«لم تتحقق نقطة النهاية الأساسية» — ما الذي خلّفته حقاً تجربة PISCES-2 التي زرعت خلايا جذعية عصبية في الدماغ

بين عامي 2014 و2016، وفي ثمانية مستشفيات بريطانية، خضع 23 مريضاً للتخدير العام، وثُقبت جماجمهم، وحُقن في البُطامة (putamen) عميقاً داخل الدماغ 20 مليون خلية جذعية عصبية (neural stem cell, NSC). وما استُخدم هو خط خلوي جرى تأسيسه استنساخياً من خلايا ظهارية عصبية قشرية جنينية بشرية ثم حُفظ بالتجميد — أي المستحضر نفسه للجميع. والفئة المستهدفة هم من يعانون آثاراً متبقية للسكتة الدماغية ولا يستطيعون الإمساك بمكعب ضلعه 2.5 سم بذراعهم المشلولة. تسعة منهم لم تكن ذراعهم تتحرك إطلاقاً، وأربعة عشر بقيت لديهم حركة ضئيلة.

والتقرير منشور عام 2020 في Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry، وفي قسم المناقشة تُكتب هذه العبارة: «لم تتحقق نقطة النهاية الأساسية للفعالية». غير أن كثيراً من الملخّصات المتداولة تقول «زرع الخلايا الجذعية حسّن وظيفة الطرف العلوي»، وهذه جملة سببية. أما ما كتبته الورقة الأصلية فهو ملاحظة ضمن تصميم أحادي الذراع: «لوحظ تحسّن عند 3 و6 و12 شهراً».

معلومات النشر

• عنوان الورقة: Intracerebral implantation of human neural stem cells and motor recovery after stroke: multicentre prospective single-arm study (PISCES-2)
• نوع الورقة: ورقة أصلية. تجربة سريرية استكشافية مستقبلية متعددة المراكز أحادية الذراع ومفتوحة التسمية. لا توجد فيها مجموعة ضابطة
• المؤلفون والانتماء: أربعة عشر اسماً في المجموع، من بينهم Keith W Muir (جهة المراسلة، Institute of Neuroscience & Psychology, University of Glasgow). وهو عمل مشترك بين ثمانية مراكز بريطانية، ومن المؤلفين المشاركين أربعة من ReNeuron Ltd.
• المجلة: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (JNNP، تصدر عن BMJ)، 2020، المجلد 91، العدد 4، الصفحات 396–401. DOI 10.1136/jnnp-2019-322515، PMID 32041820
• التحكيم وتواريخ النشر: استُلمت في 25 نوفمبر 2019، وقُبلت في 8 يناير 2020، ونُشرت إلكترونياً في 10 فبراير
• Impact Factor: 7.7 في JCR لعام 2025 (القيمة المعلنة من الناشر BMJ). عدد الاستشهادات 161 (OpenAlex، تحقّق بتاريخ 4 أغسطس 2026)
• الوصول المفتوح والتسجيل: وصول مفتوح هجين، CC BY-NC 4.0. كما نُشرت بيانات المشاركين الفردية وسجل المراجعات. EudraCT 2012-003482-18
• التمويل وتضارب المصالح: التمويل من ReNeuron Ltd. وInnovate UK. والإفصاح واضح: «JH, PS, KP and JS are employees of ReNeuron.». ولـKWM مشاركة سابقة في المجلس الاستشاري لـReNeuron، وعضوية في اللجنة التوجيهية لـPISCES-3. والبروتوكول صمّمه هؤلاء الموظفون الأربعة بعد أخذ آراء الباحثين السريريين

عن Keith W Muir، جهة المراسلة في هذه الورقة: تشغل كرسي SINAPSE Chair of Clinical Imaging في جامعة غلاسكو البريطانية، وتمارس طب الأعصاب في مستشفى Queen Elizabeth University Hospital. ويتركّز التخصص على علاج السكتة الدماغية في الطور الحاد، وتصوير الدماغ لأجل قرارات العلاج. وقد شاركت مشاركةً محورية في عدد كبير من التجارب السريرية للسكتة الدماغية، منها ATTEST وPISCES وPISTE وWAKE-UP.

ما الذي لم يكن معروفاً حتى الآن أصلاً؟

والسكتة الدماغية، كما تقول الورقة الأصلية في مستهلّها، «ثاني أسباب الوفاة، وأكبر سبب منفرد للإعاقة طويلة الأمد لدى البالغين». وفي اليابان أيضاً يأتي المرض الوعائي الدماغي في المرتبة الثانية بين الأسباب الرئيسية للحاجة إلى الرعاية التمريضية (المسح الوطني الأساسي لأحوال المعيشة لعام 2022). وللآثار المتبقية «جدار زمني». والدراسات السابقة التي تستشهد بها الورقة قاسية: إن لم يحدث تعافٍ حتى اليوم العاشر من بدء الأعراض فستبقى إعاقة شديدة في اليوم التسعين، والذي يحدّد براعة اليد عند ستة أشهر هو شدة الحالة الأولية والتعافي خلال الشهر الأول فحسب.

👦 الطالب: هل ينتهي تعافي الدماغ فعلاً «انتهاءً» بعد ستة أشهر من بدء الأعراض؟

🧬 د. إكسوتارو: الأدق أنه لا «ينتهي»، بل الصورة الأقرب هي أن المنحدر الحاد يتحول إلى أرض مستوية. والدراسات التي تستشهد بها الورقة تقول إن «المآل يتحدد تقريباً خلال الأسابيع الأولى بعد الإصابة»، لكنها لا تكتب أن التعافي يصير صفراً. المقصود أن الزخم يتباطأ تباطؤاً كبيراً خلال بضعة أشهر. وPISCES-2 تجربة سألت: هل يمكن أن نعيد رسم ميل صاعد لمن وقف على تلك الأرض المستوية؟

إذاً، ما الذي كان يُنتظر من الخلايا الجذعية أن تفعله؟ تكتب الورقة الأصلية أن العلاج الخلوي قد يعزّز التعافي عبر «تعديل الالتهاب بوساطة إفراز السيتوكينات وعوامل النمو، واللدونة العصبية، وتكوّن الأوعية». وكذلك يُقال عن CTX0E03 إنه «يُعدّل الاستجابة الالتهابية الموضعية، ويعزّز في نماذج الحيوان تكوّن الخلايا العصبية من خلايا المضيف بعد السكتة الدماغية وتكوّن الأوعية من خلايا المضيف بعد إقفار الطرف» (وينبغي الانتباه إلى أن سند تكوّن الأوعية ليس نموذج سكتة دماغية).

👦 الطالب: إذاً ليست الحكاية أن الخلايا الجذعية المزروعة نفسها تتحول إلى خلايا عصبية؟

🧬 د. إكسوتارو: الآلية التي افترضتها الورقة أساساً ليست استبدال الخلايا العصبية — هذا هو الحد الدقيق للقول. فالخلايا المزروعة أقرب إلى «مدرّب أُرسل إلى الملعب» منها إلى «لاعب بديل». لكن هذا لا يعني أن CTX0E03 خلايا فقدت قدرتها على التمايز. فالورقة تنصّ صراحةً على أنه بإطفاء مفتاح التكاثر أثناء تنمية الخلايا في المزرعة «تعود إلى الخلايا قدرتها على التمايز». ثم إن ما جرى فعلاً للخلايا بعد دخولها دماغ المريض لم يُتحقَّق منه في هذه التجربة. ومع ذلك يبقى الإطار كما هو: إن ظهر أثر، فهو يتحدد بمقدار ما تبقّى في دماغ المضيف من «مساحة يمكن إيقاظها».

وCTX0E03 هو خط خلوي خيفي (allogeneic) أُسّس استنساخياً من خلايا ظهارية عصبية قشرية جنينية بشرية. وبفضل المورّثة المُدخَلة c-mycERTAM التي أُدخلت بواسطة فيروس قهقري، صُمّم على مبدأ «الخلود المشروط»: لا يتكاثر إلا في وجود 4-hydroxytamoxifen (4-OHT)، فإذا أُزيل 4-OHT توقف التكاثر وعادت قدرة التمايز. أما كون المُشغّل هو الجين الورمي الأولي (proto-oncogene) c-myc فسنعود إليه في فقرة السلامة.

ما الذي كشفته هذه الورقة؟

جرى التسجيل والعلاج في ثمانية مراكز بريطانية بين يوليو 2014 وأغسطس 2016، واكتملت المتابعة في أغسطس 2017. والفئة المستهدفة: من بلغوا 40 عاماً فأكثر، ووقعت لديهم سكتة دماغية إقفارية فوق الخيمة قبل 2 إلى 13 شهراً، ولديهم في NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) درجة حركة الطرف العلوي 2 أو 3 أو 4، وفي ARAT (Action Research Arm Test) البند 2 يساوي 0 أو 1. ومن أصل 41 حالة جرى استبعاد 18 حالة (وأكثر الأسباب شيوعاً إيجابية الأضداد ضد HLA (مستضد الكريات البيض البشرية) الذي يعبّر عنه CTX0E03، بعشر حالات)، وتقدّمت 23 حالة إلى الحقن، وأكملت 20 حالة متابعة اثني عشر شهراً. ونسبة البيض 96%، والوسيط بين بدء الأعراض والتسجيل 7 أشهر. والحاسم هو هذه الجملة: «Baseline ARAT item 2 scores were 0 in 22/23 and 1 in one participant.» (خط الأساس لنقطة النهاية الأساسية كان صفراً في 22 من 23 حالة).

وقد حقن الجرّاحون في البُطامة الواقعة في الجانب نفسه للاحتشاء 20 مليون خلية (400 μL) موزّعة على 20 موضعاً، بواقع 4 مسارات × 5 مواضع، ونجح الإجراء في الحالات الثلاث والعشرين جميعها. كما تلقّى جميع المرضى تأهيلاً للطرف العلوي المصاب بمعدل ساعة ونصف أسبوعياً على الأقل ولمدة ستة أسابيع (وأي إضافة تُترك لتقدير المركز).

نقطة النهاية الأساسية — لم تتحقق

نقطة النهاية الأساسية هي «تحسّن البند 2 من ARAT بمقدار درجتين فأكثر بعد ثلاثة أشهر من الزرع». وننقل النص الأصلي كما هو.

“At the 3-month evaluation, only one patient met criteria for ARAT test 2 response, and so the primary efficacy endpoint was not met.”

ومن استوفى المعيار: 1 من 23 (4%). أي أن نقطة النهاية الأساسية لم تتحقق. وعند ستة أشهر 3 من 22 (14%)، وعند اثني عشر شهراً 3 من 20 (15%). غير أن عدد المستجيبين في كل نقطة زمنية هو 1 ثم 3 ثم 3، أي لا زيادة بعد الشهر السادس. والارتفاع الظاهري من 14% إلى 15% سببه أن المقام تراجع من 22 شخصاً إلى 20.

👦 الطالب: هل نقطة النهاية الأساسية إلى هذا الحد خاصة؟ ما دام التحسّن قد ظهر في بنود أخرى، أليس ذلك كافياً؟

🧬 د. إكسوتارو: نقطة النهاية الأساسية هي الهدف الذي أُعلن قبل رؤية البيانات: «سنحتكم في هذه النقطة وحدها». ولو أعدنا رسم الهدف بعد إطلاق السهم، لأصاب كل واحد منا في كل مرة. والإخفاق في الإصابة ليس هزيمة بحد ذاته. الهزيمة هي الإصرار على القول «أصبتُ» بعد أن أخطأتَ الهدف.

نقاط النهاية الثانوية

ولنفتح المقاييس أولاً: ARAT (وظيفة الطرف العلوي، الدرجة الكلية 0–57)، وmRS (modified Rankin Scale، يعبّر عن الإعاقة بسلّم من 0 إلى 6، ووسيطه في هذه التجربة 3)، وBarthel Index (استقلالية أنشطة الحياة اليومية، 0–100)، وFMA (Fugl-Meyer Assessment، الوظيفة الحركية؛ الطرف العلوي 0–66). وتعريف الاستجابة على الترتيب: تحسّن بمقدار 6 درجات، ودرجة واحدة، و9 درجات، و10 درجات فأكثر.

ولا بدّ من تحفّظات. لقد اختفى NIHSS من الجدول — لأن عدد من تحسّنوا 10 درجات فأكثر كان صفراً، لكن من تجاوزوا 10 درجات عند خط الأساس أربع حالات فقط، فالمعيار كان شبه غير قابل للبلوغ لدى معظم المرضى. وفي Barthel أثر سقف جعل ست حالات غير قابلة للتقييم. أما تعريف «تحسّن 10 درجات فأكثر» في FMA فهو «10 درجات فأكثر في الطرف العلوي أو السفلي أيهما كان» (حاشية الجدول)، أي أن تجربة تستهدف الطرف العلوي تحتسب أيضاً تحسّن الطرف السفلي، ولم يُطبَّق إلا على عشر حالات. أما ما ورد في الجدول من «واحد على الأقل من ARAT أو mRS أو Barthel» (57–70%) فلا وجود له في قائمة نقاط النهاية الثانوية في قسم المنهجية، وهو رقم يرتفع آلياً بفعل التعددية.

وثمة أمر أحرص على إيصاله. كل أرقام الجدول هي «عدد من تجاوزوا العتبة في تلك النقطة الزمنية»، ولا تعني أن الأشخاص أنفسهم حافظوا على التحسّن. فالحالتان اللتان تحسّنتا في mRS من 4 إلى 3 كانتا «both of whom returned to grade 4 at subsequent visits» (عادتا إلى الدرجة 4 في الزيارات اللاحقة)، وفي ARAT أيضاً ذُكرت حالة واحدة استجابت عند ستة أشهر ولم تستجب عند اثني عشر شهراً. ولم تضع هذه التجربة تعريفاً يحكم على استمرار الاستجابة.

«أبرز ما في هذه الورقة» — غير أنه post hoc

وأقوى ما أبرزته الورقة الأصلية ملاحظة تتعلق باختيار المرضى. فبمقارنة الحالات التسع التي كانت درجة الطرف العلوي في NIHSS لديها 4 (أي لا حركة إطلاقاً) بـالحالات الأربع عشرة التي كانت درجتها 2 أو 3، نقرأ: «Responses on ARAT item 2 or total score were seen in none of those with baseline NIHSS arm score of 4» — أي لم يظهر ولا مستجيب واحد لـARAT من المجموعة التي لا حركة لديها إطلاقاً. وكذلك التحسّن بدرجة واحدة فأكثر في mRS: عند اثني عشر شهراً بلغ في مجموعة arm 2–3 6/12 (50%) مقابل 1/8 في مجموعة arm 4.

غير أن هذا تحليل نصّت المنهجية صراحةً على أنه «Post hoc subgroup analysis»، والمجموعتان مختلفتان اختلافاً كبيراً منذ خط الأساس: مجموعة arm 4 أكبر سناً بدلالة إحصائية (70±8 سنة مقابل 57±9 سنة، p=0.002)، ودرجتها الكلية في NIHSS أعلى (p=0.019)، وBarthel لديها أدنى (p=0.003). ولا يمكن من مجموعتين تختلفان في العمر والشدة وADL (أنشطة الحياة اليومية) أن نستخلص «وجود حركة متبقية أو غيابها» وحده. ثم إن مجموعة arm 4 لم تكن ضمن معايير الأهلية عند بدء التجربة، بل أُضيفت بتعديل لاحق، وفترة التسجيل نفسها مختلفة — أي تحفّظ ثلاثي.

👦 الطالب: ما دام ثلاثة أشخاص قد تحسّنوا، أفلا يعني ذلك أن الخلايا نجحت؟

🧬 د. إكسوتارو: أفهم شعورك. لكن هذه التجربة ليس لها طرف تُقارَن به. وفوق ذلك، خط الأساس لنقطة النهاية الأساسية كان صفراً في 22 من 23 حالة، أي ملتصقاً بالأرضية. وما دون الصفر لا يمكن قياسه، فإذا مال التذبذب إلى الأسفل لم يظهر في الأرقام، ولا يُحتسب «تحسّناً» إلا حين يميل إلى الأعلى. وهذا لا يعني «أن الدرجة ترتفع حتماً بلا أي تدخل». إنما يُرى ما ارتفع فقط، ولا يُرى ما انخفض — ولهذا، من دون مجموعة ضابطة، لا يمكن التمييز بين تحسّن حقيقي وبين تذبذب القياس والارتداد نحو المتوسط.

السلامة

بلغت الأحداث الضائرة الجسيمة (SAE) 17 حدثاً لدى 11 حالة. وحالتا وفاة (إنتان دموي في day 241، وانتحار بعد سبعة أيام من آخر زيارة) حُكم بأنهما غير مرتبطتين بإجراءات التجربة. والمرتبط بالجراحة 6 أحداث لدى 4 حالات وقد تعافت جميعها: احتشاء دماغي، وورم دموي تحت الجافية، وصداع، وقيء، ثم نوبة جزئية وإنتان دموي في اليوم الثاني والعشرين بعد الجراحة. وهذه الحالة الواحدة كتب عنها النص الأصلي «possibly related to CTX0E03 cells».

وهنا أكبر تفاوت في اللهجة. فالملخّص يجزم بأنه «no cell-related adverse events occurred up to 12 months of follow-up»، بينما تكتب المناقشة «few potentially cell-related adverse events». لا يوجد ولا حدث ضائر واحد ثبت أن سببه الخلايا. لكن ثمة حدثاً سجّله الباحثون الميدانيون بوصفه «محتمل الارتباط»، و«الصفر» الوارد في الملخّص يُسقط ذلك التسجيل. ويُذكر أن هذه الورقة، رغم زرعها خلايا خيفية داخل الدماغ، لا تتضمن أي ذكر لمثبّطات المناعة على الإطلاق.

وأمر آخر. فـCTX0E03 هو خط خلوي مُخلَّد يتحكم في تكاثره عبر مورّثة مُدخَلة مشتقة من الجين الورمي الأولي c-myc، ومن ثمّ فإن احتمال أن تكوّن الخلايا داخل الدماغ ورماً مستقبلاً هو نظرياً أثقل المخاطر. غير أن هذه الورقة لا تتضمن هذا النقاش، ومتابعة 23 حالة اثني عشر شهراً لا تكفي لنفي التحول الورمي (يُقال إنه لم تُسجَّل مشكلات حتى ثماني سنوات في PISCES-1، لكن هذه الجرعة كانت في حالتين من أصل 11).

كيف يتغيّر المستقبل؟ (الطريق إلى العيادة)

ويخلص الملخّص إلى ما يلي: «الزرع داخل الدماغ قابل للتنفيذ (feasible) في تجربة متعددة المراكز»، و«لوحظ تحسّن في وظيفة الطرف العلوي عند 3 و6 و12 شهراً، غير أن التحسّن لم يظهر لدى المرضى الذين لا حركة لديهم في الطرف العلوي إطلاقاً، وهو ما يشير إلى فئة مرشّحة لتكون الفئة المستهدفة في التجارب المضبوطة المقبلة». ويُختم متن الورقة أيضاً بعبارة «يُبرَّر إجراء تحقّق إضافي عبر تجربة عشوائية مضبوطة». فماذا حلّ بتلك التجربة؟

تلك التجربة كانت PISCES-III (NCT03629275). متعددة المراكز، عشوائية، مضبوطة بجراحة وهمية (sham)، ونقطة نهايتها الأساسية «نسبة من تحسّنوا درجة واحدة فأكثر في mRS عند ستة أشهر». غير أن القيم المخطّطة في الوثائق المنشورة غير متطابقة: ورقة التصميم لعام 2023 تذكر 6–12 شهراً بعد بدء الأعراض و110 حالات (Laskowitz DT, et al. Front Stroke 2023;2:1182537)، بينما البروتوكول النهائي Version 3.0 المنشور على ClinicalTrials.gov (26 سبتمبر 2019) يذكر «نحو 130 حالة» و«توزيعاً عشوائياً بنسبة 2:1» و«6–24 شهراً بعد بدء الأعراض»، ويحتفظ بسجل تعديلات وسّع نافذة الإدراج. والخاتمة TERMINATED (أُوقفت)، وعدد المسجَّلين فعلياً 15 حالة. وسبب الإيقاف المدوَّن في السجل هو «قرار استراتيجي للمضيّ ببرنامج إعاقة السكتة الدماغية عبر شراكات إقليمية» — ولم يُكتب أنها أُوقفت لأنها لم تنجح. واعتُبرت المتابعة مكتملة في 2 مارس 2021، لكن hasResults تساوي false (تحقّق بتاريخ 4 أغسطس 2026؛ لا سجل لتقديم النتائج، وآخر تحديث للتسجيل في 12 أغسطس 2021). ولا يُعثر على جدول نتائج ولا على ورقة فعالية محكَّمة. فالتجربة التي وصفتها PISCES-2 بأنها «essential» انتهت من دون أن يظهر جواب.

كما أخذت الشركة المطوِّرة ReNeuron نفسها مسافةً من السكتة الدماغية. ففي 20 مارس 2024 دخلت إجراء administration (الحراسة القضائية البريطانية)، وفي 2 سبتمبر شُطبت من سوق AIM، وفي 17 مارس 2025 عاودت الانطلاق شركةً غير مدرجة (بيان ReNeuron، تحقّق بتاريخ 4 أغسطس 2026). ويسجّل التسلسل الزمني الرسمي للشركة أنها رخّصت برنامج السكتة الدماغية خارجياً إلى شركة شنغهاي فوسون الدوائية (Fosun Pharma) عام 2019، ثم ركّزت أبحاثها الداخلية على الإكسوسوم عام 2022. غير أن العقد الذي أوردته نشرة أبريل 2019 هو ترخيص حصري مقصور على الصين، أما مصير الحقوق خارج الصين فلا يمكن تتبّعه من الوثائق المنشورة. ويمكن التحقق من انتقال ثقل التطوير الداخلي، لكن لا يمكن التحقق مما إذا كان تطوير علاج السكتة الدماغية قد انتهى رسمياً. أما تجربة متابعة السلامة طويلة الأمد لمشاركي PISCES-III (NCT05598775، 9 حالات مخطّطة) فحالتها «التسجيل بالدعوة»، والإتمام المتوقع في 31 ديسمبر 2026 — غير أن آخر تحديث للتسجيل كان في مارس 2023، ولا يمكن التحقق من سير العمل فعلياً. إن «فشل التجربة» شيء و«عدم استمرار الشركة» شيء آخر. فالنتيجة، ولو كانت فشلاً، تصير رصيداً للباحث التالي، لكن النتيجة التي لا تُنشر لا تصير رصيداً لأحد.

والشركات الأخرى انتهت إلى المصير نفسه. فتجربة المرحلة 2b المضبوطة بجراحة وهمية ACTIsSIMA (n=163) الخاصة بـSB623 (SanBio) الذي يُزرع بالجراحة التجسيمية، في السكتة الدماغية المزمنة، لم تحقق نقطة النهاية الأساسية عام 2019. وكذلك MASTERS (n=129) الوريدية لم تحقق نقطة النهاية الأساسية (day 90) (نسبة الأرجحية 1.08، 95% CI 0.55–2.09، p=0.83؛ Hess DC, et al. Lancet Neurol 2017;16:360–8)، ولم يظهر فرق بين المجموعتين في نقاط النهاية الثانوية المحددة مسبقاً أيضاً. والأمر نفسه في TREASURE (n=206) اليابانية. وتقدّمت Athersys بطلب Chapter 11 في يناير 2024، ثم استحوذت Healios على الأصول في أبريل. وHealios نفسها أفصحت في 9 ديسمبر 2025 عن أنها «لن تسلك مسار التقديم المتدرّج» في الطور الحاد من الاحتشاء الدماغي، وأنها ستعيد النظر في سياسة التطوير (والأولوية لديها لـARDS). أي أن الحالة هي تعليق لمسار التقديم، لا تخلٍّ عنه.

والاستثناء هو إصابة الدماغ الرضّية (traumatic brain injury, TBI) مع SB623. فتجربة STEMTRA (n=63) المضبوطة بجراحة وهمية حققت نقطة النهاية الأساسية (الفرق بين المجموعتين 6.0، 95% CI 0.3–11.8، p=0.040)، وفي اليابان حصل «Akuugo® حقن للزرع داخل الدماغ» (vandefitemcel) في 31 يوليو 2024 على موافقة مشروطة ومحدّدة المدة لتحسين الشلل الحركي في الطور المزمن من TBI، وأُدرج في قائمة أسعار الأدوية في 20 مايو 2026 (72,716,528 يناً للجرعة الواحدة). غير أن السند تحليل مؤقت، وفاصل ثقة يكاد حدّه الأدنى لا يفلت من الصفر، ونقاط النهاية الثانوية بلا فرق دالّ إحصائياً. إنه نظام يحدّد مدةً زمنية بينما الفعالية لا تزال في مرحلة «التقدير»، كما أن ما تمّت الموافقة عليه ليس السكتة الدماغية.

👦 الطالب: إذاً، أليس بالإمكان تلقّي علاج بالخلايا الجذعية للآثار المتبقية للسكتة الدماغية في اليابان الآن؟

🧬 د. إكسوتارو: في حدود ما أمكن التحقق منه، وحتى أغسطس 2026، لا يوجد في اليابان علاج خلوي موافق عليه للسكتة الدماغية. والدواء الخلوي الوحيد من نمط الزرع داخل الدماغ المتاح عبر التأمين هو Akuugo، ودواعي استعماله إصابة الدماغ الرضّية. وثمة تمييز آخر: «منتجات الطب التجديدي ونحوه» بموجب قانون الأدوية والأجهزة الطبية، و«الطب التجديدي ونحوه» الذي تعالج فيه المؤسسة الطبية الخلايا بنفسها، إطاران مختلفان. فالثاني نظام يشترط الإخطار ومراجعة اللجنة، وليس نظاماً يفحص الفعالية ويمنح الموافقة. أما ما يمكن استخلاصه من تقارير حالات في عيادات خارج نطاق التأمين وبلا مجموعة ضابطة، فأرجو أن تستنتجه بالحساب العكسي.

كيف نقرأ هذه الدراسة نقدياً (حدودها، والطريق إلى جودة أعلى)

ولنبدأ بالنقاط النزيهة. فالورقة تنصّ في المناقشة صراحةً على عدم تحقق نقطة النهاية الأساسية، وتنصّ بنفسها في المنهجية على أن الملاحظة المحورية post hoc. ولا يظهر في العتبات أي تلاعب متساهل مع الذات: فعتبة الاستجابة في Barthel، وهي 9 درجات، تفوق كثيراً أدنى فرق مهم سريرياً (MCID) المُبلَّغ عنه لدى مرضى السكتة الدماغية، أي 1.85 درجة (Hsieh YW, et al. Neurorehabil Neural Repair 2007;21:233–8)، أما 10 درجات في NIHSS فكانت إعداداً شبه غير قابل للبلوغ. وإدارة تضارب المصالح مجهّزة بضمانات كذلك: DSMB مستقلة (لجنة مراقبة سلامة البيانات)، وCRO مستقلة (منظمة بحوث تعاقدية)، وجهة إحصائية مستقلة، وعبارة «The funder was not aware of outcomes until database lock.».

غير أن قسم Contributors يكتب أيضاً «KWM undertook analyses»، ولا يمكن تمييز من أجرى تحليل post hoc البارز. وجهة المراسلة عضو كذلك في اللجنة التوجيهية للتجربة اللاحقة، ولذلك ينبغي قراءة الخاتمة «يُبرَّر إجراء تحقّق إضافي» بوصفها جملة صادرة عمّن لديه حافز بنيوي للاستمرار.

وأنصف طريقةَ كتابة الحدود. فالمؤلفون ينصّون على أن «التصميم المفتوح التسمية قد يُدخل تحيّزاً على تقييم الوظيفة» وأن «التقييم الإضافي بتجربة عشوائية مضبوطة أمر ضروري (essential)»، ويعدّدون بوصفها مربكات محتملة: العمر، والأمراض المصاحبة، وحجم الاحتشاء وموقعه، والسبيل القشري النخاعي (corticospinal tract, CST)، والزمن المنقضي منذ بدء الأعراض، والتأهيل المصاحب وشدّته، ويكتبون أنه «لا يمكن استبعاد مشاركة عوامل أخرى استبعاداً تاماً».

وبعد ذلك يبقى ما لا يمكن تمييزه مبدئياً في تصميم أحادي الذراع. (أ) التعافي التلقائي. فالحد الأدنى للإدراج هو شهران من بدء الأعراض، وهي فترة قد يكون التعافي التلقائي فيها جارياً. وأساس التصميم افتراضٌ نصّه «قُدِّر احتمال التحسّن التلقائي بأقل من 5%»، غير أن هذه الـ5% لم تُقَس فعلياً داخل هذه الورقة، ولم يُرفق بها أي مرجع. وكون المستجيبين عند ستة أشهر أصغر سناً بدلالة إحصائية (53±6 سنة مقابل 64±11 سنة، p=0.025) يتّسق أيضاً مع الفرضية البديلة، ما دام صغر السن عاملاً تنبؤياً معروفاً لتعافٍ تلقائي جيد (مع أن هذا الفرق يختفي عند اثني عشر شهراً، والمقارنة 4 حالات مقابل 18 وبلا تعديل للتعددية). (ب) أثر التأهيل. فالتأهيل الإلزامي تدخّل حزمي لا ينفصل عن زرع الخلايا. أما التأهيل الإضافي فيقرره كل مركز لكل مريض، ولم يُبلَّغ عن حدّ أقصى له ولا عن إجمالي ساعاته. ويردّ المؤلفون بالاستشهاد بالأدبيات، لكنه نقاش غير مباشر لا قياس فعلي. (ج) الارتداد نحو المتوسط (22 من 23 حالة عند أرضية الصفر). (د) أثر الجراحة وأثر التوقّع. فالمرضى يعرفون أنهم تلقّوا خلايا تجريبية، وARAT وmRS كلاهما مقياس يدخله بذل الجهد والذاتية. ولا يوجد كذلك أي ذكر لمقيّمين مستقلين معمّى عليهم.

وفي التصميم الإحصائي مشكلات أيضاً. فقد غُيّرت النقطة الزمنية للتقييم الأساسي أثناء التجربة (من day 180 إلى day 90، بالتعديل amendment 8)، وحين لم تتحقق عند day 90 جرى تبرير الاستمرار استناداً إلى نتائج 6 و12 شهراً وإلى «اعتباطية اختيار الثلاثة أشهر». كما أن وصف مستوى الثقة متضارب: فالمنهجية تقول «the lower one-sided 50% CI»، بينما تقول المناقشة «90% CI». والحدّ الأدنى لفاصل ثقة أحادي الجانب بنسبة 50% يكاد يطابق التقدير النقطي، ولا يضبط احتمال الخطأ إلا بالكاد. وانطلاقاً من الأعداد الواردة في النص الأصلي، فإن فاصل الثقة 95% بطريقة Clopper-Pearson الذي حسبتُه يبلغ عند ثلاثة أشهر، لنسبة 1/23، 0.1–21.9%.

كما يغيب التحقق البيولوجي. فلا دليل على التطعيم الخلوي، ولا نتائج تصوير لموضع الزرع، ولا مؤشرات حيوية — أي تصميم لا يُعرف فيه السبب سواء نجح العلاج أم لم ينجح. وقابلية التعميم محدودة أيضاً. فأكثر أسباب الاستبعاد شيوعاً هو إيجابية الأضداد ضد HLA الخاص بـCTX0E03، بواقع 10/41 (نحو 24%)، و96% من المشاركين من البيض. وهل تنطبق هذه الـ24% تقريباً على مجموعات سكانية أخرى؟ لا يمكن الحكم في ذلك من هذه التجربة.

فكيف كان يمكن رفع الجودة إذاً؟ الأكثر واقعية هو تصميم البدء المؤجَّل الذي يوزّع التوقيت عشوائياً مع تقديم الزرع للجميع في النهاية. فعقبته الأخلاقية أدنى من الجراحة الوهمية، وتصحّ به المقارنة عند نقطة زمنية واحدة حتى بـ23 حالة. وكان ينبغي أن تكون نقطة النهاية الأساسية الدرجةَ الكلية لـARAT أو الطرفَ العلوي في FMA، لأنهما يلتقطان التغيّر المتدرّج (فبالدرجة الكلية أمكن كشف تغيّر يمتد من 1 إلى 54 درجة). وإلى جانب ذلك: عدم تغيير النقاط الزمنية للتقييم في منتصف الطريق، والتسجيل المرئي مع تقييم مستقل معمّى، وتدوين إجمالي ساعات التأهيل. والأشدّ إيلاماً هو تقييم CST بواسطة DTI (تصوير موتر الانتشار) وTMS (التنبيه المغناطيسي عبر الجمجمة) — إذ لم يُقَس واحد من أهم العوامل التنبؤية لتعافي حركة الطرف العلوي، مع أن المؤلفين أنفسهم أدرجوه ضمن المربكات المحتملة. ولو قيس لأمكن تحويل «arm 4 لا تستجيب» إلى فرضية بيولوجية مفادها أن السبيل القشري النخاعي مقطوع.

👦 الطالب: إن كانت المشكلات إلى هذا الحد، فهل يعني ذلك أن إجراء هذه التجربة كان بلا معنى؟

🧬 د. إكسوتارو: لا، ليس الأمر كذلك. فهذه التجربة لم تُصمَّم أصلاً لتقرّر «هل ينجح العلاج أم لا». وقد خلصت الورقة الأصلية، إلى جانب قابلية التنفيذ، إلى القول إنه «لوحظ لدى المرضى الذين لديهم حركة متبقية في الطرف العلوي تحسّن ذو معنى وظيفي في حركة الطرف العلوي». لكنها لم تجزم بأن ذلك أثر الخلايا، وكتبت أن التجربة العشوائية المضبوطة «ضرورية». كما أن صناعة مستحضر مجمَّد وإنجاح الإجراء لدى الحالات الثلاث والعشرين جميعها تقدّم حقيقي أيضاً. المشكلة هي أن تسير تلك الأرقام وحدها بعيداً عن حدود التصميم. فحين يُقتطع «70% تحسّنوا» وحده، يضيع التحفّظ الثلاثي: «أحادي الذراع»، و«يكفي واحد من ثلاثة مقاييس»، و«المقام 20 شخصاً».

وجهة نظر إكسوتارو

لقد واصلتُ بنفسي أبحاثاً في إصابة الحبل الشوكي (spinal cord injury, SCI) بواسطة الخلايا الجذعية الوسيطة (mesenchymal stem cell, MSC) والحويصلات خارج الخلوية (extracellular vesicle, EV)، ولذلك لا أستطيع أن أقرأ PISCES-2 وكأنها شأن غيري.

إن الآلية المنتظرة أساساً من CTX0E03 ليست «أن تصير الخلايا المزروعة خلايا عصبية»، بل «تعديل الالتهاب في جانب المضيف واستدعاء تكوّن الأوعية وتكوّن الخلايا العصبية» — وهو الإطار نفسه الخاص بـEV المشتقة من MSC. أي أن PISCES-2 كانت تجربة أرادت أن تسأل إلى أي مدى تصمد استراتيجية «تحريك المضيف» نفسها، لا نوع الخلية، في دماغ الإنسان من أواخر الطور تحت الحاد إلى الطور المزمن. غير أن تجربة من 23 حالة، أحادية الذراع، مفتوحة التسمية، وبلا دليل على التطعيم الخلوي، ليست مصمَّمة للإجابة عن ذلك السؤال. وكل ما عُرف هو أنه «عند النقطة المحدّدة سلفاً لم يظهر عدد يكفي للقول إن شيئاً قد تحرّك» — فلا الاستراتيجية دُحضت ولا هي أُيّدت.

والأشدّ إيلاماً هو حديث نقاط النهاية. فاختيارُ المقياس الذي نقيس به هو ما يحدّد ما تستطيع التجربة إثباته — والشيء نفسه قد يحدث في تجارب إصابة الحبل الشوكي. أما ما خلّفته PISCES-2 من فرضية post hoc محفوفة بتحفّظ ثلاثي، وهي «لم يظهر مستجيبو ARAT إلا ممّن لديهم حركة متبقية في الطرف العلوي» — أي أن العلاج الخلوي ربما ليس دواءً ينفع الجميع، بل يعمل فقط لدى من بقيت لديه «مساحة يمكن إيقاظها» — فقد اختفت من دون أن يجري التحقق منها. غير أن خط الفصل يتغيّر بتغيّر المقياس: ففي mRS ظهر تحسّن في 1 من 8 حتى في مجموعة الشلل التام. ومع ذلك، فهذه هي المسألة التي أفكر فيها بأشد جدية في أبحاث EV.

ومصادفة ساخرة أخيرة. فشركة ReNeuron التي صنعت CTX0E03 أزاحت ثقلها الداخلي عن أشد المقاربات بضعاً، أي حقن الخلايا داخل الدماغ، وهي اليوم تنقل ارتكازها إلى منصة اكتشاف الأدوية القائمة على الإكسوسوم. ولا أستطيع أن أفرح بذلك فرحاً بلا تحفّظ. فتوقّف PISCES-III عند 15 حالة وعدم نشر نتائجها يعني أن الوقت والعبء اللذين تحمّلهما الخمسة عشر شخصاً المسجَّلون لم يصلا إلى الباحث التالي.

وإلى المرضى وذويهم أكتب بوضوح. PISCES-2 ليست ورقة أظهرت أن الخلايا الجذعية تنجح في السكتة الدماغية، بل ورقة سجّلت «ما الذي ينقصنا للتحقق من نجاحها». ولا أريد أن أؤجّج الأمل ولا أن أتهكّم. والحقيقة هي: هذا الطريق لم يُغلق بعد. لكنه لم يُفتح أيضاً. والذي سيقرّر فتحه من عدمه ليس حكاية حالة واحدة تحسّنت تحسّناً دراماتيكياً، بل القدرة على إتمام تجربة متواضعة الشكل، فيها مجموعة ضابطة، حتى نهايتها.