“प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु हासिल नहीं हुआ” — मस्तिष्क में न्यूरल स्टेम सेल प्रत्यारोपित करने वाले PISCES-2 ने असल में क्या छोड़ा

2014 से 2016 के बीच, ब्रिटेन के 8 अस्पतालों में 23 मरीजों को पूरी बेहोशी दी गई, खोपड़ी में छेद किया गया, और मस्तिष्क की गहराई में स्थित पुटामेन (putamen) में 2 करोड़ न्यूरल स्टेम सेल (neural stem cell, NSC) डाल दिए गए। इस्तेमाल हुई कोशिकाएँ थीं — मानव भ्रूण की कॉर्टिकल न्यूरोएपिथेलियल कोशिकाओं से क्लोनल रूप से स्थापित करके जमाकर रखी गई एक कोशिका लाइन — यानी सभी को एक ही तैयारी दी गई। मरीज वे थे जिनके मस्तिष्क रोधगलन (इस्केमिक स्ट्रोक) के बाद के लकवाग्रस्त हाथ से 2.5cm का घन (ब्लॉक) तक नहीं पकड़ा जा सकता था। 9 लोगों का हाथ बिलकुल नहीं हिलता था, और 14 लोगों में थोड़ी-सी हरकत बची हुई थी।

रिपोर्ट 2020 की Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry में छपी है, और उसकी चर्चा (discussion) में यह लिखा है — “प्राथमिक प्रभावकारिता एंडपॉइंट हासिल नहीं हुआ”। फिर भी घूमते हुए ज्यादातर सारांश “स्टेम सेल प्रत्यारोपण से ऊपरी अंग का कार्य सुधर गया” जैसा कारण-कार्य वाला वाक्य होते हैं। मूल शोध-पत्र ने जो लिखा वह था — “सुधार 3, 6 और 12 महीने पर देखा गया” — यानी एकल-भुजा अध्ययन में किया गया अवलोकन।

प्रकाशन पत्रिका की जानकारी

• शोध-पत्र का शीर्षक: Intracerebral implantation of human neural stem cells and motor recovery after stroke: multicentre prospective single-arm study (PISCES-2)
• शोध-पत्र का प्रकार: मूल शोध-पत्र। प्रॉस्पेक्टिव, बहुकेंद्रीय, एकल-भुजा (single-arm), ओपन-लेबल खोजी नैदानिक परीक्षण। कोई नियंत्रण समूह नहीं है
• लेखक और संबद्धता: Keith W Muir (जिम्मेदार लेखक, Institute of Neuroscience & Psychology, University of Glasgow) सहित कुल 14 लोग। ब्रिटेन के 8 केंद्रों का साझा काम, और सह-लेखकों में ReNeuron Ltd. के 4 लोग
• प्रकाशन पत्रिका: Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (JNNP, प्रकाशक BMJ) 2020, खंड 91, अंक 4, पृष्ठ 396–401। DOI 10.1136/jnnp-2019-322515, PMID 32041820
• समीक्षा और प्रकाशन तिथियाँ: 25 नवंबर 2019 को प्राप्त, 8 जनवरी 2020 को स्वीकृत, 10 फरवरी को ऑनलाइन पूर्व-प्रकाशन
• Impact Factor: JCR 2025 में 7.7 (प्रकाशक BMJ द्वारा घोषित मान)। उद्धरण संख्या 161 (OpenAlex, 4 अगस्त 2026 को पुष्टि)
• ओपन एक्सेस और पंजीकरण: हाइब्रिड OA, CC BY-NC 4.0। व्यक्तिगत-स्तर के डेटा और संशोधन इतिहास भी सार्वजनिक। EudraCT 2012-003482-18
• वित्त पोषण और हितों का टकराव: वित्त पोषण ReNeuron Ltd. और Innovate UK से। खुलासा साफ है — “JH, PS, KP and JS are employees of ReNeuron.”। KWM की ReNeuron के सलाहकार बोर्ड में भागीदारी रही है, और वे PISCES-3 की संचालन समिति में हैं। प्रोटोकॉल इन्हीं 4 कर्मचारियों ने नैदानिक शोधकर्ताओं की राय शामिल करके डिजाइन किया था

जिम्मेदार लेखक, प्रोफेसर Keith W Muir के बारे में: ब्रिटेन की University of Glasgow में SINAPSE Chair of Clinical Imaging, और Queen Elizabeth University Hospital में न्यूरोलॉजिस्ट। विशेषज्ञता तीव्र चरण के स्ट्रोक उपचार, और उपचार-निर्णय के लिए मस्तिष्क इमेजिंग में है। ATTEST, PISCES, PISTE, WAKE-UP जैसे अनेक स्ट्रोक नैदानिक परीक्षणों में केंद्रीय शोधकर्ता के रूप में भागीदारी रही है।

आखिर अब तक क्या पता नहीं था?

मूल शोध-पत्र की शुरुआत में ही लिखा है कि स्ट्रोक “मृत्यु का दूसरा सबसे बड़ा कारण है, और वयस्कों में दीर्घकालिक विकलांगता का सबसे बड़ा कारण”। जापान में भी नर्सिंग केयर की जरूरत पैदा करने वाले मुख्य कारणों में दूसरे स्थान पर मस्तिष्क-रक्तवाहिनी रोग हैं (रेइवा 4 का राष्ट्रीय जीवन-स्थिति मूल सर्वेक्षण)। बाद तक बने रहने वाले लक्षणों के साथ एक “समय की दीवार” जुड़ी होती है। मूल शोध-पत्र जिन पूर्व अध्ययनों का हवाला देता है, वे निष्ठुर हैं — अगर शुरुआत के 10वें दिन तक कोई रिकवरी न हो तो 90वें दिन भी गंभीर विकलांगता बनी रहती है, और 6 महीने पर हाथ की सूक्ष्म कुशलता तय करने वाले कारक सिर्फ शुरुआती गंभीरता और 1 महीने के भीतर हुई रिकवरी हैं —।

👦 छात्र: क्या शुरुआत के छह महीने में मस्तिष्क की रिकवरी सचमुच “खत्म” हो जाती है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: ठीक-ठीक कहें तो वह “खत्म” नहीं होती; तेज ढलान का समतल मैदान में बदल जाना — यह छवि ज्यादा सही है। मूल शोध-पत्र जिन अध्ययनों का हवाला देता है वे भी कहते हैं कि “परिणाम शुरुआत के कुछ हफ्तों में लगभग तय हो जाता है”, पर यह कहीं नहीं लिखा कि रिकवरी शून्य हो जाती है। बस इतना कि रफ्तार कुछ महीनों में बहुत धीमी पड़ जाती है। PISCES-2 वही परीक्षण है जिसने पूछा — समतल मैदान पर खड़े कर दिए गए व्यक्ति को क्या एक बार फिर ढलान दी जा सकती है?

तो फिर स्टेम सेल से क्या करने की उम्मीद थी? मूल शोध-पत्र के अनुसार, कोशिका चिकित्सा “साइटोकाइन और वृद्धि कारकों के स्राव के जरिये सूजन का नियमन, तंत्रिका प्लास्टिसिटी, और रक्तवाहिनी-निर्माण (एंजियोजेनेसिस)” के रास्ते रिकवरी को बढ़ावा दे सकती है। CTX0E03 के बारे में भी कहा जाता है कि यह “स्थानीय सूजन-प्रतिक्रिया को बदलता है, और पशु मॉडलों में स्ट्रोक के बाद मेजबान कोशिकाओं के न्यूरोजेनेसिस तथा अंग-इस्केमिया के बाद मेजबान कोशिकाओं के एंजियोजेनेसिस को बढ़ावा देता है” (ध्यान दें कि एंजियोजेनेसिस का आधार स्ट्रोक मॉडल नहीं है)।

👦 छात्र: तो इसका मतलब यह नहीं है कि प्रत्यारोपित स्टेम सेल खुद तंत्रिका कोशिका बन जाते हैं?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: मूल शोध-पत्र ने मुख्य रूप से जो काम मान रखा था वह तंत्रिका कोशिकाओं की जगह लेना नहीं है — सटीक कथन यहीं तक है। प्रत्यारोपित कोशिका “पिंच-हिटर खिलाड़ी” से ज्यादा “भेजे गए कोच” जैसी है। पर इसका मतलब यह नहीं कि CTX0E03 विभेदन (डिफरेंशिएशन) की क्षमता खो चुकी कोशिका है। मूल शोध-पत्र साफ लिखता है कि संवर्धन के दौरान प्रसार का स्विच बंद कर दें तो “कोशिका की विभेदन क्षमता लौट आती है”। और मरीज के मस्तिष्क में गई कोशिकाओं का आगे क्या हुआ, इस परीक्षण में इसकी पुष्टि नहीं की गई है। असर होगा भी तो वह मेजबान के मस्तिष्क में “जगाने लायक कितनी गुंजाइश” बची है इसी से तय होगा — यह ढाँचा तो वैसा ही रहता है।

CTX0E03 दरअसल मानव भ्रूण की कॉर्टिकल न्यूरोएपिथेलियल कोशिकाओं से क्लोनल रूप से स्थापित एक एलोजेनिक (allogeneic) कोशिका लाइन है। रेट्रोवायरस से डाले गए c-mycERTAM ट्रांसजीन की वजह से यह सिर्फ तभी बढ़ती है जब 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) मौजूद हो — यानी “सशर्त अमरीकरण (कंडीशनल इम्मॉर्टलाइजेशन)” वाला डिजाइन; 4-OHT हटा दें तो प्रसार रुक जाता है और विभेदन क्षमता लौट आती है। चलाने वाला पुर्जा प्रोटो-ऑन्कोजीन (proto-oncogene) c-myc है — इस बिंदु पर हम सुरक्षा वाले हिस्से में लौटेंगे।

इस शोध-पत्र से क्या पता चला?

ब्रिटेन के 8 केंद्रों में जुलाई 2014 से अगस्त 2016 तक भर्ती और उपचार हुआ, और फॉलो-अप अगस्त 2017 में पूरा हुआ। पात्र मरीज थे 40 वर्ष या उससे अधिक उम्र के, जिन्हें सुप्राटेंटोरियल इस्केमिक स्ट्रोक 2 से 13 महीने पहले हुआ हो, जिनका NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) का ऊपरी-अंग गति स्कोर 2, 3 या 4 हो, और साथ ही ARAT (Action Research Arm Test) का आइटम 2 का स्कोर 0 या 1 हो। 41 मरीजों में से 18 को बाहर रखा गया (सबसे बड़ा कारण — CTX0E03 जिस HLA (मानव ल्यूकोसाइट प्रतिजन) को व्यक्त करता है उसके विरुद्ध एंटीबॉडी का पॉजिटिव होना, 10 मरीज), 23 मरीज इंजेक्शन तक पहुँचे, और 20 मरीजों ने 12 महीने का फॉलो-अप पूरा किया। श्वेत 96%, शुरुआत से भर्ती तक माध्यिका (median) 7 महीने। निर्णायक है यह एक वाक्य — “Baseline ARAT item 2 scores were 0 in 22/23 and 1 in one participant.” (प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु की बेसलाइन पर 23 में से 22 मरीजों का स्कोर 0 था)।

सर्जनों ने इंफार्क्ट के उसी तरफ के पुटामेन में 2 करोड़ कोशिकाएँ (400 μL) 4 रास्तों × 5 जगहों यानी कुल 20 बिंदुओं पर बाँटकर डालीं, और सभी 23 मरीजों में यह प्रक्रिया सफल रही। सभी मरीजों को कम से कम सप्ताह में 1.5 घंटे, 6 सप्ताह तक प्रभावित ऊपरी अंग का पुनर्वास भी दिया गया (इससे ज्यादा देना है या नहीं, यह केंद्र तय करते थे)।

प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु — हासिल नहीं हुआ

प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु था — “प्रत्यारोपण के 3 महीने बाद ARAT आइटम 2 में 2 अंक या उससे अधिक सुधार”। मूल पाठ ज्यों का त्यों उद्धृत करते हैं।

“At the 3-month evaluation, only one patient met criteria for ARAT test 2 response, and so the primary efficacy endpoint was not met.”

मानदंड पूरा किया 1/23 (4%) ने। प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु अप्राप्त रहा। 6 महीने पर 3/22 (14%), 12 महीने पर 3/20 (15%)। पर हर समय-बिंदु पर प्रतिक्रिया देने वालों की संख्या रही 1 → 3 → 3, यानी 6 महीने के बाद यह बढ़ी ही नहीं। 14% से 15% की दिखावटी बढ़त इसलिए है कि हर (denominator) 22 से घटकर 20 हो गया।

👦 छात्र: क्या प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु इतना खास होता है? अगर दूसरे मानकों पर सुधार दिखा है, तो उतने से काम नहीं चलेगा?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु यानी वह निशाना, जिसे डेटा देखने से पहले घोषित किया जाता है कि “हम इसी एक बिंदु पर फैसला करेंगे”। तीर छोड़ने के बाद अगर निशाना दोबारा बनाया जाए, तो कोई भी सौ फीसदी सटीक हो जाएगा, है न? निशाना चूक जाना अपने आप में हार नहीं है। चूक जाने के बाद भी “लग गया” कहते रहना ही असली हार है।

द्वितीयक मूल्यांकन बिंदु

पहले पैमानों को खोल लेते हैं — ARAT (ऊपरी-अंग कार्य, कुल अंक 0–57), mRS (modified Rankin Scale, विकलांगता को 0–6 में दर्शाता है; इस परीक्षण में माध्यिका 3), Barthel Index (दैनिक जीवन की क्रियाओं में आत्मनिर्भरता, 0–100), FMA (Fugl-Meyer Assessment, गति-कार्य; ऊपरी अंग 0–66)। प्रतिक्रिया की परिभाषा क्रमशः 6 अंक, 1 श्रेणी, 9 अंक, और 10 अंक या उससे अधिक का सुधार है।

यहाँ कुछ शर्तें जोड़ना जरूरी है। NIHSS तालिका से गायब हो गया — क्योंकि 10 अंक या उससे अधिक सुधार वालों की संख्या शून्य थी; पर बेसलाइन पर 10 अंक से ऊपर सिर्फ 4 मरीज थे, यानी ज्यादातर मरीजों के लिए यह मानदंड लगभग अप्राप्य था। Barthel में सीलिंग इफेक्ट के कारण 6 मरीजों का मूल्यांकन ही संभव नहीं हुआ। FMA का “10 अंक या अधिक सुधार” दरअसल “ऊपरी अंग या निचले अंग, किसी एक में 10 अंक या अधिक” की परिभाषा है (तालिका की पाद-टिप्पणी), यानी ऊपरी अंग को निशाना बनाए गए परीक्षण में निचले अंग का सुधार भी गिन लिया गया, और यह जाँच भी सिर्फ 10 मरीजों में हुई। तालिका में दिया “ARAT, mRS, Barthel में से कोई एक या अधिक” (57–70%) Methods की द्वितीयक मूल्यांकन बिंदुओं की सूची में है ही नहीं, और बहुलता (multiplicity) की वजह से यंत्रवत ऊपर चढ़ने वाला आँकड़ा है।

और एक बात जो जरूर कहनी है। तालिका के सभी आँकड़े “उस समय-बिंदु पर सीमा-रेखा पार कर चुके लोगों की संख्या” हैं, इनका मतलब यह नहीं कि वही व्यक्ति सुधार बनाए रख सका। mRS में 4 से 3 तक सुधरे 2 मरीजों के बारे में लिखा है “both of whom returned to grade 4 at subsequent visits” (बाद की मुलाकातों में वे फिर 4 पर लौट आए), और ARAT में भी एक ऐसा मरीज दर्ज है जिसने 6 महीने पर प्रतिक्रिया दिखाई पर 12 महीने पर नहीं। इस परीक्षण ने “प्रतिक्रिया टिकी रही या नहीं” यह तय करने के लिए कोई परिभाषा रखी ही नहीं है।

इस शोध-पत्र का “मुख्य आकर्षण” — पर वह post hoc है

मूल शोध-पत्र ने सबसे जोर देकर जो बात सामने रखी, वह मरीजों के चयन से जुड़ा निष्कर्ष है। NIHSS ऊपरी-अंग स्कोर 4 (कोई हरकत नहीं) वाले 9 मरीजों और 2 या 3 वाले 14 मरीजों की तुलना करें तो — “Responses on ARAT item 2 or total score were seen in none of those with baseline NIHSS arm score of 4” — यानी जिस समूह में हाथ बिलकुल नहीं हिलता था, उसमें से ARAT पर एक भी प्रतिक्रिया देने वाला नहीं निकला। mRS में 1 श्रेणी या अधिक सुधार भी, 12 महीने के समय-बिंदु पर arm 2–3 समूह में 6/12 (50%) था, जबकि arm 4 समूह में 1/8।

पर यह वही विश्लेषण है जिसे Methods में साफ-साफ “Post hoc subgroup analysis” कहा गया है, और दोनों समूह बेसलाइन से ही काफी अलग हैं — arm 4 समूह सार्थक रूप से अधिक उम्र का था (70±8 वर्ष बनाम 57±9 वर्ष, p=0.002), उसका NIHSS कुल अंक ऊँचा था (p=0.019) और Barthel नीचा (p=0.003)। उम्र, गंभीरता और ADL (दैनिक जीवन की क्रियाएँ) — इन सबमें भिन्न दो समूहों से सिर्फ “बची हुई हरकत है या नहीं” को अलग करके नहीं निकाला जा सकता। इसके ऊपर, arm 4 समूह परीक्षण की शुरुआत के पात्रता मानदंडों में था ही नहीं, उसे बीच में हुए संशोधन से जोड़ा गया, यानी भर्ती का समय ही अलग है — तिहरी शर्त लग जाती है।

👦 छात्र: अगर 3 लोग भी ठीक हुए, तो इसका मतलब कोशिकाओं ने असर किया न?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: भावना समझ में आती है। पर इस परीक्षण के पास तुलना करने के लिए कोई दूसरा पक्ष है ही नहीं। ऊपर से प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु की बेसलाइन पर 23 में से 22 मरीज 0 अंक — यानी फर्श से चिपके हुए। 0 अंक से नीचे नापा ही नहीं जा सकता, इसलिए उतार-चढ़ाव अगर नीचे की ओर जाए तो वह आँकड़े में दिखता ही नहीं, और ऊपर की ओर जाए तभी उसे “सुधार” गिना जाता है। इसका मतलब यह नहीं कि “कुछ न करने पर भी हमेशा ऊपर ही जाएगा”। जितना ऊपर गया वही दिखता है, जितना नीचे गया वह दिखता ही नहीं — इसीलिए बिना नियंत्रण समूह के, असली सुधार को माप के उतार-चढ़ाव और माध्य की ओर प्रत्यावर्तन (regression to the mean) से अलग नहीं किया जा सकता।

सुरक्षा

गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ (SAE) 11 मरीजों में 17। 2 मौतें (day 241 पर सेप्सिस, और अंतिम मुलाकात के 7 दिन बाद आत्महत्या) को परीक्षण की प्रक्रिया से असंबद्ध माना गया। सर्जरी से जुड़ी घटनाएँ 4 मरीजों में 6 थीं और सभी से रिकवरी हुई — मस्तिष्क रोधगलन, सबड्यूरल हिमेटोमा, सिरदर्द, उल्टी, और ऑपरेशन के 22वें दिन आंशिक दौरा तथा सेप्सिस। इस एक मरीज के बारे में मूल पाठ लिखता है “possibly related to CTX0E03 cells”।

सबसे बड़ा तापमान-अंतर यहीं है। सार (abstract) दो-टूक कहता है “no cell-related adverse events occurred up to 12 months of follow-up”, जबकि चर्चा में लिखा है “few potentially cell-related adverse events”। ऐसी एक भी प्रतिकूल घटना नहीं है जिसका कारण कोशिकाएँ होना निश्चित हुआ हो। पर ऐसी घटना जरूर है जिसे मौके पर मौजूद शोधकर्ता ने “संबंध संभव” कहकर दर्ज किया, और सार का “शून्य” उस रिकॉर्ड को गिरा देता है। साथ ही, एलोजेनिक कोशिकाएँ मस्तिष्क में प्रत्यारोपित करने के बावजूद इस शोध-पत्र में प्रतिरक्षा-दमनकारी दवाओं का कोई उल्लेख ही नहीं है।

एक बात और। CTX0E03 प्रोटो-ऑन्कोजीन c-myc से बने ट्रांसजीन के जरिये प्रसार नियंत्रित करने वाली अमर कोशिका लाइन है, इसलिए मस्तिष्क में गई कोशिकाएँ आगे चलकर ट्यूमर तो नहीं बनाएँगी — सैद्धांतिक रूप से यही सबसे भारी जोखिम है। पर इस शोध-पत्र में यह चर्चा है ही नहीं, और 23 मरीजों का 12 महीने तक फॉलो-अप कर लेने भर से ट्यूमर बनने की संभावना खारिज नहीं की जा सकती (PISCES-1 में 8 साल तक कोई दिक्कत न होने की बात कही जाती है, पर इस खुराक पर वहाँ 11 में से 2 मरीज ही थे)।

भविष्य कैसे बदलेगा? (नैदानिक उपयोग की राह)

सार का निष्कर्ष यह है — “मस्तिष्क के भीतर प्रत्यारोपण बहुकेंद्रीय परीक्षण में करने योग्य (feasible) है”, “ऊपरी-अंग कार्य में सुधार 3, 6 और 12 महीने पर देखा गया, पर जिन मरीजों के ऊपरी अंग में कोई हरकत नहीं थी उनमें सुधार नहीं दिखा, और इससे आगे के नियंत्रित परीक्षणों के लिए लक्ष्य-समूह का एक संभावित उम्मीदवार सुझाया जाता है”। मुख्य पाठ भी “रैंडमाइज्ड नियंत्रित परीक्षण से आगे का सत्यापन उचित ठहरता है” पर खत्म होता है। तो उस परीक्षण का क्या हुआ?

वह परीक्षण था PISCES-III (NCT03629275)। बहुकेंद्रीय, रैंडमाइज्ड, शम (sham) सर्जरी नियंत्रित, और प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु था “6 महीने के समय-बिंदु पर mRS में 1 अंक या अधिक सुधार का अनुपात”। पर सार्वजनिक दस्तावेजों में योजना के आँकड़े आपस में मेल नहीं खाते — 2023 का डिजाइन पेपर कहता है शुरुआत के बाद 6 से 12 महीने, 110 मरीज (Laskowitz DT, et al. Front Stroke 2023;2:1182537), जबकि ClinicalTrials.gov पर मौजूद Version 3.0 का अंतिम प्रोटोकॉल (26 सितंबर 2019) कहता है “लगभग 130 मरीज”, “2:1 रैंडमाइजेशन”, “शुरुआत के बाद 6 से 24 महीने” — यानी भर्ती की खिड़की चौड़ी करने का संशोधन इतिहास दर्ज है। अंत हुआ TERMINATED (बंद) के रूप में, वास्तविक भर्ती 15 मरीज। पंजीकरण में बंद करने का कारण लिखा है “क्षेत्रीय साझेदारियों के जरिये स्ट्रोक-विकलांगता कार्यक्रम आगे बढ़ाने का रणनीतिक निर्णय” — यह कहीं नहीं लिखा कि असर न होने की वजह से रोका गया। फॉलो-अप 2 मार्च 2021 को पूर्ण माना गया है, पर hasResults false है (4 अगस्त 2026 को पुष्टि। परिणाम जमा करने का कोई रिकॉर्ड नहीं, और पंजीकरण का अंतिम अपडेट 12 अगस्त 2021)। न परिणाम-तालिका मिलती है, न समकक्ष-समीक्षित प्रभावकारिता शोध-पत्र। PISCES-2 ने जिस परीक्षण को “essential” लिखा था, वह बिना जवाब निकले खत्म हो गया।

विकसित करने वाली कंपनी ReNeuron ने खुद भी स्ट्रोक से दूरी बना ली। 20 मार्च 2024 को वह administration (ब्रिटेन की प्रशासनिक दिवाला प्रक्रिया) में गई, 2 सितंबर को AIM से सूचीबद्धता समाप्त हुई, और 17 मार्च 2025 को गैर-सूचीबद्ध कंपनी के रूप में उसने नई शुरुआत की (ReNeuron की विज्ञप्ति, 4 अगस्त 2026 को पुष्टि)। कंपनी का आधिकारिक इतिहास दर्ज करता है कि 2019 में स्ट्रोक कार्यक्रम शंघाई की Fosun Pharma को लाइसेंस पर दे दिया गया और 2022 में आंतरिक शोध एक्सोसोम पर केंद्रित कर दिया गया। पर अप्रैल 2019 की विज्ञप्ति जिस अनुबंध की बात करती है वह सिर्फ चीन तक सीमित एक विशिष्ट लाइसेंस है, और चीन के बाहर के अधिकारों का क्या हुआ, यह सार्वजनिक दस्तावेजों से नहीं पता चलता। आंतरिक विकास का जोर बदल गया — इतना तो पुष्ट होता है, पर स्ट्रोक का विकास औपचारिक रूप से समाप्त हुआ या नहीं, इसकी पुष्टि नहीं होती। PISCES-III में भाग लेने वालों के लिए दीर्घकालिक सुरक्षा फॉलो-अप अध्ययन (NCT05598775, नियोजित 9 मरीज) “आमंत्रण द्वारा भर्ती जारी” है, पूरा होने की तिथि 31 दिसंबर 2026 — पर पंजीकरण का अंतिम अपडेट मार्च 2023 का है, इसलिए वास्तविक प्रगति की पुष्टि नहीं हो पाती। “परीक्षण असफल हुआ” और “कंपनी टिक नहीं पाई” — ये दो अलग बातें हैं। असफलता भी अगर एक नतीजा है तो वह अगले शोधकर्ता की पूँजी बनती है, पर जो नतीजा प्रकाशित ही न हो वह किसी की पूँजी नहीं बनता।

दूसरी कंपनियों का अंजाम भी यही रहा। स्टीरियोटैक्टिक मस्तिष्क शल्यक्रिया से प्रत्यारोपित किए जाने वाले SB623 (SanBio) का, क्रोनिक चरण के मस्तिष्क रोधगलन के लिए शम-नियंत्रित फेज 2b परीक्षण ACTIsSIMA (n=163) 2019 में प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु से चूक गया। नस में दिए जाने वाले MASTERS (n=129) का भी प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु (day 90) अप्राप्त रहा (ऑड्स अनुपात 1.08, 95% CI 0.55–2.09, p=0.83। Hess DC, et al. Lancet Neurol 2017;16:360–8), और पहले से निर्धारित द्वितीयक मूल्यांकन बिंदुओं में भी समूहों के बीच कोई अंतर नहीं मिला। जापान का TREASURE (n=206) भी ऐसा ही रहा। Athersys ने जनवरी 2024 में Chapter 11 के लिए आवेदन किया, और अप्रैल में Healios ने उसकी संपत्तियाँ खरीदीं। वही Healios भी 9 दिसंबर 2025 को यह खुलासा कर चुका है कि मस्तिष्क रोधगलन के तीव्र चरण के लिए “रोलिंग सबमिशन नहीं किया जाएगा, विकास की नीति पर फिर से विचार होगा” (प्राथमिकता ARDS है)। यह त्याग देना नहीं, बल्कि आवेदन का रास्ता अधर में लटक जाना है।

अपवाद है SB623 का अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट (traumatic brain injury, TBI) वाला मामला। शम-नियंत्रित परीक्षण STEMTRA (n=63) ने प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु हासिल किया (समूहों के बीच अंतर 6.0, 95% CI 0.3–11.8, p=0.040), और जापान में 31 जुलाई 2024 को “अकूगो® मस्तिष्क-अंतःप्रत्यारोपण इंजेक्शन” (Akuugo®; वैंडेफिटेमसेल) को TBI के क्रोनिक चरण की गति-लकवा में सुधार के लिए शर्त-सहित और समय-सीमित अनुमोदन मिला, और 20 मई 2026 को उसे दवा-मूल्य सूची में शामिल किया गया (एक बार की खुराक 72,716,528 येन)। पर इसका आधार है अंतरिम विश्लेषण, और ऐसा विश्वास अंतराल जिसकी निचली सीमा बमुश्किल 0 से बाहर निकलती है, तथा द्वितीयक मूल्यांकन बिंदुओं पर कोई सार्थक अंतर नहीं। यह वह व्यवस्था है जो प्रभावकारिता के “अनुमान” वाले चरण पर ही समय-सीमा तय कर देती है, और जिसे अनुमोदन मिला है वह स्ट्रोक नहीं है।

👦 छात्र: तो क्या अभी जापान में स्ट्रोक के बाद बचे लक्षणों के लिए स्टेम सेल उपचार नहीं मिल सकता?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: जितनी पुष्टि हो सकी उसके दायरे में, अगस्त 2026 तक जापान में स्ट्रोक के लिए अनुमोदित कोई कोशिका चिकित्सा मौजूद नहीं है। बीमा से उपलब्ध, मस्तिष्क के भीतर प्रत्यारोपित होने वाली कोशिका-औषधि सिर्फ अकूगो है, और उसका दायरा अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट है। एक और फर्क समझ लें। फार्मास्युटिकल्स एंड मेडिकल डिवाइसेज एक्ट का “पुनर्योजी चिकित्सा आदि उत्पाद”, और चिकित्सा संस्थान द्वारा स्वयं कोशिकाओं को संसाधित करने वाली “पुनर्योजी चिकित्सा आदि” — ये अलग-अलग ढाँचे हैं। दूसरा वाला सूचना देने और समिति की समीक्षा माँगने वाली व्यवस्था है, प्रभावकारिता की जाँच करके अनुमोदन देने वाली व्यवस्था नहीं। नियंत्रण समूह रहित निजी-भुगतान उपचार की केस रिपोर्ट से क्या कहा जा सकता है — इसे उल्टा गिनकर सोचिए।

इस अध्ययन को आलोचनात्मक ढंग से कैसे पढ़ें (सीमाएँ, और गुणवत्ता और बढ़ाने के रास्ते)

पहले ईमानदारी वाले पहलू। प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु के अप्राप्त रहने को चर्चा में साफ लिखा गया है, और केंद्रीय निष्कर्ष के post hoc होने की बात Methods में खुद दर्ज की गई है। सीमा-रेखाओं में भी अपने पक्ष में की गई कोई ढील नहीं दिखती — Barthel की प्रतिक्रिया-सीमा 9 अंक, स्ट्रोक मरीजों में बताए गए न्यूनतम नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण अंतर (MCID) 1.85 अंक (Hsieh YW, et al. Neurorehabil Neural Repair 2007;21:233–8) से कहीं ऊपर है, और NIHSS की 10 अंक वाली सीमा तो लगभग अप्राप्य सेटिंग थी। हितों के टकराव का प्रबंधन भी स्वतंत्र DSMB (डेटा सुरक्षा निगरानी बोर्ड), स्वतंत्र CRO (अनुबंध शोध संगठन), स्वतंत्र सांख्यिकीविद्, और “The funder was not aware of outcomes until database lock.” जैसी गारंटियों से लैस है।

फिर भी, Contributors वाले हिस्से में “KWM undertook analyses” भी लिखा है, इसलिए मुख्य आकर्षण बने post hoc विश्लेषण को किसने किया, यह पहचाना नहीं जा सकता। जिम्मेदार लेखक उत्तरवर्ती परीक्षण की संचालन समिति में भी हैं, इसलिए अंतिम पंक्ति “आगे का सत्यापन उचित ठहरता है” को ऐसे व्यक्ति के वाक्य के रूप में पढ़ना जरूरी है जिसके पास काम जारी रखने की संरचनात्मक प्रेरणा है।

सीमाओं को जिस तरह लिखा गया है, उसका उचित मूल्यांकन किया जाना चाहिए। लेखक साफ लिखते हैं कि “ओपन-लेबल डिजाइन कार्यात्मक मूल्यांकन में पक्षपात ला सकता है” और “रैंडमाइज्ड नियंत्रित परीक्षण से आगे का मूल्यांकन अनिवार्य (essential) है”, तथा उम्र, सह-रुग्णताएँ, इंफार्क्ट का आयतन और स्थान, कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट (corticospinal tract, CST), शुरुआत से बीता समय, और साथ चला पुनर्वास तथा उसकी तीव्रता — इन सबको संभावित कन्फाउंडर के रूप में गिनाते हुए लिखते हैं कि “दूसरे कारकों की भूमिका होने की संभावना को पूरी तरह खारिज नहीं किया जा सकता”।

इसके बाद भी, ऐसी चीजें बची रह जाती हैं जिन्हें एकल-भुजा डिजाइन में सैद्धांतिक रूप से अलग किया ही नहीं जा सकता। (a) प्राकृतिक रिकवरी। भर्ती की निचली सीमा शुरुआत के 2 महीने है, यानी वह समय जब प्राकृतिक रिकवरी आगे बढ़ सकती है। डिजाइन की बुनियाद यह मान्यता है कि “प्राकृतिक सुधार की संभावना 5% से कम आँकी गई थी”, पर यह 5% इस शोध-पत्र के भीतर मापा नहीं गया है, और इसके साथ कोई उद्धृत संदर्भ भी नहीं लगा है। 6 महीने पर प्रतिक्रिया देने वालों का सार्थक रूप से कम उम्र का होना (53±6 वर्ष बनाम 64±11 वर्ष, p=0.025) भी, कम उम्र का, प्राकृतिक रिकवरी अच्छी होने का जाना-पहचाना पूर्वानुमानक होना देखते हुए, प्रतिद्वंद्वी परिकल्पना से भी मेल खाता है (हालाँकि यह अंतर 12 महीने पर मिट जाता है, और यह 4 बनाम 18 मरीजों का, बहुलता के लिए असमायोजित आँकड़ा है)। (b) पुनर्वास का असर। अनिवार्य किया गया पुनर्वास कोशिका प्रत्यारोपण से अविभाज्य रूप से जुड़ा एक पैकेज-हस्तक्षेप है। अतिरिक्त पुनर्वास हर केंद्र मरीज-दर-मरीज तय करता था, और न उसकी ऊपरी सीमा बताई गई है, न यह कि कुल कितना समय दिया गया। लेखक संदर्भ गिनाकर जवाब देते हैं, पर वह अप्रत्यक्ष तर्क है, मापी गई चीज नहीं। (c) माध्य की ओर प्रत्यावर्तन (23 में से 22 मरीज फर्श वाले 0 अंक पर)। (d) सर्जरी का असर और अपेक्षा का असर। मरीजों को पता था कि उन्हें प्रायोगिक कोशिकाएँ मिली हैं, और ARAT तथा mRS दोनों ऐसे पैमाने हैं जिनमें प्रयास और आत्मनिष्ठता घुल जाती है। स्वतंत्र, ब्लाइंड मूल्यांकनकर्ताओं का भी कोई उल्लेख नहीं है।

सांख्यिकीय डिजाइन में भी दिक्कतें हैं। प्राथमिक मूल्यांकन का समय-बिंदु परीक्षण के बीच में बदला गया (day 180 → day 90, amendment 8), और जब उसी day 90 पर लक्ष्य अप्राप्त रह गया, तो 6 और 12 महीने के नतीजों तथा “3 महीने चुनने की मनमानी” को आधार बनाकर काम जारी रखने को उचित ठहराया गया। विश्वास स्तर का वर्णन भी आपस में नहीं मिलता — Methods कहता है “the lower one-sided 50% CI”, जबकि चर्चा कहती है “90% CI”। एकपक्षीय 50% विश्वास अंतराल की निचली सीमा तो बिंदु-आकलन के लगभग बराबर ही होती है, और वह त्रुटि की संभावना को शायद ही नियंत्रित करती है। मूल पाठ में दी गई संख्याओं से मैंने जो Clopper-Pearson 95% विश्वास अंतराल निकाला, वह 3 महीने पर 1/23 के लिए 0.1–21.9% है।

जैविक सत्यापन भी गायब है। न कोशिकाओं के टिक जाने (engraftment) का सबूत, न प्रत्यारोपण-स्थल के इमेजिंग निष्कर्ष, न कोई बायोमार्कर — यानी असर हो या न हो, कारण पता ही न चले, ऐसा डिजाइन। सामान्यीकरण की भी सीमाएँ हैं। बाहर रखे जाने का सबसे बड़ा कारण था CTX0E03 के HLA के विरुद्ध एंटीबॉडी का पॉजिटिव होना, 10/41 (लगभग 24%), और प्रतिभागियों में 96% श्वेत थे। यह लगभग 24% दूसरी आबादियों पर भी लागू होता है या नहीं, इसका फैसला इस परीक्षण से नहीं किया जा सकता।

तो फिर गुणवत्ता कैसे बढ़ाई जा सकती थी? सबसे व्यावहारिक रास्ता है — सबको आखिरकार प्रत्यारोपण देते हुए भी समय को रैंडमाइज कर देने वाला विलंबित-प्रारंभ (delayed-start) डिजाइन। इसकी नैतिक बाधा शम सर्जरी से कम है, और 23 मरीजों में भी एक ही समय-बिंदु पर तुलना बन जाती है। प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु चरणबद्ध बदलाव पकड़ सकने वाले ARAT कुल अंक या FMA ऊपरी अंग होना चाहिए था (कुल अंक हो तो 1 से 54 अंक की चौड़ाई में बदलाव पकड़ा जा सका है)। इसके अलावा — मूल्यांकन का समय-बिंदु बीच में न बदलना, वीडियो रिकॉर्डिंग के आधार पर ब्लाइंड, स्वतंत्र स्कोरिंग, और कुल पुनर्वास समय का दर्ज होना। सबसे ज्यादा अफसोस की बात है DTI (डिफ्यूजन टेंसर इमेजिंग) और TMS (ट्रांसक्रेनियल मैग्नेटिक स्टिमुलेशन) से CST का मूल्यांकन — ऊपरी-अंग गति-रिकवरी के मुख्य पूर्वानुमानकों में से एक को, लेखकों ने खुद संभावित कन्फाउंडर के रूप में गिनाया, फिर भी नापा नहीं। वह होता तो “arm 4 प्रतिक्रिया नहीं देता” को CST कट चुका है इसलिए — इस जैविक परिकल्पना में बदला जा सकता था।

👦 छात्र: इतनी सारी दिक्कतें हैं, तो क्या इस परीक्षण को करने का कोई मतलब ही नहीं था?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: नहीं, यह बात सही नहीं। यह परीक्षण “असर करता है या नहीं” यह तय करने वाले परीक्षण के रूप में डिजाइन ही नहीं किया गया था। मूल शोध-पत्र, करने-योग्यता के अलावा, यहाँ तक निष्कर्ष देता है कि “जिन मरीजों में ऊपरी अंग की कुछ हरकत बची थी, उनमें कार्यात्मक रूप से अर्थपूर्ण ऊपरी-अंग गति-सुधार देखा गया”। पर उसने इसे कोशिकाओं का असर मानकर तय नहीं किया, बल्कि रैंडमाइज्ड नियंत्रित परीक्षण को “अनिवार्य” लिखा। जमी हुई (फ्रोजन) तैयारी बना लेना और सभी 23 मरीजों में प्रक्रिया सफलतापूर्वक कर दिखाना — यह भी असली प्रगति है। दिक्कत तो यह है कि वे आँकड़े डिजाइन की सीमाओं को छोड़कर अकेले घूमने लगते हैं। जब सिर्फ “70% में सुधार” काटकर उठा लिया जाता है, तो जो खो जाता है वह है तिहरी शर्त — “एकल-भुजा”, “तीन पैमानों में से कोई एक ही काफी”, और “हर (denominator) 20 लोग”।

एक्सोतारो का नजरिया

मैंने खुद मेसेनकाइमल स्टेम सेल (mesenchymal stem cell, MSC) और बाह्यकोशिकीय पुटिका (extracellular vesicle, EV) के जरिये रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) पर शोध जारी रखा है, इसलिए PISCES-2 को किसी पराए की कहानी मानकर पढ़ पाना मेरे लिए मुमकिन नहीं।

CTX0E03 से मुख्य रूप से जिस काम की उम्मीद थी वह “प्रत्यारोपित कोशिका का तंत्रिका कोशिका बन जाना” नहीं, बल्कि “मेजबान की सूजन को नियंत्रित करना, और एंजियोजेनेसिस तथा न्यूरोजेनेसिस को उभार लाना” था — यानी MSC से बने EV वाला ही ढाँचा। दूसरे शब्दों में, PISCES-2 वह परीक्षण था जो पूछना चाहता था कि कोशिका के प्रकार से नहीं, बल्कि “मेजबान को हिलाओ” वाली रणनीति खुद, मनुष्य के सबएक्यूट चरण के उत्तरार्ध से क्रोनिक चरण तक के मस्तिष्क में कहाँ तक काम करती है। पर एकल-भुजा 23 मरीज, ओपन-लेबल, और कोशिकाओं के टिकने का कोई सबूत नहीं — ऐसा परीक्षण उस सवाल का जवाब दे सकने वाला डिजाइन नहीं है। जितना पता चला वह बस इतना — “पहले से तय किए गए एक बिंदु पर, इतनी संख्या नहीं निकली कि यह कहा जा सके कि कुछ हिला”। न रणनीति खारिज हुई, न उसे समर्थन मिला।

इससे भी ज्यादा चुभने वाली बात एंडपॉइंट की है। किस पैमाने से नापा जाएगा, यही तय कर देता है कि वह परीक्षण क्या साबित कर सकता है — रीढ़ की हड्डी की चोट के परीक्षणों में भी ठीक यही हो सकता है। PISCES-2 ने जो छोड़ा — “ARAT पर प्रतिक्रिया देने वाले सिर्फ उन्हीं में से निकले जिनके ऊपरी अंग में कुछ हरकत बची थी” — वह तिहरी शर्त वाली post hoc परिकल्पना, यानी कोशिका चिकित्सा सबके लिए काम करने वाली दवा नहीं; शायद वह सिर्फ उन्हीं में काम करती है जिनके मेजबान शरीर में “जगाने लायक गुंजाइश” बची हो — बिना सत्यापित हुए ही गायब हो गई। हालाँकि यह रेखा पैमाने के हिसाब से बदल भी जाती है — mRS पर तो पूर्ण लकवे वाले समूह में भी 1/8 मरीज में सुधार था। फिर भी, EV के शोध में यही वह मुद्दा है जिस पर मेरा ध्यान सबसे ज्यादा गंभीरता से टिका रहता है।

एक विडंबनापूर्ण संयोग भी है। CTX0E03 बनाने वाली ReNeuron ने मस्तिष्क के भीतर कोशिकाएँ डालने वाले सबसे आक्रामक तरीके से अपना आंतरिक केंद्र हटा लिया, और अब वह एक्सोसोम आधारित औषधि-विकास मंच की ओर झुक गई है। पर इस पर बिना किसी हिचक के खुशी मनाना मेरे बस की बात नहीं। PISCES-III का 15 मरीजों पर रुक जाना और नतीजों का प्रकाशित न होना — इसका मतलब है कि भर्ती हुए उन 15 लोगों ने जो समय और बोझ उठाया, वह अगले शोधकर्ता तक पहुँचा ही नहीं।

मरीजों और उनके परिवारों के लिए यह बात साफ लिख देते हैं। PISCES-2 वह शोध-पत्र नहीं है जिसने दिखाया हो कि स्टेम सेल स्ट्रोक पर असर करते हैं; यह वह शोध-पत्र है जिसने “असर करता है या नहीं, यह जाँचने के लिए अभी क्या-क्या कम है” उसे दर्ज किया। उम्मीद को हवा देना भी, और उसका उपहास करना भी — दोनों मेरी इच्छा नहीं। तथ्य यह है — यह रास्ता अभी बंद नहीं हुआ है। पर खुला भी नहीं है। यह खुलेगा या नहीं, इसका फैसला नाटकीय रूप से सुधरे किसी एक मरीज की कहानी से नहीं होगा, बल्कि इससे होगा कि नियंत्रण समूह रखने वाले सादे-से परीक्षण को आखिर तक पूरा किया जा सकता है या नहीं।