«El criterio de valoración principal no se alcanzó»: lo que PISCES-2, que implantó células madre neurales en el cerebro, dejó de verdad

Entre 2014 y 2016, en 8 hospitales del Reino Unido, 23 pacientes fueron sometidos a anestesia general, se les perforó el cráneo y se les inyectaron 20 millones de células madre neurales (neural stem cell, NSC) en el putamen, en la profundidad del cerebro. Lo que se utilizó fue una línea celular establecida de forma clonal a partir de células neuroepiteliales corticales de feto humano y conservada congelada: el mismo preparado para todas las personas. Los participantes tenían secuelas de un infarto cerebral y no eran capaces de agarrar con el brazo paralizado un bloque de 2.5 cm de lado. En 9 el brazo no se movía en absoluto; en 14 quedaba algo de movimiento.

El informe está en el Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry de 2020, y en la discusión se lee lo siguiente: «el criterio de valoración principal de eficacia no se alcanzó». Sin embargo, muchos de los resúmenes que circulan son frases causales del tipo «el trasplante de células madre mejoró la función del miembro superior». Lo que escribió el artículo original fue una observación hecha en un solo brazo: «se observaron mejoras a los 3, 6 y 12 meses».

Información de la publicación

• Título del artículo: Intracerebral implantation of human neural stem cells and motor recovery after stroke: multicentre prospective single-arm study (PISCES-2)
• Tipo de artículo: Artículo original. Ensayo clínico exploratorio prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo y abierto. No hay grupo control
• Autoría y afiliaciones: Keith W Muir (autoría de correspondencia, Institute of Neuroscience & Psychology, University of Glasgow), dentro de un total de 14 firmantes. Colaboración de 8 centros del Reino Unido; entre la coautoría figuran 4 personas de ReNeuron Ltd.
• Revista: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (JNNP, editada por BMJ) 2020, vol. 91, n.º 4, páginas 396–401. DOI 10.1136/jnnp-2019-322515, PMID 32041820
• Revisión por pares y fechas: recibido el 25 de noviembre de 2019, aceptado el 8 de enero de 2020, publicación anticipada el 10 de febrero
• Impact Factor: 7.7 en el JCR de 2025 (valor publicado por BMJ, la editorial). 161 citas (OpenAlex, consultado el 4 de agosto de 2026)
• Acceso abierto y registro: OA híbrido, CC BY-NC 4.0. También están disponibles los datos individuales y el historial de revisiones. EudraCT 2012-003482-18
• Financiación y conflictos de interés: la financiación procede de ReNeuron Ltd. e Innovate UK. La declaración es nítida: «JH, PS, KP and JS are employees of ReNeuron.». KWM ha participado en el consejo asesor de ReNeuron y es miembro del comité directivo de PISCES-3. El protocolo lo diseñaron estos 4 empleados incorporando las opiniones de los investigadores clínicos

Sobre Keith W Muir, la autoría de correspondencia: ocupa la cátedra SINAPSE Chair of Clinical Imaging de la University of Glasgow (Reino Unido) y ejerce la neurología en el Queen Elizabeth University Hospital. Su especialidad es el tratamiento del ictus en fase aguda y la neuroimagen para la toma de decisiones terapéuticas. Ha participado como persona investigadora central en numerosos ensayos clínicos de ictus, como ATTEST, PISCES, PISTE o WAKE-UP.

¿Qué era lo que no se sabía hasta ahora?

El ictus es, como recoge el artículo original en su primera línea, «la segunda causa de muerte y la mayor causa de discapacidad a largo plazo en el adulto». También en Japón la segunda causa principal de necesidad de cuidados de larga duración son las enfermedades cerebrovasculares (Encuesta Integral de Condiciones de Vida de 2022). Las secuelas tienen un «muro temporal». Los estudios previos que cita el artículo original son implacables: si no hay recuperación hasta el día 10 desde el inicio, a los 90 días persiste una discapacidad grave, y lo único que determina la destreza manual a los 6 meses es la gravedad inicial y la recuperación dentro del primer mes.

👦 Estudiante: ¿De verdad la recuperación del cerebro «termina» a los seis meses del inicio?

🧬 Dr. Exotaro: Con precisión, no es que «termine»: la imagen más cercana es la de una cuesta abajo pronunciada que se convierte en terreno llano. Lo que cita el artículo original son estudios según los cuales «el pronóstico queda casi decidido en las primeras semanas tras el inicio», y en ningún sitio dice que la recuperación llegue a cero. Lo que ocurre es que el impulso se frena mucho en unos pocos meses. PISCES-2 fue un ensayo que preguntaba si a quien ya está de pie sobre ese llano se le puede volver a dar pendiente.

Entonces, ¿qué se esperaba que hicieran las células madre? Según el artículo original, la terapia celular puede favorecer la recuperación a través de «la modulación de la inflamación mediada por la secreción de citocinas y factores de crecimiento, la plasticidad neuronal y la angiogénesis». De CTX0E03 se dice que «modifica la respuesta inflamatoria local y, en modelos animales, promueve la neurogénesis de las células del huésped tras un ictus y la angiogénesis de las células del huésped tras una isquemia de una extremidad» (conviene fijarse en que la base de la angiogénesis no procede de un modelo de ictus).

👦 Estudiante: Entonces no se trata de que las propias células madre trasplantadas se conviertan en neuronas, ¿verdad?

🧬 Dr. Exotaro: El mecanismo que el artículo original supone principalmente no es la sustitución de neuronas: hasta ahí llega la forma exacta de decirlo. Las células trasplantadas se parecen menos a «un jugador suplente que sale a sustituir» que a «un entrenador enviado al campo». Eso no significa, sin embargo, que CTX0E03 haya perdido su capacidad de diferenciación. El artículo original indica expresamente que, si durante el cultivo se apaga el interruptor de la proliferación, «se recupera la capacidad de las células para diferenciarse». Y qué ocurrió realmente con las células una vez dentro del cerebro de los pacientes no se comprobó en este ensayo. Aunque el marco no cambia: si aparece un efecto, lo decide cuánto «margen para despertar algo» queda en el cerebro del huésped.

CTX0E03 es una línea celular alogénica (allogeneic) establecida de forma clonal a partir de células neuroepiteliales corticales de feto humano. Gracias al transgén c-mycERTAM introducido mediante un retrovirus, está diseñada como una «inmortalización condicional» que solo prolifera cuando hay 4-hydroxytamoxifen (4-OHT); si se retira el 4-OHT, la proliferación se detiene y regresa la capacidad de diferenciación. Sobre el hecho de que quien lleva el volante sea el protooncogén (proto-oncogene) c-myc volveremos en el apartado de seguridad.

¿Qué reveló este estudio?

Reclutamiento y tratamiento en 8 centros del Reino Unido entre julio de 2014 y agosto de 2016; el seguimiento se completó en agosto de 2017. Los candidatos tenían 40 años o más, habían sufrido un ictus isquémico supratentorial entre 2 y 13 meses antes y presentaban en la NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) una puntuación motora del miembro superior de 2, 3 o 4 y, en el ARAT (Action Research Arm Test), un ítem 2 de 0 o 1. De 41 casos se excluyeron 18 (el motivo más frecuente fue la positividad de anticuerpos frente al HLA (antígeno leucocitario humano) que expresa CTX0E03, en 10 casos), 23 casos pasaron a la inyección y 20 completaron los 12 meses de seguimiento. El 96% eran de raza blanca y la mediana desde el inicio hasta el reclutamiento fue de 7 meses. Lo decisivo es la frase siguiente: «Baseline ARAT item 2 scores were 0 in 22/23 and 1 in one participant.» (en la basal del criterio de valoración principal, 22 de los 23 casos tenían 0 puntos).

El equipo quirúrgico inyectó en el putamen ipsilateral al infarto 20 millones de células (400 μL) repartidas en 4 trayectorias × 5 puntos, es decir, 20 depósitos en total, y el procedimiento fue exitoso en los 23 casos. Todos los pacientes recibieron además rehabilitación del miembro superior afectado durante 6 semanas, un mínimo de 1.5 horas semanales (las sesiones adicionales quedaban a criterio de cada centro).

El criterio de valoración principal: no se alcanzó

El criterio de valoración principal era «una mejora de 2 puntos o más en el ítem 2 del ARAT a los 3 meses del implante». Lo cito tal cual aparece en el original.

“At the 3-month evaluation, only one patient met criteria for ARAT test 2 response, and so the primary efficacy endpoint was not met.”

Cumplieron el criterio 1/23 (4%). El criterio de valoración principal no se alcanzó. A los 6 meses, 3/22 (14%); a los 12 meses, 3/20 (15%). Ahora bien, el número de respondedores en cada momento fue 1 → 3 → 3, es decir, a partir de los 6 meses no aumentó. La subida aparente del 14% al 15% se debe a que el denominador bajó de 22 a 20 personas.

👦 Estudiante: ¿Tan especial es el criterio de valoración principal? Si hubo mejoría en otros criterios, con eso bastaría, ¿no?

🧬 Dr. Exotaro: El criterio de valoración principal es la diana que se declara antes de mirar los datos, diciendo «me la juego en este único punto». Si redibujas la diana después de haber lanzado la flecha, cualquiera acierta el 100% de las veces. Fallar el tiro no es, en sí mismo, la derrota. La derrota es haber fallado y empeñarse en decir que se ha acertado.

Criterios de valoración secundarios

Abro primero las escalas: ARAT (función del miembro superior, puntuación total de 0 a 57), mRS (modified Rankin Scale, expresa la discapacidad de 0 a 6; mediana de 3 en este ensayo), Barthel Index (grado de independencia en las actividades de la vida diaria, de 0 a 100) y FMA (Fugl-Meyer Assessment, función motora; miembro superior de 0 a 66). La definición de respuesta es, respectivamente, una mejora de 6 puntos, de 1 grado, de 9 puntos y de 10 puntos o más.

Hacen falta algunas salvedades. La NIHSS desapareció de la tabla: fue porque el número de mejoras de 10 puntos o más fue cero, pero solo 4 casos superaban los 10 puntos en la basal, de modo que para la mayoría de los pacientes era un criterio casi inalcanzable. En el Barthel hubo efecto techo y 6 casos no fueron evaluables. La «mejora de 10 puntos o más» del FMA se define como «10 puntos o más en el miembro superior o bien en el inferior» (nota al pie de la tabla): pese a ser un ensayo dirigido al miembro superior, también cuentan las mejoras del miembro inferior, y además solo se aplicó en 10 casos. El «al menos uno de ARAT, mRS o Barthel» de la tabla (57–70%) no figura en la lista de criterios secundarios de Methods y es una cifra que sube mecánicamente por multiplicidad.

Y algo que quiero transmitir sin falta. Todas las cifras de la tabla son «el número de personas que superaban el umbral en ese momento», y no significan que las mismas personas mantuvieran la mejoría. De los 2 casos que mejoraron de mRS 4 a 3 se dice «both of whom returned to grade 4 at subsequent visits» (volvieron al grado 4 en visitas posteriores), y en el ARAT se informa también de 1 caso que respondió a los 6 meses y no a los 12. Este ensayo no establece ninguna definición para juzgar si la respuesta se mantuvo.

La «joya» de este artículo: pero es post hoc

Lo que el artículo original destacó con más fuerza es un hallazgo sobre la selección de pacientes. Al comparar los 9 casos con puntuación NIHSS de brazo de 4 (ningún movimiento) con los 14 casos con 2 o 3: «Responses on ARAT item 2 or total score were seen in none of those with baseline NIHSS arm score of 4», es decir, del grupo sin ningún movimiento no salió ni un solo respondedor en el ARAT. También en la mejora de 1 grado o más en la mRS, a los 12 meses el grupo arm 2–3 tuvo 6/12 (50%) frente a 1/8 del grupo arm 4.

Ahora bien, se trata de un análisis que en Methods se declara expresamente como «Post hoc subgroup analysis», y los 2 grupos difieren mucho ya desde la basal: el grupo arm 4 era significativamente de más edad (70±8 años vs 57±9 años, p=0.002), tenía una puntuación NIHSS total más alta (p=0.019) y un Barthel más bajo (p=0.003). De dos grupos que difieren en edad, gravedad y ADL (actividades de la vida diaria) no se puede extraer únicamente «si queda o no movimiento residual». Además, el grupo arm 4 no figuraba en los criterios de elegibilidad al inicio del ensayo y se añadió mediante una enmienda posterior, de modo que el propio periodo de reclutamiento es distinto: le corresponde una triple reserva.

👦 Estudiante: Si hubo 3 personas que mejoraron, ¿no significa eso que las células funcionaron?

🧬 Dr. Exotaro: Entiendo el sentimiento. Pero en este ensayo no hay nadie con quien comparar. Y además, en la basal del criterio de valoración principal, 22 de los 23 casos tenían 0 puntos: pegados al suelo. Como por debajo de 0 puntos no se puede medir, cuando la variabilidad tira hacia abajo no aparece en las cifras, y solo cuando tira hacia arriba se cuenta como «mejoría». No quiere decir que «suba siempre aunque no se haga nada». Solo se ve lo que sube; lo que baja no se ve. Por eso, sin un grupo control, no se puede distinguir una mejoría auténtica de la variabilidad de la medición o de la regresión a la media.

Seguridad

Los acontecimientos adversos graves (SAE) fueron 17 en 11 casos. Las 2 muertes (una sepsis en el day 241 y un suicidio 7 días después de la última visita) se juzgaron ajenas al procedimiento del ensayo. Los relacionados con la cirugía fueron 6 acontecimientos en 4 casos, todos con recuperación: infarto cerebral, hematoma subdural, cefalea, vómitos y una crisis parcial junto con una sepsis en el día 22 tras la intervención. De este último caso el original escribe «possibly related to CTX0E03 cells».

Aquí está la mayor diferencia de temperatura. El resumen afirma tajantemente «no cell-related adverse events occurred up to 12 months of follow-up», mientras que la discusión escribe «few potentially cell-related adverse events». No hay ni un solo acontecimiento adverso del que se haya confirmado que la causa fueran las células. Pero sí hubo algún acontecimiento que los investigadores sobre el terreno registraron como «posiblemente relacionado», y el «cero» del resumen deja fuera ese registro. Añado que en este artículo, pese a implantar células alogénicas dentro del cerebro, no hay ni una sola mención a fármacos inmunosupresores.

Una cosa más. CTX0E03 es una línea celular inmortalizada cuya proliferación se controla con un transgén derivado del protooncogén c-myc, y si las células dentro del cerebro llegarán o no a formar un tumor en el futuro es, en teoría, el riesgo más pesado. Sin embargo, en este artículo no aparece esa discusión, y con solo 23 casos seguidos durante 12 meses no se puede descartar la tumorigénesis (en PISCES-1 se afirma que no hubo problemas hasta los 8 años, pero a esta dosis solo hubo 2 casos de 11).

¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)

El resumen concluye así: «el implante intracerebral es factible (feasible) en un ensayo multicéntrico»; «se apreciaron mejoras de la función del miembro superior a los 3, 6 y 12 meses, pero no se observó mejoría en los pacientes sin ningún movimiento del miembro superior, lo que sugiere una población diana candidata para futuros ensayos controlados». El texto principal también se cierra con «se justifica una verificación adicional mediante un ensayo controlado aleatorizado». ¿Y qué fue de ese ensayo?

Ese ensayo fue PISCES-III (NCT03629275). Multicéntrico, aleatorizado y con control mediante cirugía sham, con «la proporción de mejora de 1 punto o más en la mRS a los 6 meses» como criterio de valoración principal. Sin embargo, las cifras previstas en los documentos públicos no coinciden: el artículo de diseño de 2023 habla de 6 a 12 meses desde el inicio y 110 casos (Laskowitz DT, et al. Front Stroke 2023;2:1182537), mientras que el protocolo final Version 3.0 (26 de septiembre de 2019) publicado en ClinicalTrials.gov indica «unos 130 casos», «aleatorización 2:1» y «de 6 a 24 meses desde el inicio», y queda constancia de un historial de enmiendas que amplió la ventana de inclusión. El desenlace fue TERMINATED (interrumpido), con 15 casos realmente reclutados. El motivo de interrupción que consta en el registro es «una decisión estratégica para hacer avanzar el programa de discapacidad por ictus a través de alianzas regionales»: no se escribe que se detuviera porque no funcionara. El seguimiento figura como completado el 2 de marzo de 2021, pero hasResults es false (consultado el 4 de agosto de 2026; no hay registro de presentación de resultados y la última actualización del registro es del 12 de agosto de 2021). No se encuentra ni una tabla de resultados ni un artículo de eficacia revisado por pares. El ensayo que PISCES-2 calificó de «essential» terminó sin dar ninguna respuesta.

La propia ReNeuron, la empresa desarrolladora, también tomó distancia del ictus. El 20 de marzo de 2024 entró en administration (el procedimiento concursal británico de administración), el 2 de septiembre fue excluida de la cotización en el AIM y el 17 de marzo de 2025 volvió a arrancar como empresa no cotizada (nota de prensa de ReNeuron, consultada el 4 de agosto de 2026). La cronología oficial de la compañía recoge que en 2019 licenció su programa de ictus a Shanghai Fosun Pharmaceutical (Fosun Pharma) y que en 2022 concentró su investigación interna en los exosomas. Ahora bien, el acuerdo que comunica la nota de prensa de abril de 2019 es una licencia exclusiva limitada a China, y el destino de los derechos fuera de China no puede rastrearse a partir de los documentos públicos. Puede confirmarse que el foco del desarrollo interno se desplazó, pero no puede confirmarse si el desarrollo en ictus terminó formalmente. El estudio de seguimiento de seguridad a largo plazo de los participantes de PISCES-III (NCT05598775, 9 casos previstos) está «reclutando por invitación», con finalización prevista el 31 de diciembre de 2026, aunque la última actualización del registro es de marzo de 2023 y no puede confirmarse su avance real. «Que un ensayo haya fracasado» y «que una empresa no haya podido continuar» son cosas distintas. Un resultado de fracaso pasa a ser patrimonio de quienes investiguen después, pero un resultado que no se publica no es patrimonio de nadie.

En otras empresas el desenlace es el mismo. El ensayo de fase 2b con control sham de SB623 (SanBio), que se implanta mediante cirugía estereotáctica, en el infarto cerebral crónico, ACTIsSIMA (n=163), no alcanzó su criterio de valoración principal en 2019. MASTERS (n=129), de administración intravenosa, tampoco alcanzó su criterio de valoración principal (day 90) (odds ratio 1.08, 95% CI 0.55–2.09, p=0.83; Hess DC, et al. Lancet Neurol 2017;16:360–8), y tampoco hubo diferencias entre grupos en los criterios de valoración secundarios preespecificados. Lo mismo ocurrió con TREASURE (n=206), en Japón. Athersys solicitó el Chapter 11 en enero de 2024 y en abril Healios adquirió sus activos. Y esa misma Healios comunicó el 9 de diciembre de 2025 que, para la fase aguda del infarto cerebral, «no realizará la rolling submission y reconsiderará su estrategia de desarrollo» (su prioridad es el ARDS). No es un abandono, sino una situación en la que la vía hacia la solicitud ha quedado en el aire.

La excepción es el traumatismo craneoencefálico (traumatic brain injury, TBI) con SB623. El ensayo con control sham STEMTRA (n=63) alcanzó su criterio de valoración principal (diferencia entre grupos de 6.0, 95% CI 0.3–11.8, p=0.040) y, en Japón, el 31 de julio de 2024 «Akuugo® inyectable para implante intracerebral» (vandefitemcel) recibió la aprobación condicional y con plazo limitado para la mejora de la parálisis motora en la fase crónica del TBI, con inclusión en la lista de precios de reembolso el 20 de mayo de 2026 (72,716,528 yenes por dosis). Ahora bien, la base es un análisis intermedio con un intervalo de confianza cuyo límite inferior deja fuera el 0 por muy poco, y en los criterios de valoración secundarios no hubo diferencias significativas. Es un sistema que fija un plazo cuando la eficacia está todavía en fase de «presunción», y lo que se aprobó no fue el ictus.

👦 Estudiante: Entonces, ¿ahora mismo en Japón no se puede recibir terapia con células madre para las secuelas de un ictus?

🧬 Dr. Exotaro: Hasta donde he podido confirmar, a fecha de agosto de 2026 no existe en Japón ninguna terapia celular aprobada para el ictus. El único medicamento celular de implante intracerebral cubierto por el seguro es Akuugo, y su indicación es el traumatismo craneoencefálico. Y otra distinción más. Los «productos de medicina regenerativa y similares» de la Ley de Productos Farmacéuticos y Sanitarios y la «medicina regenerativa y similares» en la que los propios centros sanitarios procesan las células son marcos distintos. Lo segundo es un sistema que exige notificación y revisión por un comité, pero no es un sistema que examine y apruebe la eficacia. Qué se puede afirmar a partir de informes de casos de práctica privada sin grupo control, te pido que lo pienses razonando hacia atrás.

¿Cómo leer este estudio de forma crítica? (Limitaciones y caminos para mejorar aún más su calidad)

Empiezo por lo honesto. Se hace constar expresamente en la discusión que el criterio de valoración principal no se alcanzó y la propia autoría declara en Methods que el hallazgo central es post hoc. Tampoco se aprecia ninguna manipulación complaciente en los umbrales: el umbral de respuesta de 9 puntos del Barthel supera con mucho la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 1.85 puntos comunicada en pacientes con ictus (Hsieh YW, et al. Neurorehabil Neural Repair 2007;21:233–8), y los 10 puntos de la NIHSS eran un ajuste prácticamente inalcanzable. También la gestión de los conflictos de interés reúne garantías: un DSMB independiente (comité de monitorización de datos y seguridad), una CRO independiente (organización de investigación por contrato), estadísticos independientes y la frase «The funder was not aware of outcomes until database lock.».

Sin embargo, el apartado de Contributors dice también «KWM undertook analyses», y no se puede determinar quién realizó el análisis post hoc que es la joya del artículo. Quien ejerce la autoría de correspondencia es además miembro del comité directivo del ensayo sucesor, así que el «se justifica una verificación adicional» del cierre hay que leerlo como una frase escrita por alguien con un incentivo estructural para que la investigación continúe.

Valoro con justicia cómo están redactadas las limitaciones. La autoría escribe expresamente «el diseño abierto puede introducir sesgo en la evaluación funcional» y «es imprescindible (essential) una evaluación adicional mediante un ensayo controlado aleatorizado», enumera como posibles factores de confusión la edad, las comorbilidades, el volumen y la localización del infarto, el tracto corticoespinal (corticospinal tract, CST), el tiempo transcurrido desde el inicio y la rehabilitación concomitante y su intensidad, y escribe que «no se puede descartar por completo que hayan intervenido otros factores».

Dicho eso, queda lo que en un solo brazo es imposible distinguir por principio. (a) La recuperación espontánea. El límite inferior de inclusión son 2 meses desde el inicio, una etapa en la que la recuperación espontánea aún puede avanzar. La base del diseño es la suposición de que «se preveía que la probabilidad de mejoría espontánea fuera inferior al 5%», pero ese 5% no se mide de forma efectiva dentro de este artículo y tampoco lleva ninguna referencia bibliográfica. Que los respondedores a los 6 meses fueran significativamente más jóvenes (53±6 años vs 64±11 años, p=0.025) también resulta coherente con la hipótesis alternativa, en la medida en que la juventud es un predictor conocido de buena recuperación espontánea (aunque esa diferencia desaparece a los 12 meses y se trata de 4 casos frente a 18, sin ajuste por multiplicidad). (b) El efecto de la rehabilitación. La rehabilitación obligatoria es una intervención en paquete inseparable del trasplante celular. La rehabilitación adicional la decidía cada centro para cada paciente, y no se informa ni del límite máximo ni del tiempo total realizado. La autoría replica citando bibliografía, pero es una discusión indirecta, no una medición. (c) La regresión a la media (22 de 23 casos en el 0 del suelo). (d) El efecto de la cirugía y el efecto de la expectativa. Los pacientes sabían que habían recibido células experimentales, y tanto el ARAT como la mRS son escalas en las que entran el grado de esfuerzo y la subjetividad. Tampoco hay mención alguna a evaluadores independientes y enmascarados.

También hay problemas en el diseño estadístico. El momento de la evaluación principal se cambió a mitad del ensayo (day 180 → day 90, amendment 8) y, cuando en ese day 90 no se alcanzó, se justifica la continuación apelando a los resultados de 6 y 12 meses y a «lo arbitrario de haber elegido los 3 meses». También se contradice la descripción del nivel de confianza: Methods dice «the lower one-sided 50% CI» y la discusión, «90% CI». El límite inferior de un intervalo de confianza unilateral del 50% es prácticamente idéntico a la estimación puntual y apenas controla la probabilidad de error. A partir del número de personas del original, el intervalo de confianza de Clopper-Pearson del 95% que he calculado es, para 1/23 a los 3 meses, de 0.1 a 21.9%.

También falta la verificación biológica. No hay prueba alguna del injerto, ni hallazgos de imagen del sitio del implante, ni biomarcadores: es un diseño en el que, funcione o no funcione, no se puede saber por qué. La generalizabilidad también tiene límites. El motivo de exclusión más frecuente fue la positividad de anticuerpos frente al HLA de CTX0E03, en 10/41 (alrededor del 24%), y el 96% de los participantes eran de raza blanca. Si ese aproximadamente 24% se aplica también a otras poblaciones no puede juzgarse a partir de este ensayo.

Entonces, ¿cómo se habría podido mejorar la calidad? Lo más realista sería un diseño de inicio diferido que aleatorice el momento, ofreciendo finalmente el implante a todo el mundo. Tiene una barrera ética más baja que la cirugía sham y, incluso con 23 casos, permite una comparación en el mismo momento temporal. El criterio de valoración principal debería haber sido la puntuación total del ARAT o el FMA de miembro superior, capaces de captar cambios graduales (con la puntuación total sí se detectan cambios en un rango de 1 a 54 puntos). Además: no cambiar el momento de la evaluación a mitad de camino, una puntuación independiente y enmascarada a partir de grabaciones en vídeo y el registro del tiempo total de rehabilitación. Lo más lamentable son el DTI (imagen por tensor de difusión) y la TMS (estimulación magnética transcraneal), es decir, la evaluación del CST mediante ellos: no se midió uno de los principales predictores de la recuperación motora del miembro superior, pese a que la propia autoría lo enumeró entre los posibles factores de confusión. Con eso se habría podido convertir «el arm 4 no responde» en la hipótesis biológica de que es porque el CST está seccionado.

👦 Estudiante: Si tiene tantos problemas, ¿significa que no tenía sentido hacer este ensayo?

🧬 Dr. Exotaro: No, ahí te equivocas. Este ensayo no está diseñado como un ensayo que decida «si funciona o no». El artículo original concluye, además de la factibilidad, que «en los pacientes con movimiento residual del miembro superior se observaron mejoras funcionalmente significativas del movimiento del miembro superior». Pero no dio eso por confirmado como efecto de las células, y escribió que un ensayo controlado aleatorizado es «imprescindible». Que se fabricara un preparado congelado y que el procedimiento saliera bien en los 23 casos es también un avance auténtico. El problema es que esas cifras echen a andar solas, desprendidas de los límites del diseño. Cuando se recorta solo el «un 70% mejoró», lo que se pierde es la triple salvedad de «un solo brazo», «basta con una cualquiera de las 3 escalas» y «el denominador son 20 personas».

La perspectiva del Dr. Exotaro

Por mi parte, he seguido investigando con células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC) y vesículas extracelulares (extracellular vesicle, EV) la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI), así que no puedo leer PISCES-2 como algo ajeno.

El mecanismo que se esperaba principalmente de CTX0E03 no era «que las células trasplantadas se conviertan en neuronas», sino «modular la inflamación del lado del huésped y provocar angiogénesis y neurogénesis»: el mismo marco que las EV derivadas de MSC. Es decir, PISCES-2 fue un ensayo que intentaba preguntar hasta dónde funciona, en el cerebro humano de la fase subaguda tardía a la crónica, no un tipo celular concreto, sino la estrategia misma de «mover al huésped». Ahora bien, un ensayo de 23 casos en un solo brazo, abierto y sin prueba alguna del injerto no está diseñado para poder responder a esa pregunta. Lo que se supo llega hasta «en el único punto fijado de antemano no salieron cifras suficientes para decir que algo se movió»: ni se refutó la estrategia, ni se la respaldó.

Más doloroso es el asunto de los criterios de valoración. Con qué escala se mide determina qué puede llegar a demostrar ese ensayo, y lo mismo puede ocurrir en los ensayos de lesión de la médula espinal. Lo que dejó PISCES-2, «los respondedores del ARAT solo salieron de entre las personas con movimiento residual del miembro superior», es decir, una hipótesis post hoc con triple reserva —quizá la terapia celular no sea un fármaco que funcione en todo el mundo, sino que actúe solo en quienes conservan «margen para despertar algo» en el huésped—, desapareció sin haber sido verificada. Aunque dónde se traza la línea cambia según la escala: en la mRS también hubo una mejoría de 1 caso de 8 en el grupo con parálisis completa. Aun así, es el punto sobre el que pienso más en serio en mi investigación con EV.

Una coincidencia irónica. ReNeuron, la empresa que creó CTX0E03, ha desplazado su centro de gravedad interno fuera del enfoque más invasivo —inyectar células dentro del cerebro— y ahora ha movido el pie de apoyo hacia una plataforma de descubrimiento de fármacos basada en exosomas. No consigo alegrarme por ello sin reservas. Porque que PISCES-III se detuviera en 15 casos y sus resultados no se publicaran significa que el tiempo y la carga que asumieron las 15 personas reclutadas no llegaron a quienes investiguen después.

A los pacientes y a sus familias se lo escribo con claridad. PISCES-2 no es un artículo que haya demostrado que las células madre funcionan en el ictus, sino un artículo que dejó constancia de «qué falta para poder comprobar si funcionan o no». No quiero ni azuzar esperanzas ni sonreír con desdén. Los hechos son estos: este camino todavía no está cerrado. Pero tampoco está abierto. Lo que decidirá si se abre no será la historia de un caso que mejoró de forma espectacular, sino si se logra llevar hasta el final un ensayo discreto que incluya un grupo control.