTING-2，Chung JW, et al., Neurology 2021;96(7):e1012–e1023）。可是在同一段的后面，又以“Similarly（同样地），经过预处理的自体MSC静脉给药带来了皮质脊髓束的保护与更好的恢复”为由，把同一篇[122]与神经影像的亚组分析捆在一起引用。正文里一次都没有说明“这两处是同一项试验”。这一段的结尾是“这些研究的主要局限在于样本量小与盲法不完全”。这样写会被读成“因为样本太小所以没能检出”，但原著所报告的是“在事先确定的主要评价指标上没有出现差异”。之所以要事先确定一个主要评价指标，是因为如果从事后测量的各个指标中挑出最好的那个，即便纯属偶然也能造出“有效”来。通过还原为一般性的局限，未达成这一事实被淡化，而次要分析则像结论一样留了下来。
在参考文献的标题上属于5例临床经验报告的东西，与200例以上第II/III期的阴性结果，被用同等分量的陈述句并列在同一段里（Ercelen N, et al., Front Med 2023;10:1051831）。前者的例数与设计，正文里都没有。如果做了偏倚风险评估，是不可能这样摆的。最严格的统合也缺失了。Cochrane综述（Boncoraglio GB, et al., Cochrane Database Syst Rev 2019;5(5):CD007231）的结论是，干细胞移植与神经功能障碍的减轻相关，但与功能性结局的改善不相关，而确信度（对该结论可以信任到何种程度的等级）为 low〜very low。少了这一项，“荟萃分析是阳性”与“第III期未达成”为什么能够并存，就传达不出来了。另一处缺失，是正面回答综述自身所提问题“哪一种细胞来源最优”的统合。一项比较了7种干细胞治疗、纳入18项随机化试验共1,006例的网络荟萃分析（BMC Neurology 2025），在285篇中的任何地方都找不到。明明有更高层级的证据，综述却在用培养皿的数据和没有出处的表格来回答。
引用与正文主张不一致的地方，有好几处。正文写“被标记的BM-MSC向脑卒中大鼠的损伤神经迁移并表达了NeuN”，并引用了[164]，可是[164]是一篇关于保护心肌细胞免受急性心肌梗死损害的外泌体论文（Huang L, et al., Cell Cycle 2020;19:339–353）。反过来，正文在心肌梗死处引用的[162]，却是一篇处理血脑屏障损伤与出血性转化的脑的论文（Yang J, et al., Mol Neurobiol 2026;63:351）。不过这也不是简单的编号互换。[162]在另外的地方与正文是相符的，而本来应该引用哪一篇文献，读者并不清楚。细胞来源的标注也很松。综述写“把WJ-MSC用低氧进行预处理后”，并引用了2篇——大鼠远端大脑中动脉闭塞（Abuzan M, et al., Transl Stroke Res 2025;16:817–830）与小鼠脑缺血（Gregorius J, et al., Basic Res Cardiol 2021;116:40）。两篇的引用标题都写作“mesenchymal stromal cells”，是否来自WJ，从综述无法确认。只要不去原著核对采集部位，它们就不能算进WJ的依据里。再加上前面的miR-9-5p，这就变成了：剩下那282篇未经核验的文献要怎么去相信的问题。
核心的论证，没有走出培养皿。作为“WJ优于其他”的依据被引用的比较，追下去几乎都在培养皿里（增殖、3D支架、共培养的比较）。而且把WJ-MSC与其他细胞来源放在同一个实验里横向对比的脑卒中模型动物比较（head-to-head），一件都没有被引用。剩下的动物数据里，也有站不稳的。综述引用了一项大鼠脑缺血再灌注模型的研究，把梗死面积的缩小与记忆、学习的改善总结为效果，可是那项研究是在闭塞之前就把WJ-MSC输进去的（Abd El Motteleb DM, et al., J Cell Biochem 2018;119:9790–9800）——综述自己明确写了这一点，并没有隐瞒。明明没有隐瞒，却对“这属于预防性的预处理，不能成为发病后给药这种治疗的依据”一个字的注记都没有。起点也站不稳。“在 in vitro 的比较中，UC-MSC在培养中存活得最久，BM-MSC最差”——这是“越年轻的细胞增殖能力越高”的最初依据，但所引文献比较的是骨髓、脐带血与脂肪，并不是华通胶（Kern S, et al., Stem Cells 2006;24:1294–1301）。开头区分出来的那三种东西，在论证的起点上就化掉了。综述写道羊膜上皮干细胞在免疫耐受性与抗氧化活性上优于WJ-MSC，也写道脐带与胎盘交界处的细胞，其多能性标志物的表达量高于WJ来源的细胞。如果照字面去采信“越年轻、越未分化就越优越”，那么最优解就不是WJ-MSC，而是羊膜上皮细胞或交界处的细胞。核心的论证，并没有导出作者们的结论。
表格与正文相矛盾。正文写倍增时间“比BM-MSC更高（＝增殖更慢）”，而Table 2写的是“最短”。正好相反。Table 1和Table 2都没有附上任何一篇引用文献，“最高”“最短”“梗死体积的剧烈减少”全都没有出处。表面抗原列举了 CD24, CD105, CD108, CD73, CD90，但没有用于鉴定MSC的阴性标志物（不应当存在的标记）组合。有的只是“不表达成纤维细胞所特有的标志物”这一行，而综述从那里推进到“能够得到其他细胞混入较少的组分”。纯度只有在同时给出阳性与阴性两方面的标志物之后才谈得上。CD24本来就不是标准的MSC标志物，而且仅仅排除了成纤维细胞，并不能否定造血系与内皮系的混入。Table 2作为WJ的优点列出的“移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GvHD）的风险较低”，也没有写清是与什么相比更低。GvHD发生在像骨髓移植那样连供者的免疫细胞一起输入的治疗中，由那些免疫细胞攻击患者的身体而引起。作为比较对象的BM-MSC和AD-MSC，都不是连免疫细胞一起输入的。MSC输注中实际上会成为问题的是反方向的事——患者的免疫把MSC排除掉的排斥反应，以及反复给药后产生针对供者白细胞类型（HLA）的抗体的致敏。这一边，表里没有。Table 2在WJ-MSC的临床试验栏里还写着“作为同种异体的脑卒中治疗，其被选用的倾向正在上升”。使用很少见，偏好仍有可能增加，所以这与正文的“WJ来源很少见”“50项试验中只有2项”并不冲突。不过这个“正在上升”，既没有显示变化趋势的数值，也没有出处。而“诱导免疫耐受的能力最高”这一条，可以读成是在3种细胞来源之中比较，但那个排序没有出处。
结论部分的断言，没有附上依据。第6节里一篇引用文献都没有，而那里却用现在时写着“冷冻干燥的细胞内容物促进神经血管耦合（神经细胞与血管的协同）的恢复，并改善神经运动功能”。可是正文中与冷冻干燥相关的引用只有3篇——WJ-MSC分泌组的外用凝胶、BM-MSC分泌组符合GMP（药品生产质量管理规范，Good Manufacturing Practice）的冷冻干燥生产，以及冷冻干燥“off-the-shelf”无细胞制剂的开发（Driscoll J, et al., Pharmaceutics 2022;14:849）——其中在脑卒中模型中显示了有效性的，一篇也没有。而且p值、效应量、置信区间，一个都没有被印出来。明明检索式与偏倚评估都没有给出，Author Contributions 里却分配了“methodology”“validation”“formal analysis”“data curation”，而这些到底指什么工作，从论文里读不出来。
脑卒中特有的安全性议题，也还空着。缺血性脑卒中的急性期会常规使用抗血栓药物，一部分患者更是刚刚接受过溶栓或血栓切除。关于合并使用的时机该如何安排的方案，一行都没有写。高龄群体中未被诊断的恶性肿瘤的监测，以及来自条件培养基的制剂中的内毒素与残留血清成分，也都没有被提到。综述写道MSC可能聚集到肿瘤微环境并促进肿瘤形成，并认为通过无细胞化可以回避，但EV同样会运送促血管新生因子与促增殖的miRNA。
那么，怎么做才能提高质量呢。按零成本且有效的顺序。①在摘要的 “Methods” 里写出检索的实际做法。②让Highlights与结论同正文保持一致。③在Table 1、Table 2的所有单元格里填上引用编号与数值——填不上的那些单元格，就成了应当删掉的形容词的清单。④在临床试验一览表中设置“是否达成主要评价指标”这一列——WJ-MSC那几行全部空白，才是最诚实的图。⑤给所有引用加上细胞来源的标签（WJ／整条脐带／脐带血／一般MSC）。⑥把术语统一到国际细胞治疗学会（International Society for Cell & Gene Therapy, ISCT）的MSC定义（Dominici M, et al., Cytotherapy 2006;8(4):315–317）与MISEV2023上——MSC统一为 mesenchymal stromal cell，MSC的“多能性（pluripotent）”要改为“多向分化能（multipotent）”（NANOG、Oct3/4、Sox2的表达并不是多能性的证明。iPS细胞与胚胎干细胞则照旧），在表面抗原中补上阴性标志物（CD45, CD34, CD14/CD11b, CD79a/CD19, HLA-DR），而没有实证其生物合成过程的囊泡则称为 small EV。看上去的力度会下降，但那才是证据的水准。⑦确定效价试验（测量有效成分强度的试验）并测量批次间的变异。⑧对临床试验采用RoB 2（非随机化研究用ROBINS-I）、对动物实验采用SYRCLE的偏倚风险评估，并按mRS、NIHSS、Barthel与不良事件分别用GRADE标出确信度——这样，“荟萃分析是阳性的，但确信度为low〜very low，而大规模试验未达成主要评价指标”这一真实面貌，一行就能写出来。⑨把“被选择的患者”改写成纳入标准（只限缺血性的理由、NIHSS的范围、年龄、梗死体积、发病后天数，主要评价指标为90天mRS）。⑩在开头宣布要处理还是排除出血性脑卒中（如果排除，也要写明促血管新生在出血性病理状态下可能有害的理由）。⑪修正相互不符的引用，并写明Author Contributions中各个角色具体指的是什么。
还有决定性的一手。把WJ-MSC、BM-MSC、AD-MSC来源的EV，按颗粒数把剂量对齐，统一传代次数、培养条件与分离方法，设置随机化、样本量的事前计算与评价者盲法，并事先注册方案（按SYRCLE与ARRIVE 2.0来报告），在同一种脑卒中模型动物上进行比较。如果再放一个活的WJ-MSC组，“用细胞还是用无细胞”也能同时得到答案。而且要在年轻与高龄两种条件下都做——既然Table 2主张“来自高龄供者的BM-MSC效果会下降”，那么接受方的衰老也必须加以检验。因为脑卒中的患者是高龄的。 这并不会削弱作者们的结论。因为“在其他细胞来源上，未能达成主要评价指标的大规模试验排成了一排。WJ-MSC在脑卒中上的临床有效性尚未确立，但在临床前是有希望的”这种说法，比断言更强，强在它可被检验。
艾克索太郎的视角
我自己一直在持续开展把MSC来源的小型细胞外囊泡（small extracellular vesicle, sEV）应用于脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）治疗的研究。这篇综述的重心转移，对我来说并非他人之事。
在我们此前报告的研究中，在啮齿类的重度脊髓损伤模型里，静脉输入的MSC本身并没有到达损伤部位，而MSC在体内释放出的sEV却转移到了损伤部位，并与在那里的M2巨噬细胞（性格转变为平息炎症一侧的巨噬细胞）发生了特异性的结合（Nakazaki, M., et al., Journal of Extracellular Vesicles 2021;10(11):e12137）。本篇综述写到的两点——细胞与无细胞的有效性本质上同等（依据只有1篇范围界定综述，其是否做了质量评价，从综述里看不出来），以及外泌体要反复给药多次，才能获得与细胞给药相当的效果——这两点都与我自己在啮齿类身上看到的一致（sEV是分3次给药的）。
但那是在啮齿类的脊髓上看到的事。在这个系列里，我已经三次读过在脑卒中上使用细胞的人体试验。在急性期把同种异体（来自他人）的细胞静脉输入的双盲安慰剂对照试验，90天后的复合评价是 p=0.83（这一段的数字在本篇综述中都没有出现）。把细胞定位移植（确定坐标后放入脑内某一点）到慢性期大脑的单臂18例“达成”了主要评价指标，可是在设置了假手术对照的163例中却是 p = 0.6743。把神经干细胞放入壳核（大脑深部）的单臂23例，也没有达到。在最初那项试验里，免疫的生物标志物明确地动了，可是90天后并没有改变。机制动起来，和人变好起来，是两个不同的问题。
我认为，这一连串阴性结果所教给我们的，不是机制错了，而是细胞的种类、剂量、时机、途径以及患者的挑选方式这一边。综述自己也写着“需要伴随细胞种类、剂量、时机、给药途径的严格标准化的、大规模多中心随机化试验”。它自己写出了正确的处方，却对其中任何一项都没有给出答案。
也有乐观超过证据的地方。本篇综述以“外泌体因为能穿过BBB所以有效”为前提，但存在一种相反的说法：全身给药的EV到达脑实质的量很少，其效果反而可以用对外周免疫进行重编程来解释（Doeppner TR, et al., Stem Cells Transl Med 2015;4(10):1131–1143）。是因为到达了大脑才有效，还是在到不了的情况下靠平息全身的炎症而有效。综述没有提出这个问题。
即便如此，仍有下注的理由。从静脉输入的细胞被肺与脾脏截留、不发生植入（定居）、免疫原性以及血管栓塞——这些在只用分泌物、不输入细胞的情况下，在道理上是会变小的——但这不是在人的脑卒中上得到确认的优势。而且“变小”不等于“消失”。即便在综述所引用的体内分布研究里，EV在脾、肺、肝中的蓄积也只是被说成比活细胞更低，并没有写成零。综述自己也写道，WJ-MSC来源外泌体中高浓度地含有与补体及凝血活化相关的蛋白质。风险只是换了种类而已。即便如此，差别也不小。细胞治疗之所以没能给出答案，其原因的一部分，有可能不是生物学，而是物流与均一性的问题。不过，我们要求作者们去做的头对头比较，包括我自己在啮齿类上的工作在内，不能说这个领域已经做到了。
写给患者与家属的读者，我把话说明白。截至2026年9月，还没有任何药物或再生医学等产品，被高质量的对照试验确立为能够确实地让脑卒中的后遗症本身得到恢复。而且显示华通胶来源外泌体对脑卒中有效的人体对照试验结果，也尚未公布。日本再生医疗学会也提醒过，自费医疗的细胞治疗“并不等于已经经过了安全性与治疗效果的审查”（2022年5月）。对干细胞的提醒，原样适用于外泌体。
综述在结论里使用了 “innovative breakthrough”（革新性突破）这个词。我不使用它。这并不是因为我不相信这个领域。WJ-MSC的无细胞制剂，总有一天也必须以与细胞治疗同样的严格程度去接住答案。为了到那时能够说出“有效”，就要数清颗粒数、定义有效成分，并事先设计好“把对照怎么设置会让效果消失”。这条路还没有关闭。但也还没有打开。
※本文在人工智能的协助下撰写。