El cordón umbilical del recién nacido se convierte, junto con la placenta, en residuo sanitario. Por su superficie de corte discurren dos arterias y una vena, y alrededor lo rellena una gelatina transparente. Esta es la gelatina de Wharton (Wharton’s jelly, WJ). Es un tejido concebido con la misma idea que el material de relleno de un paquete de mensajería, y dentro está repleto de células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC). Son las células más jóvenes: las del día mismo del nacimiento.
Lo que leemos esta vez es una revisión que un equipo del Centro Científico Médico Nacional de Astaná, en Kazajistán, publicó en Brain Sciences. Que las células madre mesenquimales derivadas de la gelatina de Wharton (Wharton’s jelly MSC, WJ-MSC) y sus secreciones son más adecuadas para la medicina regenerativa tras el ictus que las MSC «adultas» de la médula ósea o del tejido adiposo: esa es la tesis, y el apartado de conclusiones las llama «un avance innovador en la medicina regenerativa».
Antes de nada, el carácter de este trabajo. Es una revisión que no ha realizado ni un solo experimento nuevo. El propio artículo indica expresamente que «no se generaron ni se analizaron datos nuevos», y la casilla «Methods» del resumen consta de una sola frase: «se discute la situación actual de las MSC». Ni la estrategia de búsqueda, ni los criterios de inclusión y exclusión, ni el diagrama de flujo de PRISMA (el estándar internacional que fija el procedimiento de comunicación de las revisiones sistemáticas) están reportados. El lector no puede comprobar cómo se eligieron las 285 referencias. Y llegamos al hecho de mayor peso. Entre esas 285 referencias no hay ni un solo ensayo clínico en el que se administraran a pacientes con ictus células o exosomas declarados explícitamente como «derivados de la gelatina de Wharton». Y eso a pesar de que el subtítulo es «el papel actual de las WJ-MSC».
Fijemos los términos antes de leer. En los documentos médicos, lo que llamamos «el cordón del ombligo» se denomina cordón umbilical, y «MSC derivadas de cordón umbilical» (umbilical cord MSC, UC-MSC) designa en conjunto tres cosas distintas: ① las células de la gelatina (WJ-MSC); ② las células de la sangre de cordón umbilical; y ③ las células obtenidas troceando el cordón umbilical entero. La argumentación de la revisión arranca precisamente donde esa distinción se afloja. Y el secretoma (secretome) es el conjunto de los factores solubles; el medio condicionado (conditioned medium) es el propio medio en el que se han cultivado las células; la vesícula extracelular (extracellular vesicle, EV) es el saco de membrana; y el exosoma es, dentro de estas, la que procede de la vía endosómica. Estos cuatro términos no son sinónimos.
Información de la publicación
- Título del artículo: Stem Cells in Post-Stroke Regenerative Therapy: Current Role of Wharton’s Jelly Mesenchymal Stem Cells in the Orchestrum (Células madre en la terapia regenerativa tras el ictus: el papel actual de las células madre mesenquimales de la gelatina de Wharton en la orquesta)
- Tipo de artículo: en la revista figura como «Review». Es una revisión narrativa en la que no se reportan ni la estrategia de búsqueda, ni los criterios de selección, ni el flujo PRISMA
- Autoría: Anastassiya Ganina (primera autoría y, a la vez, autoría de correspondencia) entre un total de 8 personas
- Afiliación: JSC National Scientific Medical Center, en Astaná (Kazajistán). Toda la autoría pertenece a una sola institución
- Revista: Brain Sciences (MDPI), 2026, volumen 16, número 8, artículo n.º 775
- DOI / enlace: 10.3390/brainsci16080775
- Fechas de revisión y publicación: recibido el 29 de mayo de 2026, aceptado el 22 de julio y publicado el 23 de julio (54 días hasta la aceptación y 1 día hasta la publicación)
- Acceso abierto: Sí (CC BY)
- Impact Factor: 3.4 (Journal Citation Reports publicado en junio de 2026, año de los datos: 2025). Es el valor que publica la editorial y no aparece escrito en la revisión
- Perfil de la revista: está incluida en SCIE (Science Citation Index Expanded) y en Scopus, pero no es una revista indexada en MEDLINE, de modo que no recibe los términos de indización estándar MeSH (Medical Subject Headings) (comprobado en el catálogo de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos; información externa a la revisión)
- Financiación: financiación programática dirigida del Ministerio de Ciencia y Educación Superior de Kazajistán (Grant No. BR28713159). Su denominación es «Enfoques innovadores para la creación de productos celulares»
- Conflicto de intereses: una sola línea, «no hay conflicto de intereses». Una revisión escrita con los fondos de un programa estatal destinado a crear productos celulares está promoviendo esa misma clase de productos
Sobre Anastassiya Ganina, quien firma como autoría de correspondencia (lo que sigue es externo a la revisión y se ha comprobado en información pública): ejerce la investigación en el departamento de tecnologías celulares y trasplante de la institución a la que pertenece. Su especialidad es la bioingeniería que lleva a la aplicación clínica las células madre y las células destinadas a la inmunoterapia del cáncer. En la web de la institución constan 10 años de experiencia profesional y 9 patentes. El perfil oficial y la página del departamento no coinciden entre sí, de modo que no es posible determinar el cargo. La experiencia de haber dirigido un ensayo clínico de terapia celular sí es real: ocupa la responsabilidad por la parte kazaja de un ensayo clínico internacional que emplea células regenerativas autólogas derivadas de tejido adiposo en la insuficiencia cardíaca isquémica crónica (ClinicalTrials.gov NCT06705023). Pero eso es el corazón, no el cerebro. No se encuentra ningún trabajo previo sobre ictus ni en PubMed, ni en OpenAlex, ni en ORCID. La única autocita entre las 285 referencias es un informe de casos propio en el que se administraron WJ-MSC alogénicas por vía intradérmica en heridas crónicas posoperatorias (Ganina A, et al., Diseases 2026;14(1):27): es decir, se encuentra en la posición de ofrecer en su propia institución la modalidad que promueve. Y el artículo sobre EV y liofilización de su propio grupo (Journal of Clinical Medicine of Kazakhstan 2025;22(6):117–125), aun siendo una revisión que lleva «liofilización» entre sus palabras clave y que en sus conclusiones afirma categóricamente su eficacia, no aparece citado en ninguna parte de las 285 referencias.
¿Qué era lo que no se sabía hasta ahora?
El tratamiento del ictus en la fase aguda se ha hecho más potente en estos 20 años. Con la trombólisis intravenosa administrada dentro de las 3 horas desde el inicio, la odds ratio de alcanzar un 0 o un 1 en la escala de Rankin modificada (modified Rankin Scale, mRS; 0 es ausencia de síntomas y 6 es la muerte) a los 3–6 meses es de 1.75 (95% CI 1.35–2.27). Pasadas las 4.5 horas, la diferencia significativa desaparece (Emberson J, et al., Lancet 2014;384(9958):1929–1935). La trombectomía es aún más potente: en 5 ensayos con 1287 pacientes, la odds ratio común ajustada fue de 2.49 (1.76–3.53), p<0.0001, y el número necesario a tratar (cuántas personas hay que tratar por cada una que obtiene beneficio) es de 2.6 (Goyal M, et al., Lancet 2016;387(10029):1723–1731). «El ictus no se puede curar» ya no es cierto.
El problema es que llega a tiempo poca gente. Solo es elegible para la trombectomía alrededor de 1 de cada 10 ingresos por ictus (McMeekin P, et al., Eur Stroke J 2017;2(4):319–326). Y, sobre todo, los tratamientos de recanalización no devuelven las neuronas que ya han muerto. Las personas que han sufrido un ictus y siguen hoy con vida son, en el mundo, unos 94 millones (Feigin VL, et al., Int J Stroke 2025;20(2):132–144).
La primera esperanza, la de «reemplazar las neuronas muertas», tropieza en los experimentos con animales. En un modelo de isquemia cerebral transitoria en rata, las MSC introducidas por vía venosa no llegaron al cerebro, mientras que por vía arterial sí llegaban, pero aumentaban el riesgo de lesiones cerebrales y no mejoraban la recuperación funcional (Argibay B, et al., Sci Rep 2017;7:40758). Al introducir MSC alogénicas de médula ósea por la arteria carótida externa en 38 ratas, el flujo sanguíneo cerebral descendió de forma dependiente de la dosis, aumentaron las embolias, las lesiones se ampliaron y el déficit sensitivomotor empeoró (Cui LL, et al., Stem Cell Res Ther 2015;6(1):11). Por lo que se ve en los roedores, por la vía segura no llegan y por la vía por la que llegan resultan peligrosas.
👦 Estudiante: Si las células introducidas por vía venosa no llegan al cerebro, ¿no pierde todo su sentido el hecho mismo de administrar células?
🧬 Dr. Exotaro: Aquí está el cambio de mentalidad más grande de estos 20 años. Se deja de enviar al carpintero y se envían las instrucciones escritas del jefe de obra. Las células no necesitan quedarse a vivir allí. Si se esparcen instrucciones como el factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) o el factor neurotrófico derivado de la glía (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF), las neuronas que quedan, el endotelio vascular y la microglía (las células inmunitarias residentes del cerebro) empiezan a repararse por sí solas. Esta misma revisión lo resume así: el efecto regenerativo «se logra principalmente a través de efectos paracrinos (paracrine) y no por transdiferenciación». Entonces el paso siguiente es este: no enviar al carpintero, sino solo las instrucciones. Esa es la respuesta de la revisión.
¿Qué reveló este estudio?
«MSC adultas» y «MSC jóvenes»: el eje de oposición que plantea la revisión
Extraer médula ósea es extraer células que se han ido desgastando durante tantos años como esa persona haya vivido. Las células de la gelatina de Wharton son del día mismo del nacimiento y no se ven condicionadas por la edad ni por las enfermedades previas del paciente: es el reverso de lo que la Table 2 de la revisión escribe, que «las MSC de médula ósea y de tejido adiposo están fuertemente influidas por la edad y por las comorbilidades». Pero esta es una afirmación contenida en una celda a la que no se ha añadido ni una sola referencia bibliográfica, y la variabilidad del lado del donante no desaparece. La propia revisión escribe que la composición del secretoma y de las EV «cambia según el estado del donante, la fuente celular y las condiciones de cultivo». La juventud también tiene su precio. Mientras que tanto la médula ósea como el tejido adiposo pueden extraerse de la propia persona, la gelatina de Wharton da siempre células de otra persona: la revisión lo escribe también, «las WJ-MSC son siempre un material alogénico (allogeneic)». La ventaja y el precio salen del mismo hecho.
La Table 2 alinea en 7 ejes las WJ-MSC, las MSC de médula ósea (bone marrow MSC, BM-MSC) y las MSC de tejido adiposo (adipose tissue MSC, AD-MSC), y atribuye a las BM-MSC «la capacidad de proliferación más baja, el tiempo de duplicación (el tiempo que tarda el número de células en duplicarse) más largo y senescencia replicativa en el pase (la operación de trasladar las células a otra placa para seguir expandiéndolas) número P5 a P7», y a las WJ-MSC «la capacidad de proliferación más alta, el tiempo de duplicación más corto» y «la mayor capacidad de inducir tolerancia inmunitaria» (highest tolerogenicity). Ahora bien, el fundamento de esos «más alta» y «más corto», si se sigue el texto principal, son casi en su totalidad comparaciones hechas dentro de una placa de cultivo.
De la célula a lo que la célula secreta
Aquí, la conversación sobre la juventud se transforma en la de «administrar células o no». Como acabamos de ver, en los roedores las células introducidas por vía venosa no llegaron al cerebro, y por la vía arterial, por la que sí llegan, obstruyeron los vasos más finos y ampliaron las lesiones. La revisión también escribe que la capacidad de las células vivas para atravesar la barrera hematoencefálica es «extremadamente limitada»: no escribe que sea nula. Si el cuerpo principal del efecto es paracrino, no hace falta un transportista tan grande como para obstruir. Sobre esta lógica se apoya la revisión cuando pone en primer plano el secretoma y los exosomas.
No administrar células y convertir en medicamento solo lo que estas han secretado: como ventajas de esta conversión a lo libre de células (cell-free), la revisión enumera una producción escalable y un ajuste preciso de la dosis mediante liofilización (lyophilization) o ultrafiltración, la minimización del riesgo de inmunogenicidad, de embolia vascular y de tumorigénesis por el hecho de no administrar células, y el convertirse en un producto «off-the-shelf», listo para usar sin más que cogerlo del estante. Todas ellas son afirmaciones sobre el papel, y no ventajas comprobadas en pacientes con ictus. La revisión escribe también el precio: protocolos de obtención estandarizados e instalaciones específicas, y que solo administrando los exosomas muchas veces se alcanza un efecto comparable al de la administración de células.
👦 Estudiante: Esa «embolia vascular» que acaba de mencionar, ¿significa que las células administradas para curar un infarto cerebral acaban provocando un nuevo infarto cerebral?
🧬 Dr. Exotaro: Así es. Eso sí, lo que se ve con claridad son experimentos de administración intraarterial en roedores, y no se sabe cuánto ocurre en el ser humano. Frente a los vasos más finos del cerebro, una célula es algo parecido a la gravilla. Los exosomas, en cambio, miden, según la Table 1 de la revisión, de 30 a 150 nm de diámetro. Es la millonésima parte de un mm, así que, vistos desde el interior de un vaso, no son gravilla, sino niebla. Este es el razonamiento más fácil de entender a favor de «administrar solo las secreciones»: pero se queda en la fase del razonamiento y no es una ventaja comprobada en el ser humano. Y, además, con esto no desaparece el problema de «¿llega o no?». La revisión presenta que, en animales, las EV se concentran en la zona del infarto y pasan al tejido lesionado. Pero la cifra de cuánto llega al cerebro mismo después de una inyección intravenosa en el ser humano no aparece en ninguna parte.
El principio activo de «las secreciones» no queda definido hasta el final
Esta es la razón por la que al principio separamos los cuatro términos. La revisión define el secretoma como «compuesto por numerosos factores solubles» y escribe que el efecto terapéutico «está mediado por el secretoma y los exosomas, es decir, por la secreción de factores solubles y de vesículas extracelulares». La definición en sí no es contradictoria. Lo que no encaja viene después. A lo largo de todo el texto se agrupan con una barra, «secretoma/exosoma», y los resultados obtenidos con medio condicionado sin fraccionar se reformulan como «el secretoma resultó superior». Cuál es la fracción a la que se llama principio activo no queda decidido hasta el final.
👦 Estudiante: Parece una cuestión de matices terminológicos. ¿Tan importante es?
🧬 Dr. Exotaro: Formular un medicamento consiste en decidir qué se define como principio activo. ¿Es una proteína soluble? ¿Es la vesícula? ¿Es el microARN (microRNA, miRNA) que va dentro de la vesícula? Si no se decide, no se pueden escribir ni las especificaciones, ni el ensayo de potencia, ni los criterios de liberación de lote. La revisión escribe con razón que «la variabilidad entre lotes es un problema pendiente». Pero no ha definido el propio objeto cuya variabilidad hay que medir.
La Table 1 define el exosoma por su origen biogenético (la vía endosómica), pero MISEV2023, la guía internacional de la investigación en EV, no recomienda poner a un conjunto de vesículas ya aisladas un nombre basado en «dónde nació»: el lugar de nacimiento no puede comprobarse una vez aisladas (Welsh JA, et al., J Extracell Vesicles 2024;13(2):e12404). Esta revisión no menciona ni una sola vez MISEV2023, ni la Sociedad Internacional de Vesículas Extracelulares (International Society for Extracellular Vesicles, ISEV) que la publicó. La afirmación de que «los exosomas, al ser pequeños, atraviesan la barrera hematoencefálica (blood-brain barrier, BBB)» se apila encima de una definición por el origen que no está demostrada.
Lo preclínico avanza. Pero la casilla del ser humano sigue vacía
Los datos en animales no son escasos. Al administrar exosomas derivados de WJ-MSC humanas en un modelo de ictus isquémico en rata, disminuyeron las neuronas TUNEL positivas (muertas) (Chiu YS, et al., Cell Transplant 2024;33:9636897241296366). Sin embargo, se mezclan reescrituras. La revisión escribe que unas «WJ-MSC» cargadas con miR-9-5p redujeron el área de infarto en un «modelo experimental de ictus isquémico en rata», pero el título de la fuente citada corresponde a un estudio que empleó «MSC de cordón umbilical humano» en el «daño cerebral hipóxico-isquémico de la rata neonatal» (Li B, et al., Brain Behav 2026;6:e71282). Por el título no se puede determinar si las células eran de origen WJ, pero la reescritura del modelo se aprecia solo con el título. La hipoxia-isquemia del neonato difiere del adulto tanto en su fisiopatología como en sus dianas terapéuticas.
¿Y en el ser humano? El único ensayo con WJ-MSC que se describe en detalle es una fase I en el traumatismo craneoencefálico (traumatic brain injury, TBI) (Kabatas S, et al., World J Stem Cells 2024;16(6):641–655). No es ictus. La propia autoría escribe que los ensayos que emplean material derivado de cordón umbilical (UC-MSC/WJ-MSC) en el ictus son «solo un 20%» (Fan Y, et al., Stem Cells Transl Med 2026;15:szaf082), y que, de 50 ensayos en enfermedades neurodegenerativas, los que emplearon WJ-MSC son «solo 2» (Isik S, et al., CNS Neurosci Ther 2025;31:e70577). Y, sin embargo, la primera frase de los «Highlights» que esta revista coloca dice: «la capacidad regenerativa del tratamiento con MSC, y en particular de aquel que emplea WJ-MSC, está respaldada por numerosos estudios preclínicos y ensayos clínicos». El texto principal, en cambio, dice: «aunque en los animales la recuperación mejora en general, los ensayos clínicos con BM-MSC y AD-MSC informan con frecuencia de un efecto mínimo o nulo». Se escribe que las WJ-MSC, nombradas expresamente, «están respaldadas por ensayos clínicos», y el contenido de esos ensayos clínicos son los resultados de fuentes celulares distintas de las WJ-MSC. Mucha gente lee solo los Highlights.
👦 Estudiante: Entonces, ¿todavía no hay ni una sola persona a la que se le haya curado un ictus con la gelatina de Wharton?
🧬 Dr. Exotaro: Con precisión, la respuesta es: «dentro de esta revisión no hay ni un solo ensayo clínico en ictus en el que se especifique un origen en la gelatina de Wharton». No se puede afirmar categóricamente que sean cero. Fuera de la revisión existe un informe de Polonia en el que se administraron de forma repetida 3×10⁷ WJ-MSC por vía intratecal (desde la espalda, al líquido que envuelve la médula espinal) a 6 casos de ictus en fase crónica, y se registró mejoría en los 4 casos que recibieron 3 administraciones o más (Milczarek O, et al., Cell Transplant 2023;32:9636897231195145). Pero se trata de una serie de casos no aleatorizada de 6 frente a 6, comparada con 6 casos que solo recibieron tratamiento estándar, y además no está incluido entre las 285 referencias de la revisión.
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
Esto es una revisión. En el ictus, las WJ-MSC llegan hasta lo preclínico (roedores) (lo que se describe en detalle en el ser humano es una fase I en traumatismo craneoencefálico). Al buscar en los registros, hay en el mundo 1 ensayo en ictus con EV derivadas de WJ-MSC: STEVIA (ClinicalTrials.gov NCT06995625; abierto, de un solo grupo y con escalada de dosis, en Corea del Sur). n=18, tres cohortes de 4.8×10¹⁰ / 9.6×10¹⁰ / 19.2×10¹⁰ particles, con inicio el 22 de junio de 2026, es decir, un mes antes de la aceptación de esta revisión, que no lo menciona. Con las células propiamente dichas, no hay registrado ni un solo ensayo con WJ-MSC en el ictus (es el resultado de la búsqueda en los registros). Los ensayos con EV son todos de fase I o de fase I/II, y no hay ninguno cuyos resultados se hayan publicado. La terapia celular, en cambio, sí ha subido hasta la fase II/III, y ahí ha caído.
👦 Estudiante: Si se puede liofilizar y dejar en el estante, entonces, como con los fideos instantáneos, cualquiera podrá usar exactamente lo mismo, ¿no?
🧬 Dr. Exotaro: La metáfora encaja con la comodidad, pero no encaja con la homogeneidad. La terapia celular autóloga que se ha ido probando en el ictus es más bien pasta fresca a domicilio. Una vez decidido el paciente, se extrae la médula ósea y se cultiva durante varias semanas. Si la partida de la fase aguda se juega entre las 18 y las 36 horas desde el inicio, esas semanas no llegan a tiempo por mucho que se aprieten. Pero hay un punto por el que la metáfora se rompe. Los fideos instantáneos pueden fabricarse idénticos en una fábrica, pero los productos derivados de MSC todavía no pueden fabricarse así. Es un «queremos que sea así», no un «ya es así».
También están vacías las cosas que habría que decidir antes de empezar. La dosis de EV no se indica ni una sola vez, ni en número de partículas, ni en cantidad de proteína, ni en equivalente celular (a cuántas células corresponden las EV obtenidas). La única dosis impresa es una sola: «hasta 1.5×10⁶ células por kg de peso corporal». Presentar como ventaja que «se puede ajustar la dosis con precisión» y no indicar las unidades no es coherente. Con el momento de la administración ocurre lo mismo. La revisión introduce la «ventana terapéutica» no en el sentido del tiempo transcurrido desde el inicio, sino en el de «en qué etapa del cultivo se encuentran esas MSC en el momento en que se administran», y en el contexto de la trombólisis la usa en el sentido temporal. El momento de la administración del lado del paciente no queda establecido, y la Table 2 dice «fase aguda y subaguda», una amplitud sin restricción que va desde el día del inicio hasta los 6 meses. Tampoco se definen los «pacientes seleccionados» de los Highlights, ni la escala de gravedad del ictus (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS; cuanto más alta, más grave), ni el volumen del infarto. Sobre el ictus hemorrágico, que supone el 30% de todos los ictus, el capítulo de terapia celular se limita a mencionar que «hay ensayos dirigidos a pacientes isquémicos/no isquémicos», y no examina su eficacia y su seguridad propias.
¿Cómo leer este estudio de forma crítica? (Limitaciones y caminos para mejorar aún más su calidad)
Antes de la crítica, las virtudes. La estructura misma está construida como un contraste: al colocar primero, en el capítulo 3, «todo lo que no son WJ-MSC», permite que el lector se pregunte «¿no valdría también algo que no sea WJ?». También son buenas decisiones tratar los productos libres de células como una modalidad independiente y escribir incluso sobre su fabricación, su logística y su coste; rebajar la meta de la «curación» a un «tratamiento complementario para pacientes seleccionados»; escribir en el texto principal 4 ensayos clínicos negativos; y no haber eliminado las citas desfavorables a su propia tesis.
La enumeración de las limitaciones que la propia autoría reconoce resulta, más bien, honesta. ① Los resultados son contradictorios, y de forma especialmente notable en los efectos a largo plazo. ② Los ensayos ya realizados se centran en la seguridad y la tolerabilidad. ③ La dosis, el tipo celular, la vía de administración y los criterios de evaluación varían enormemente entre estudios. ④ Las WJ-MSC son siempre un material alogénico y su uso clínico es infrecuente. También están escritas las tres cosas que les resultan más desfavorables. ⑤ La administración intravenosa es tan segura como las demás vías, pero sus resultados a largo plazo son inferiores a los de aquellas (metaanálisis de 17 estudios). ⑥ La administración intravenosa repetida de EV puede, a diferencia de las células vivas, aumentar el aclaramiento de las propias EV: es el hecho más incómodo para su propia premisa de que «solo administrándolas muchas veces se igualan a las células». No es una contradicción, pero exige diseñar el número de administraciones. ⑦ La elección de la escala de evaluación influye fuertemente en el resultado medido: la propia autoría ha escrito, hasta la mitad, el problema del criterio de valoración principal.
Por otro lado, hay también varios problemas importantes que el artículo no menciona.
El contorno de los ensayos negativos queda difuminado. La revisión no usa ni una sola vez en todo el texto la expresión «criterio de valoración principal (primary endpoint)». Los nombres de los ensayos, aunque aparecen en las referencias (STARTING-2, AMASCIS, TREASURE), no están en el texto principal. El que «reclutó a más de 200 pacientes entre las 18 y las 36 horas desde el inicio y no halló diferencias en ninguno de los indicadores empleados» fue TREASURE (Houkin K, et al., JAMA Neurol 2024;81(2):154–162). Además, MASTERS, MASTERS-2, PISCES-2 y ACTIsSIMA no se citan ni una sola vez. Y aunque la revisión escribe que «la administración intracraneal proporciona la mejor recuperación», no menciona que el único ensayo de gran tamaño que verificó esa vía con un control de cirugía simulada (SB623, 163 pacientes) no alcanzó su criterio de valoración principal. La vía de administración tampoco queda decidida hasta el final. Se alinean tres síntesis de condiciones distintas: que, con MSC de cordón umbilical, la administración intravenosa da mejor NIHSS y FIM que la intratecal (1 estudio clínico); que la administración intracraneal da la mejor recuperación pero es la más peligrosa (revisión sistemática de 21 publicaciones); y que la administración intravenosa es tan segura como las demás vías no sistémicas, pero sus resultados a largo plazo son inferiores (metaanálisis de 17 estudios). Las dos últimas son compatibles entre sí, pero no encajan con la primera. La revisión se limita a reconocer la discordancia como una generalidad, y no hace el trabajo de confrontar las tres. Mientras la vía no quede decidida, no se puede definir un «tratamiento complementario eficaz para pacientes seleccionados».
El mismo ensayo negativo reaparece unas frases después como prueba positiva. La revisión escribe primero que «la administración intravenosa de MSC autólogas preacondicionadas no mejoró el mRS a los 3 meses» ([122] = STARTING-2, Chung JW, et al., Neurology 2021;96(7):e1012–e1023). Pero más adelante, en ese mismo párrafo, bajo la fórmula «Similarly (de forma similar), la administración intravenosa de MSC autólogas preacondicionadas proporciona protección del tracto corticoespinal y una mejor recuperación», se cita la misma [122] agrupada con un subanálisis de neuroimagen. En el texto principal no hay ni una sola explicación de que «estos dos son el mismo ensayo». El párrafo se cierra así: «la principal limitación de estos estudios fue el pequeño tamaño de muestra y el cegamiento incompleto». Leído así parece que «la muestra era pequeña y no se pudo detectar», pero lo que informó el trabajo original es que «no hubo diferencia en el criterio de valoración principal fijado de antemano». La razón de fijar previamente un único criterio de valoración principal es que, si se elige el mejor de entre los indicadores medidos después, se puede fabricar un «funcionó» incluso por azar. Con esa reducción a limitaciones genéricas, el hecho de no haber alcanzado el objetivo queda diluido y el análisis secundario se queda en el lugar de la conclusión.
Lo que por el título de las referencias es un informe de experiencia clínica con 5 casos y el resultado negativo de una fase II/III con más de 200 pacientes se alinean en el mismo párrafo, en frases enunciativas del mismo rango (Ercelen N, et al., Front Med 2023;10:1051831). Ni el número de casos del primero ni su diseño aparecen en el texto principal. Con una evaluación del riesgo de sesgo, no se podrían colocar así. Falta también la síntesis más rigurosa. La revisión Cochrane (Boncoraglio GB, et al., Cochrane Database Syst Rev 2019;5(5):CD007231) concluyó que el trasplante de células madre se asoció con una reducción del déficit neurológico, pero no se asoció con una mejoría del desenlace funcional, y que la certeza (el grado en que puede creerse esa conclusión) era low a very low. Sin esto no se transmite la razón por la que pueden coexistir un «los metaanálisis son positivos» y un «la fase III no alcanzó su objetivo». La otra ausencia es una síntesis que responda de frente a la pregunta que la propia revisión se plantea, cuál es la fuente celular más superior. El metaanálisis en red que comparó 7 tipos de terapia con células madre en 18 ensayos aleatorizados y un total de 1,006 pacientes (BMC Neurology 2025) no aparece en ninguna parte de las 285 referencias. Existiendo evidencia de nivel superior, la revisión responde con datos de placa de cultivo y con tablas sin fuente.
Hay varios puntos en los que las citas no concuerdan con lo que afirma el texto principal. El texto escribe que «unas BM-MSC marcadas migraron hacia las neuronas lesionadas de ratas con ictus y expresaron NeuN» y cita [164], pero [164] es un artículo sobre exosomas que protegen a los cardiomiocitos del infarto agudo de miocardio (Huang L, et al., Cell Cycle 2020;19:339–353). A la inversa, la [162] que el texto cita para el infarto de miocardio es un artículo cerebral que trata la alteración de la barrera hematoencefálica y la transformación hemorrágica (Yang J, et al., Mol Neurobiol 2026;63:351). Pero no se trata de un simple intercambio de números. La [162] concuerda con el texto en otro pasaje, y el lector no puede saber qué referencia habría que citar en realidad. La designación de la fuente celular también se afloja. La revisión escribe «al preacondicionar las WJ-MSC en hipoxia» y cita 2 trabajos: una oclusión distal de la arteria cerebral media en rata (Abuzan M, et al., Transl Stroke Res 2025;16:817–830) y una isquemia cerebral en ratón (Gregorius J, et al., Basic Res Cardiol 2021;116:40). En ambos, el título citado dice «mesenchymal stromal cells», y por la revisión no se puede confirmar si eran de origen WJ. Mientras no se compruebe en los trabajos originales el sitio de obtención, no pueden contarse como fundamento para las WJ. Junto con el miR-9-5p anterior, la cuestión es cómo creer las 282 referencias restantes que no se han verificado.
La argumentación central no sale de la placa de cultivo. Las comparaciones que se citan para sostener que las WJ son superiores a las demás son, si se rastrean, casi todas de dentro de una placa de cultivo (comparaciones de proliferación, de andamios 3D, de cocultivo). Y no se cita ni una sola comparación directa (head-to-head) en animales modelo de ictus en la que las WJ-MSC y otras fuentes celulares se hayan confrontado en paralelo dentro del mismo experimento. Entre los datos animales que quedan hay también alguno frágil. La revisión cita un estudio en modelo de isquemia-reperfusión cerebral en rata y resume como efecto la reducción del área de infarto y la mejoría de la memoria y el aprendizaje, pero ese estudio administró las WJ-MSC antes de provocar la oclusión (Abd El Motteleb DM, et al., J Cell Biochem 2018;119:9790–9800): la revisión misma lo indica expresamente y no lo oculta. Y aun no ocultándolo, no añade ni una palabra para advertir de que se trata de un preacondicionamiento preventivo y que no sirve como fundamento de un tratamiento administrado después del episodio. El punto de partida también es frágil. «En la comparación in vitro, las UC-MSC sobrevivieron más tiempo en cultivo y las BM-MSC fueron las peores»: es el primer fundamento del «cuanto más joven la célula, mayor su capacidad de proliferación», pero la fuente citada compara médula ósea, sangre de cordón umbilical y tejido adiposo, y no gelatina de Wharton (Kern S, et al., Stem Cells 2006;24:1294–1301). Las tres cosas que distinguimos al principio se disuelven en el punto de partida de la argumentación. La revisión escribe que las células madre epiteliales amnióticas superan a las WJ-MSC en tolerogenicidad y en actividad antioxidante, y escribe también que las células de la zona de unión entre el cordón umbilical y la placenta tienen un nivel de expresión de marcadores de pluripotencia más alto que las de origen WJ. Si se toma al pie de la letra que «cuanto más joven y menos diferenciada, mejor», la solución óptima no son las WJ-MSC, sino las células epiteliales amnióticas o las de la zona de unión. La argumentación central no consigue conducir a la conclusión de la autoría.
La tabla y el texto principal se contradicen. El texto escribe que el tiempo de duplicación es «más alto que el de las BM-MSC (= proliferan más despacio)», y la Table 2 dice «el más corto». Es justamente lo contrario. Ni la Table 1 ni la Table 2 llevan una sola referencia bibliográfica, y los «la más alta», «el más corto» y «una reducción drástica del volumen del infarto» quedan sin fuente. Entre los antígenos de superficie se enumeran CD24, CD105, CD108, CD73, CD90, pero falta el panel de marcadores negativos (las marcas que no deben estar) que se usa para identificar las MSC. Lo que hay es una línea, «no expresan los marcadores propios de los fibroblastos», y desde ahí la revisión pasa a «se obtiene una fracción con poca contaminación de otras células». La pureza solo puede afirmarse mostrando a la vez los marcadores positivos y los negativos. CD24 no es, para empezar, un marcador estándar de MSC, y con solo excluir los fibroblastos no se puede descartar la contaminación por células hematopoyéticas o endoteliales. Tampoco está escrito con qué se compara el «riesgo de enfermedad de injerto contra huésped (graft-versus-host disease, GvHD) más bajo» que la Table 2 enumera entre las ventajas de las WJ. La GvHD se produce en tratamientos en los que se administran también las células inmunitarias del donante, como en el trasplante de médula ósea, cuando esas células inmunitarias atacan el cuerpo del paciente. Ni las BM-MSC ni las AD-MSC, que son el término de comparación, se administran junto con células inmunitarias. Lo que de verdad supone un problema en la infusión de MSC es la dirección contraria: el rechazo, en el que la inmunidad del paciente elimina las MSC, y la sensibilización, en la que la administración repetida genera anticuerpos contra el tipo de leucocitos del donante (HLA). Eso no está en la tabla. La Table 2 escribe también, en la casilla de ensayos clínicos de las WJ-MSC, que «aumenta la preferencia por ellas como tratamiento alogénico del ictus». Como la preferencia puede aumentar aunque el uso sea infrecuente, esto no choca con el «lo derivado de WJ es infrecuente» ni con el «2 de 50 ensayos» del texto principal. Pero ese «aumenta» no lleva ni cifras que muestren la evolución ni fuente. El «la mayor capacidad de inducir tolerancia inmunitaria» puede leerse como algo dicho dentro de las tres fuentes celulares, pero esa ordenación no tiene fuente.
Las afirmaciones categóricas del apartado de conclusiones no llevan fundamento. En la sección 6 no hay ni una sola referencia bibliográfica, y allí se escribe, en presente, que «el contenido celular liofilizado favorece la recuperación del acoplamiento neurovascular (la coordinación entre neuronas y vasos) y mejora la función neuromotora». Sin embargo, las citas que acompañan a la liofilización en el texto principal son 3: un gel de uso tópico de secretoma de WJ-MSC; una producción liofilizada de secretoma de BM-MSC conforme a las GMP (normas de correcta fabricación y control de calidad de los medicamentos, Good Manufacturing Practice); y el desarrollo de un producto libre de células «off-the-shelf» liofilizado (Driscoll J, et al., Pharmaceutics 2022;14:849). Ninguna de ellas mostró eficacia en un modelo de ictus. Y no hay impreso ni un solo valor de p, ni un tamaño del efecto, ni un intervalo de confianza. Aunque no se presentan ni la estrategia de búsqueda ni la evaluación del sesgo, en el apartado de Author Contributions se reparten «methodology», «validation», «formal analysis» y «data curation», y del artículo no se puede deducir a qué trabajo corresponde cada una de esas etiquetas.
También están vacíos los puntos de seguridad propios del ictus. En la fase aguda del ictus isquémico se usan de forma estándar los antitrombóticos, y una parte de los pacientes acaba de recibir una trombólisis o una trombectomía. No hay escrita ni una línea de protocolo sobre cómo manejar los tiempos de esa combinación. Tampoco se mencionan la vigilancia de las neoplasias malignas no diagnosticadas en una población de edad avanzada, ni las endotoxinas o los componentes séricos residuales de los productos derivados de medio condicionado. La revisión escribe que las MSC pueden acumularse en el microambiente tumoral y favorecer la formación de tumores, y sostiene que esto puede evitarse pasando a lo libre de células, pero las EV transportan también factores angiogénicos y miRNA promotores de la proliferación.
Entonces, ¿cómo se habría podido elevar la calidad? Por orden de eficacia a coste cero. ① Escribir en el «Methods» del resumen lo que realmente se hizo al buscar. ② Hacer que los Highlights y las conclusiones concuerden con el texto principal. ③ Poner en todas las celdas de la Table 1 y de la Table 2 el número de la cita y la cifra: las celdas que no puedan rellenarse serán la lista de los adjetivos que hay que eliminar. ④ Añadir en la tabla de ensayos clínicos una columna de «¿alcanzó el criterio de valoración principal?»: que la fila de las WJ-MSC quede toda en blanco es la figura más honesta. ⑤ Poner a todas las citas una etiqueta de fuente celular (WJ / cordón umbilical entero / sangre de cordón umbilical / MSC en general). ⑥ Ajustar la terminología a lo que establece la Sociedad Internacional de Terapia Celular y Génica (International Society for Cell & Gene Therapy, ISCT) en su definición de MSC (Dominici M, et al., Cytotherapy 2006;8(4):315–317) y a MISEV2023: unificar MSC como mesenchymal stromal cell, pasar la «pluripotencia (pluripotent)» de las MSC a «multipotencia (multipotent)» (la expresión de NANOG, Oct3/4 y Sox2 no es una demostración de pluripotencia; las células iPS y las células madre embrionarias se quedan como están), añadir a los antígenos de superficie los marcadores negativos (CD45, CD34, CD14/CD11b, CD79a/CD19, HLA-DR) y llamar small EV a las vesículas cuya biogénesis no se ha demostrado. La fuerza aparente disminuye, pero ese es el nivel de la evidencia. ⑦ Decidir un ensayo de potencia (el ensayo que mide la intensidad del principio activo) y medir la variabilidad entre lotes. ⑧ Aplicar a los ensayos clínicos la evaluación del riesgo de sesgo RoB 2 (ROBINS-I para los estudios no aleatorizados) y a los experimentos con animales la de SYRCLE, y asignar la certeza con GRADE para el mRS, el NIHSS, el Barthel y los acontecimientos adversos por separado: así la imagen real, «los metaanálisis son positivos pero la certeza es low a very low, y los ensayos de gran tamaño no alcanzaron el criterio de valoración principal», se podría escribir en una línea. ⑨ Reescribir los «pacientes seleccionados» como criterios de inclusión (la razón para limitarse a los isquémicos, el rango del NIHSS, la edad, el volumen del infarto, los días desde el inicio, y el mRS a los 90 días como criterio de valoración principal). ⑩ Declarar al principio si se va a tratar o a excluir el ictus hemorrágico (y, si se excluye, también la razón por la que la estimulación de la angiogénesis puede resultar perjudicial en una fisiopatología hemorrágica). ⑪ Corregir las citas discordantes y escribir a qué se refería cada uno de los roles de Author Contributions.
Y también una jugada decisiva. Comparar, en un mismo animal modelo de ictus, las EV derivadas de WJ-MSC, de BM-MSC y de AD-MSC, igualando la dosis por número de partículas, unificando el número de pases, las condiciones de cultivo y el método de aislamiento, disponiendo aleatorización, cálculo previo del tamaño de muestra y cegamiento de quien evalúa, y registrando el protocolo de antemano (comunicando los resultados conforme a SYRCLE y ARRIVE 2.0). Si se añade además un grupo de WJ-MSC vivas, se obtiene al mismo tiempo la respuesta a «¿células o libre de células?». Y hacerlo tanto en animales jóvenes como de edad avanzada: puesto que la Table 2 sostiene que «las BM-MSC procedentes de donantes de edad avanzada pierden eficacia», hay que verificar también el envejecimiento de quien recibe el tratamiento. Porque los pacientes con ictus son personas de edad avanzada. Esto no debilita la conclusión de la autoría. Y es que «con las demás fuentes celulares se alinean ensayos de gran tamaño que no lograron alcanzar el criterio de valoración principal; la eficacia clínica de las WJ-MSC en el ictus todavía no está establecida, pero en lo preclínico resulta prometedora» es una afirmación más fuerte que la categórica, precisamente en la medida en que es verificable.
La perspectiva del Dr. Exotaro
Yo mismo he seguido investigando la aplicación de las vesículas extracelulares pequeñas (small extracellular vesicle, sEV) derivadas de MSC al tratamiento de la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI). El desplazamiento del centro de gravedad que hace esta revisión no es para mí algo ajeno.
En un estudio que publicamos anteriormente, en un modelo de lesión medular grave en roedor, las propias MSC administradas por vía intravenosa no llegaban a la zona lesionada y, sin embargo, las sEV que las MSC liberaron dentro del organismo sí migraron a la zona lesionada y se asociaron específicamente con los macrófagos M2 (macrófagos que han cambiado su carácter hacia el lado que apaga la inflamación) que allí se encontraban (Nakazaki, M., et al., Journal of Extracellular Vesicles 2021;10(11):e12137). Las dos cosas que escribe esta revisión, que la eficacia de las células y la de lo libre de células son esencialmente equivalentes (el único fundamento es una scoping review, y por la revisión no se sabe si se evaluó su calidad) y que solo administrando los exosomas muchas veces se obtiene un efecto comparable al de la administración de células, coinciden ambas con lo que yo mismo vi en los roedores (las sEV se administraron repartidas en 3 veces).
Pero eso es lo que vi en la médula espinal de un roedor. En esta serie hemos leído tres veces ensayos en seres humanos que emplearon células en el ictus. El ensayo doble ciego controlado con placebo que administró por vía intravenosa células alogénicas (de origen ajeno) en la fase aguda dio p=0.83 en la evaluación compuesta a los 90 días (las cifras de este párrafo no aparecen en esta revisión). Los 18 casos de un solo grupo a los que se implantaron células de forma estereotáctica en el cerebro en fase crónica (depositarlas en un punto del interior del cerebro fijando sus coordenadas) «alcanzaron» el criterio de valoración principal y, sin embargo, en los 163 casos con control de cirugía simulada el resultado fue p = 0.6743. Los 23 casos de un solo grupo a los que se introdujeron células madre neurales en el putamen (la profundidad del cerebro) tampoco llegaron. En el primer ensayo los biomarcadores inmunitarios se movieron con claridad y, aun así, a los 90 días nada había cambiado. Que el mecanismo se mueva y que la persona mejore son dos preguntas distintas.
Creo que lo que enseña esta repetición de resultados negativos no es que el mecanismo sea erróneo, sino que el problema está en el tipo de célula, la dosis, el momento, la vía y la forma de seleccionar a los pacientes. La revisión misma escribe que «se necesitan grandes ensayos multicéntricos aleatorizados, acompañados de una estandarización rigurosa del tipo celular, la dosis, el momento y la vía de administración». La propia revisión ha escrito la receta correcta y no ha dado respuesta a ninguno de esos apartados.
Hay también lugares en los que el optimismo adelanta a la evidencia. Esta revisión toma como premisa que «los exosomas funcionan porque atraviesan la BBB», pero existe una hipótesis rival según la cual la cantidad de EV administradas por vía sistémica que llega al parénquima cerebral es pequeña y el efecto se explica más bien por la reprogramación de la inmunidad periférica (Doeppner TR, et al., Stem Cells Transl Med 2015;4(10):1131–1143). ¿Funciona porque llega al cerebro, o funciona calmando la inflamación de todo el organismo sin llegar a él? La revisión no se plantea esta pregunta.
Aun así, hay razones para apostar. Que las células introducidas por vía venosa queden atrapadas en el pulmón y el bazo, que no injerten (que no se establezcan), la inmunogenicidad y la embolia vascular: todo eso, en el caso de las secreciones, disminuye sobre el papel en la medida en que no se administran células; no es una superioridad comprobada en el ictus humano. Y «disminuir» no es «desaparecer». Incluso en el estudio de biodistribución que cita la revisión, de la acumulación de EV en bazo, pulmón e hígado solo se dice que es más baja que la de las células vivas, y no que sea nula. La revisión misma escribe también que los exosomas derivados de WJ-MSC contienen en concentración elevada proteínas implicadas en la activación del complemento y de la coagulación. Los riesgos solo cambian de tipo. Y aun así la diferencia no es pequeña. Cabe la posibilidad de que una parte de la razón por la que la terapia celular no logró dar una respuesta no fuera la biología, sino un problema de logística y de homogeneidad. Eso sí, no puede decirse que este campo haya cumplido la comparación directa que se le ha exigido a la autoría, y eso incluye mi propio trabajo en roedores.
A los lectores pacientes y a sus familias se lo escribo con claridad. A fecha de septiembre de 2026, no existe ningún fármaco ni producto de medicina regenerativa que haya quedado establecido, mediante ensayos comparativos de alta calidad, como capaz de recuperar de forma fiable las propias secuelas del ictus. Y tampoco se han publicado los resultados de ningún ensayo comparativo en seres humanos que muestre que los exosomas derivados de la gelatina de Wharton son eficaces en el ictus. La Sociedad Japonesa de Medicina Regenerativa también ha advertido de que los tratamientos celulares ofrecidos fuera de la cobertura del seguro «no han pasado por una evaluación de su seguridad ni de su efecto terapéutico» (mayo de 2022). La advertencia relativa a las células madre se aplica igualmente a los exosomas.
En sus conclusiones, la revisión usa la expresión “innovative breakthrough” (avance innovador). Yo no la uso. No porque no crea en este campo. Los productos libres de células de WJ-MSC también tendrán que recibir algún día su respuesta con el mismo rigor que la terapia celular. Para poder decir entonces «funcionó», hay que contar las partículas, definir el principio activo y diseñar de antemano cómo habría que colocar el control para que el efecto desapareciera. Este camino todavía no está cerrado. Pero tampoco está abierto.
Nota: este artículo se ha redactado con la ayuda de IA.