El cerebro justo después de un ictus, el cerebro justo después de sufrir el impacto de un accidente, y el cerebro de la enfermedad de Alzheimer o del Parkinson, donde las neuronas mueren lentamente a lo largo de décadas: los desencadenantes son completamente distintos, pero a nivel celular se ha descubierto que el patrón de deterioro es sorprendentemente similar. Excitotoxicidad, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, neuroinflamación y el colapso de la barrera hematoencefálica (blood-brain barrier, BBB), el puesto de control que protege al cerebro. El protagonista al que durante años se ha señalado como capaz de hacer frente a este “patrón de deterioro” común son los factores neurotróficos (neurotrophic factors, NTFs). La revisión elaborada por un equipo de investigación de la Universidad Nacional de Investigación de Belgorod, en Rusia, abarca desde la biología de los NTF hasta los datos de ensayos clínicos reales, e intenta responder a la pregunta central: «¿por qué un fármaco que debería funcionar no funciona en los pacientes?».
Información de la publicación
- Título del artículo: Neurotrophic Factors in Stroke, Traumatic Brain Injury, and Neurodegeneration: A Convergent Pathophysiological and Translational Perspective (Factores neurotróficos en el ictus, el traumatismo craneoencefálico y la neurodegeneración: una perspectiva fisiopatológica convergente y traslacional)
- Tipo de artículo: Artículo de revisión. Según indican los propios autores, se trata de una revisión narrativa (narrative review) que integra artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados aproximadamente en los últimos 10 años, junto con la literatura clásica que sentó las bases de la investigación sobre los factores neurotróficos. No es una revisión sistemática.
- Autores: Olesya V. Shcheblykina (autoría de correspondencia), Darya A. Kostina, Mikhail V. Pokrovskii, Mikhail V. Korokin
- Afiliación: Instituto de Investigación de Farmacología de los Sistemas Vivos (Research Institute of Pharmacology of Living Systems), Universidad Nacional de Investigación de Belgorod (Belgorod State National Research University), Rusia
- Revista: Journal of Integrative Neuroscience (IMR Press), 2026, volumen 25, número 7, artículo n.º 51543
- DOI / enlace: 10.31083/JIN51543
- Fechas de revisión y publicación: enviado el 5 de marzo de 2026, revisado el 29 de abril, aceptado el 8 de mayo, publicado el 15 de julio. Los editores responsables fueron Maarten Van den Buuse y Bettina Platt.
- Acceso abierto: Sí (CC BY 4.0; puede reutilizarse y redistribuirse libremente citando la fuente)
- Impact Factor: 2.7 (Journal Citation Reports edición 2024 de Clarivate, publicado el 18 de junio de 2025; puesto 174 de 314 revistas en el área de neurociencia, cuartil Q3). En la edición más reciente del JCR, publicada en junio de 2026 (datos de 2025), la cifra ha subido aún más, y el sitio web de la editorial muestra como valores más actuales «3.3 (2025)» y «Q2». La revista está indexada en SCIE (Web of Science), MEDLINE (PubMed), Scopus y DOAJ.
- Perfil de la revista: Según la propia editorial, se trata de una revista de acceso abierto que cubre todos los ámbitos de la neurociencia, desde el nivel molecular, celular y de sistemas hasta la investigación traslacional. Su CiteScore según Scopus es 5.
- Financiación: Ministerio de Ciencia y Educación Superior de la Federación de Rusia, número de tarea estatal FZWG-2026-0003
- Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Sobre Olesya V. Shcheblykina, la autoría de correspondencia: Se trata de una persona investigadora adscrita al Instituto de Investigación de Farmacología de los Sistemas Vivos de la Universidad Nacional de Investigación de Belgorod, y que además ejerce funciones docentes de profesorado asociado (доцент, Associate Professor) en el Departamento de Farmacología y Farmacología Clínica de la Facultad de Medicina de la misma universidad. Pertenece al mismo instituto que los coautores Pokrovskii y Korokin, y estas tres personas han colaborado repetidamente, además de en este artículo, en varios trabajos de neurociencia surgidos de dicho instituto. Por ejemplo, en 2025 publicaron un estudio sobre diferencias de sexo y biomarcadores histomorfológicos en ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer (cepa APPswe/PS1dE9/Blg) (revista Brain Sciences), y en 2026, un estudio sobre el efecto del traumatismo craneoencefálico en la transcripción relacionada con la sinucleína, la morfología de las placas amiloides y la función cognitiva (revista Biomedicines), lo que sugiere que su área de especialización es la neurofarmacología experimental, en la intersección entre las enfermedades neurodegenerativas y las lesiones cerebrales. Dada la coherencia de estos temas de investigación, cabe situar esta revisión como elaborada sobre la base de las propias inquietudes experimentales de quien ejerce la autoría de correspondencia. Cabe señalar que el ORCID de quien ejerce la autoría de correspondencia (0000-0003-0346-9835) conserva la información desactualizada de «estudiante de posgrado» correspondiente a septiembre de 2017, pero el listado oficial del profesorado de la Universidad Nacional de Investigación de Belgorod ya indica el título de profesorado asociado, información que se considera más cercana a la actualidad.
¿Qué era lo que no se sabía hasta ahora?
El sistema nervioso central (central nervous system, CNS) del adulto es un tejido con una capacidad extremadamente limitada para reconstruir por sí mismo un circuito neuronal una vez dañado. Por eso, tanto en el ictus como en el traumatismo craneoencefálico (traumatic brain injury, TBI) y en las enfermedades neurodegenerativas (neurodegenerative diseases, NDDs) representadas por la enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) y la enfermedad de Parkinson (Parkinson’s disease, PD), una vez que se pierden las neuronas resulta difícil recuperarlas. Lo primero que muestra esta revisión es el hecho de que estas enfermedades, con causas y velocidades de aparición completamente distintas, dañan las neuronas siguiendo vías sorprendentemente similares a nivel celular y molecular.
Por ejemplo, en el ictus isquémico, cuando se detiene el flujo sanguíneo y las neuronas dejan de poder producir ATP, la moneda energética de la célula, se pierde el potencial de membrana de las neuronas y se libera una gran cantidad del neurotransmisor excitador glutamato. Esto estimula en exceso los receptores NMDA y provoca una entrada masiva de iones de calcio a la célula, como una inundación, lo que desencadena la «excitotoxicidad (excitotoxicity)». El exceso de calcio desata enzimas de degradación como la calpaína y la fosfolipasa A2, que dañan el citoesqueleto, la membrana celular y el ADN. Al mismo tiempo, la óxido nítrico sintasa (NOS) se activa en exceso, y el óxido nítrico (NO) se combina con el superóxido (O2⁻) para generar el altamente tóxico peroxinitrito (ONOO⁻), que golpea directamente las mitocondrias y aumenta aún más las especies reactivas de oxígeno (ROS). Alrededor de las neuronas dañadas se acumula la microglía, que libera citocinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 y amplía el daño; al final, en el núcleo del infarto se produce necrosis, mientras que en la región circundante, denominada «penumbra (penumbra)», las neuronas se pierden por apoptosis (muerte celular programada).
En el ictus hemorrágico, además de esto, la propia sangre (los productos de degradación de la hemoglobina) tiene una toxicidad directa, y se suma la isquemia secundaria provocada por el aumento de la presión intracraneal, por lo que se considera que la respuesta inflamatoria suele ser más intensa que en el ictus isquémico. En el TBI, tras la lesión primaria causada por el propio impacto, se produce una lesión secundaria en la que se encadenan el colapso de la barrera hematoencefálica, la alteración de la presión osmótica, la inflamación y el estrés oxidativo. Y en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), el desencadenante no es un accidente agudo, sino la acumulación lenta de proteínas anómalas como el amiloide β y la proteína tau (en el AD) o la α-sinucleína (en el PD); sin embargo, los autores señalan que la respuesta celular que sigue a esa acumulación —excitotoxicidad, estrés oxidativo, neuroinflamación, apoptosis— es «notablemente similar» a la del ictus y el TBI.
👦 Estudiante: ¿Aunque las causas sean tan distintas, la forma en que se deteriora el cerebro es casi la misma?
🧬 Dr. Exotaro: Así es. Es parecido a que, ya sea que un incendio lo cause un cortocircuito o un incendio provocado, la forma en que se propaga el fuego y los principios básicos para apagarlo son comunes. Por eso, un fármaco que detenga no la causa, sino ese «patrón de deterioro común» —los factores neurotróficos— ha sido durante años el centro de atención como diana terapéutica que atraviesa varias enfermedades.
También se sabe que, en un cerebro donde avanza este tipo de deterioro, la expresión y la disponibilidad de los propios factores neurotróficos endógenos que sostienen la supervivencia, la plasticidad y la regeneración neuronal disminuyen considerablemente. Si se pudiera suplementar los factores neurotróficos desde el exterior o estimular su síntesis, estos ayudarían a producir proteínas antiapoptóticas, mejorarían la plasticidad sináptica, favorecerían la neurogénesis, harían que la microglía pasara de un estado inflamatorio a uno neuroprotector, y también actuarían como antioxidantes. En teoría, durante años se ha pensado que esto podría convertirlos en una «diana terapéutica universal» que atraviese el ictus, el TBI y las enfermedades neurodegenerativas.
¿Qué reveló este estudio?
El punto de partida de la investigación sobre los factores neurotróficos se remonta a la década de 1950, con el descubrimiento del NGF. Rita Levi-Montalcini y Viktor Hamburger identificaron el factor de crecimiento nervioso (nerve growth factor, NGF) a partir de la observación de que, al trasplantar un tumor de ratón a un embrión de pollo, las fibras nerviosas crecían de forma vigorosa, y Levi-Montalcini recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1986. Posteriormente se aisló el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y la clonación génica reveló que su estructura era similar a la del NGF, lo que dio origen al concepto de «familia de factores neurotróficos». Más tarde se sumaron la neurotrofina-3 (NT-3) y la neurotrofina-4 (NT-4), y en peces también se encontraron la neurotrofina-6 y la neurotrofina-7, aunque estas no tienen homólogos en mamíferos.
Los NTF maduros son dímeros formados por la unión de dos moléculas, y se estabilizan mediante una estructura llamada «nudo de cisteína», compuesta por tres puentes disulfuro. Los NTF forman una familia amplia que incluye no solo a las neurotrofinas en sentido estricto, como NGF, BDNF y NT-3, sino también a GDNF, CNTF, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el TGF-β y sonic hedgehog (Shh). Sus receptores pertenecen principalmente a dos familias: la cinasa del receptor de tropomiosina (Trk), de alta afinidad, y el receptor p75 de los factores neurotróficos (p75NTR), de baja afinidad y perteneciente a la superfamilia de los receptores del TNF. El NGF se une a TrkA, el BDNF y la NT-4 a TrkB, y la NT-3 principalmente a TrkC, activando las vías Ras-MAPK y PI3K-Akt. Por otro lado, el p75NTR puede unirse a todos los factores neurotróficos, pero cuando no hay receptores Trk presentes, puede actuar más bien induciendo la apoptosis, una dualidad que lo caracteriza.
Uno de los puntos en los que esta revisión hace especial hincapié es que la actividad de los NTF varía notablemente según la edad y el sexo. En un estudio con tejido cerebral post mortem humano (corteza orbitofrontal, n=209, entre 16 y 96 años), la cantidad de ARNm de BDNF disminuía progresivamente con la edad, en paralelo a una reducción en la expresión de 78 genes implicados en la función sináptica excitadora e inhibidora. En el caso del NGF se han descrito cambios aún más marcados. En la corteza prefrontal y el hipocampo de ratas envejecidas (de 19 a 22 meses de edad), la forma inmadura, la proNGF, aumenta entre 1.8 y 1.9 veces, mientras que el NGF maduro disminuye hasta un 36-44%. Al mismo tiempo, el p75NTR aumenta entre 1.6 y 1.8 veces, y el correceptor sortilina entre 1.8 y 2.1 veces, de modo que el p75NTR, que normalmente es neuroprotector, “se transforma” en un receptor inductor de apoptosis de alta afinidad frente a la proNGF acumulada.
👦 Estudiante: ¿Entonces, con la edad, el propio factor neurotrófico puede convertirse en una especie de «veneno»?
🧬 Dr. Exotaro: Exactamente. Es un fenómeno que no ocurre en animales jóvenes. Podríamos compararlo con un suplemento nutricional que le sienta muy bien a un cuerpo en pleno crecimiento, pero que, en un cuerpo con el metabolismo ya reducido, termina provocando más bien empacho. Un tratamiento que se limite a añadir factores neurotróficos desde el exterior podría, en pacientes de edad avanzada, disparar más bien una señal de alarma; de ahí que esta revisión haga sonar la voz de alerta sobre el diseño de los ensayos clínicos centrados en personas mayores.
En el caso de la NT-3, resulta aún más interesante que la eficacia dependa estrictamente no solo de la «edad», sino también del «tiempo transcurrido desde la lesión». En un modelo de lesión de la médula espinal en ratas, la sobreexpresión de NT-3 mediante un vector adenoviral favorecía intensamente el crecimiento axonal del tracto corticoespinal cuando se administraba en la fase aguda, dos semanas después de la lesión, mientras que no mostraba ningún efecto al administrarse en la fase crónica, cuatro meses después de la lesión. Se cree que esto se debe a que una señal de coinducción derivada de la degeneración walleriana, presente solo en la fase aguda, se pierde en la fase crónica. No obstante, hay que tener en cuenta que este hallazgo se basa en la comparación con un vector y un modelo de lesión específicos, y no constituye una ley absoluta generalizable a todos los factores neurotróficos ni a todas las vías de administración.
Los datos clínicos también respaldan la implicación real de los NTF. En pacientes con ictus isquémico, la concentración sérica de NGF era, más bien, significativamente más alta que en personas sanas, y se observó una clara correlación inversa entre la concentración de NGF y la NIHSS (la escala que indica la gravedad del ictus). Algunos informes señalan también que, cuanto mayor era la concentración sérica de NGF en la fase aguda (en el momento del ingreso), mejor era el pronóstico funcional a los 3 meses del inicio (evaluado mediante la modified Rankin Scale). En cuanto al BDNF, también se ha confirmado una disminución significativa en pacientes con ictus y enfermedades neurodegenerativas, y se sabe que el VEGF experimenta un aumento brusco en la sangre tras el ictus, tanto isquémico como hemorrágico, y que se mantiene elevado durante al menos 90 días; todos estos hallazgos apuntan a su posible utilidad futura como biomarcadores.
Partiendo de esta biología básica, los autores comparan en detalle los propios métodos de administración hacia el cerebro. Vectores virales (AAV), administración de ARNm mediante nanopartículas lipídicas, vesículas extracelulares (EV) que incluyen a los exosomas (exosome), liberación sostenida mediante hidrogeles, terapia celular, fármacos miméticos de bajo peso molecular, administración intranasal: los autores resumen en una tabla comparativa 13 estudios preclínicos publicados entre 2016 y 2026, y concluyen que la terapia génica con AAV, las nanopartículas lipídicas y los sistemas basados en exosomas, así como el trasplante de células que siguen secretando NTF de forma continua, son los que han dado los resultados más convincentes, mientras que los fármacos miméticos de bajo peso molecular, aunque son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica, todavía resultan inferiores en cuanto a selectividad y magnitud del efecto. Entre estos, destaca como candidato prometedor —al combinar carácter no invasivo y baja inmunogenicidad— el método de administración intranasal de vesículas extracelulares (EV) derivadas de células madre mesenquimales (MSC) cargadas con un neuropéptido potenciador del BDNF. El método de administrar BDNF a un modelo de infarto cerebral mediante exosomas derivados de células madre neurales es también un enfoque prometedor con la ventaja de la baja inmunogenicidad, aunque en este caso se señala como limitación su vía de administración invasiva, la inyección estereotáctica.
Y el núcleo de esta revisión es el resumen de 6 ensayos clínicos (Tabla 3) realizados realmente en humanos. Inyección directa de AAV2-BDNF en el hipocampo y la corteza entorrinal para la enfermedad de Alzheimer (NCT05040217, fase I, en curso); administración bilateral de AAV2-GDNF en el putamen para la enfermedad de Parkinson (NCT06285643, fase Ib-II); infusión intermitente de proteína GDNF recombinante mediante una bomba implantada (un total de 10 administraciones a intervalos de 4 semanas, fase II); administración de AAV2-neurturin (CERE-120) en el putamen (NCT00985517, fase I → fase II/IIb); terapia génica ex vivo con NGF usando fibroblastos (fase I, n=8); e inyección directa de AAV2-NGF (NCT00087789 y NCT00017940, fase I → fase II). Aunque en muchos de estos ensayos la seguridad se calificó, en general, de buena, en la mayoría de ellos no se demostró un efecto estadísticamente significativo en la variable principal de eficacia.
Por otro lado, también se han reportado hallazgos positivos a nivel de alcance del objetivo (target engagement) e indicadores biológicos y de imagen. En la terapia génica ex vivo con NGF, un ensayo de fase I sin grupo control y con pocos participantes (n=8), se observó un aumento significativo del metabolismo de la glucosa en la corteza cerebral en las imágenes PET, y en la autopsia se reportó que los axones colinérgicos se habían extendido de forma densa hacia el injerto. Para AAV2-NGF se han reportado signos de expresión sostenida de NGF y de activación colinérgica; para AAV2-GDNF, expresión de GDNF en las neuronas dopaminérgicas y estabilización de las puntuaciones motoras; y para AAV2-BDNF, datos preliminares que muestran un aumento del metabolismo de la corteza entorrinal. Los autores describen esto como una «brecha entre la eficacia a nivel molecular y el beneficio clínico», y precisamente esta brecha constituye el fundamento que sostiene la conclusión de esta revisión: el problema no reside en la biología, sino en la plataforma de administración.
En particular, el ensayo de fase II/IIb de CERE-120 recibió señalamientos de «dudas sobre la seguridad» y tampoco logró mostrar una diferencia significativa frente al grupo con cirugía simulada en la variable principal de función motora (UPDRS) a los 12 meses. En el apartado de limitaciones del artículo, este ensayo es señalado explícitamente con expresiones tan contundentes como «alta incidencia de eventos adversos» y «alta probabilidad de asociación con la formación de tumores». En el ensayo de infusión intermitente de GDNF recombinante también se produjeron más eventos adversos que en el grupo placebo —como discinesia, parestesias, signo de Lhermitte, fenómenos on-off y diplopía— (con una diferencia de 3 casos o más entre los grupos de tratamiento). Los autores condensan este resultado en una frase del artículo: «en la actualidad no existe ni un solo fármaco derivado de factores neurotróficos, disponible comercialmente, que se utilice en la clínica para tratar enfermedades neurodegenerativas, secuelas de ictus o traumatismos cerebrales».
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
Los autores concluyen que la causa principal por la que la terapia con factores neurotróficos no ha logrado superar el «muro» hacia su aplicación práctica no es la falta de validez biológica, sino la ausencia de una plataforma de administración capaz de hacerlos llegar al cerebro de forma segura, eficaz y en un formato producible a gran escala. Dicho de otro modo, si tan solo se resolviera la forma de administrarlos, cualquiera de las moléculas que esta revisión ha ido ordenando contaría con fundamentos suficientes como diana terapéutica.
Como vías concretas, esta revisión señala, en primer lugar, el desarrollo de cápsides de AAV de nueva generación con mayor direccionalidad hacia el SNC, vectores de exosomas modificados mediante ingeniería, plataformas de nanopartículas lipídicas para transportar ARNm, y la tecnología de ultrasonido focalizado, que abre de forma no invasiva y temporal la barrera hematoencefálica. Todas ellas buscan vías de administración menos invasivas que sustituyan la actual inyección directa e invasiva en el cerebro. Además, se subraya que resultan indispensables el desarrollo de sistemas de expresión inducible que permitan controlar el nivel de expresión, así como la estratificación de pacientes basada en la fase de la enfermedad, la concentración de biomarcadores en sangre y el genotipo de los receptores, para acotar «a quién le funciona». En los casos en que resulta difícil administrar la proteína completa, también se plantean como complemento farmacológicamente más manejable los agonistas de bajo peso molecular del receptor Trk y los miméticos de los NTF. De hecho, tal como demuestra la estricta dependencia de la ventana terapéutica de la NT-3 respecto del tiempo transcurrido tras la lesión, el efecto de una misma molécula puede ser completamente opuesto según «cuándo se administre».
👦 Estudiante: ¿Entonces es más importante idear cómo «entregarlo» que mejorar el fármaco en sí?
🧬 Dr. Exotaro: Al menos la conclusión de esta revisión se acerca a eso. Ya sabemos que el contenido de esta “carta” que son los factores neurotróficos es suficientemente potente. Lo que falta es el sistema de correo capaz de entregarla a la dirección correcta, en el momento correcto y en la cantidad correcta.
Además, los autores también abordan la importancia de un enfoque integral que combine el tratamiento con factores neurotróficos con la rehabilitación y la farmacoterapia estándar. La idea es que, en lugar de limitarse a proteger o regenerar las neuronas por sí solos, al combinarlos con un entrenamiento que estimule la plasticidad se pueda esperar una recuperación funcional sinérgica. Como conclusión, la visión de futuro que dibujan los autores es una transición desde un tratamiento que «simplemente repone un factor neurotrófico deficitario» hacia uno que «ajusta con precisión la señal de los factores neurotróficos en el espacio y en el tiempo, adaptándola a la fase de la enfermedad, al contexto biológico individual y a las características de la vía de administración».
¿Cómo leer este estudio de forma crítica? (Limitaciones y caminos para mejorar aún más su calidad)
Ante todo, para ser justos, cabe destacar que los propios autores reconocen de forma bastante concreta las limitaciones de esta revisión. En el apartado de conclusiones se indica explícitamente que «la mayor parte de los datos preclínicos se obtuvieron en roedores machos jóvenes y adultos bajo condiciones experimentales altamente controladas, y no capturan suficientemente la diversidad biológica de las poblaciones clínicas». Los propios autores reconocen que ninguno de los siguientes fenómenos se reproduce en los modelos animales estándar: la disminución de la señalización del receptor Trk asociada a la edad, la acumulación de moléculas proapoptóticas como la proNGF y la proBDNF, la alteración del transporte axonal retrógrado y la neuroinflamación persistente; y que tampoco se ha incorporado adecuadamente en el diseño experimental la regulación de la expresión de los NTF y de la sensibilidad de los receptores por parte de las hormonas sexuales. Si se tiene en cuenta que la población real de pacientes con ictus o enfermedades neurodegenerativas se caracteriza por su edad avanzada, sus complicaciones vasculares y la polifarmacia, esta brecha no puede tomarse a la ligera. A partir de estos datos, los autores también exponen con claridad sus implicaciones clínicas. En resumen, su planteamiento es aproximadamente el siguiente: ① es posible que los datos preclínicos de eficacia, obtenidos principalmente en roedores machos jóvenes y adultos, sobreestimen el efecto neuroprotector que realmente se obtendría en pacientes de edad avanzada; ② el sesgo de la señalización hacia proBDNF y proNGF asociado al envejecimiento genera la preocupación de que la administración exógena de NTF pueda, más bien, activar la vía apoptótica dependiente de p75NTR-sortilina; ③ el estado de la menopausia y la concentración de andrógenos deberían considerarse como variables de estratificación en los ensayos clínicos que tengan como diana circuitos dependientes del BDNF o dopaminérgicos. Estos puntos son valorables no solo como una simple confesión de limitaciones, sino porque constituyen propuestas concretas de cara al diseño de los próximos ensayos.
👦 Estudiante: Que «no sea una revisión sistemática», ¿en qué supone un problema concreto?
🧬 Dr. Exotaro: Podríamos compararlo con un bibliotecario que dice: «he reunido los libros relacionados de los últimos 10 años, en el orden en que me fueron llamando la atención». Puede que la calidad de los libros reunidos sea alta. Pero como no queda registrado el procedimiento de qué estanterías se revisaron y qué libros se dejaron fuera, no se puede comprobar si otro bibliotecario, repitiendo después el mismo trabajo, llegaría a la misma conclusión. Ese es el problema de la «reproducibilidad».
Por otro lado, también conviene detenerse en la metodología de esta propia revisión. No se trata de una revisión sistemática (systematic review), sino de una revisión narrativa (narrative review). La política de selección que se declara explícitamente en el texto se limita a la descripción de «artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados aproximadamente en los últimos 10 años, junto con la literatura clásica que sentó las bases», sin que se indique en ningún momento un protocolo de revisión registrado de antemano, los nombres concretos de las bases de datos utilizadas en la búsqueda, los criterios de inclusión y exclusión, un diagrama de flujo PRISMA, ni un método metaanalítico para integrar los tamaños del efecto. Esto no invalida el valor de la revisión como tal —de hecho, puede incluso ser una fortaleza a la hora de ofrecer una perspectiva que tienda puentes entre campos amplios—, pero conviene reconocer con honestidad la limitación de reproducibilidad que supone que el lector no tenga forma de verificar «qué artículos se eligieron y cuáles no». Como posibles vías de mejora cabría, por ejemplo, realizar un metaanálisis limitado que integre los tamaños del efecto por plataforma de administración, utilizando únicamente los datos de los ensayos clínicos humanos de fase I-II recogidos en la Tabla 3, o bien, en futuras versiones, incorporar un protocolo conforme a PRISMA y una evaluación de la evidencia mediante GRADE para evolucionar hacia una revisión sistemática.
Cabe señalar además que los propios autores revelan que, al redactar el manuscrito, se utilizó una herramienta de asistencia con IA (Perplexity), aunque se especifica que su uso se limitó a mejorar la legibilidad del texto, corregir la gramática y la notación, y ayudar con propuestas relativas al diseño visual de la Figura 1, sin que se empleara para generar el contenido en sí. Se establece que la responsabilidad final sobre la precisión y la originalidad del contenido recae en los autores, por lo que este punto no compromete la fiabilidad científica de la revisión.
La perspectiva del Dr. Exotaro
Al leer esta revisión, lo que de verdad me hizo reaccionar fue la historia de la NT-3. Que administrar NT-3 mediante un vector adenoviral en la fase aguda, dos semanas después de la lesión, provoque el crecimiento axonal del tracto corticoespinal, mientras que hacer lo mismo en la fase crónica, cuatro meses después, no tenga ningún efecto, es exactamente el muro con el que yo mismo me topo día a día en mi investigación sobre la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI) usando vesículas extracelulares (EV) derivadas de células madre mesenquimales (MSC). Siento que la explicación de que la señal de coinducción asociada a la degeneración walleriana solo existe en la fase aguda acierta a señalar una parte del mecanismo por el que el efecto de una misma intervención tiende a ser escaso en los modelos crónicos de lesión de la médula espinal. Aun así, también pienso que todavía hay que determinar con cautela si esto es una ley universal que va más allá de la lesión de la médula espinal o de la NT-3. Con todo, la lección de que «cuándo se administra» es tan importante como «qué se administra» es, siento, un principio común tanto a la investigación de los factores neurotróficos como a la investigación de las EV, y esta revisión me lo ha vuelto a poner delante con claridad.
Además, la neuroprotección en un modelo de infarto cerebral mediante exosomas derivados de células madre neurales cargados con BDNF, el método de administración intranasal de EV derivadas de MSC cargadas con un neuropéptido, y el tratamiento del ictus con MSC productoras de BDNF dentro de un hidrogel —todos ellos recogidos en la Tabla 2 de esta revisión— son ámbitos directamente colindantes con mi propio campo de investigación. Lo que tienen en común estos estudios es que aprovechan la baja inmunogenicidad de los exosomas y las EV, así como su facilidad para cruzar la barrera hematoencefálica, como medio de transporte de este “cargamento” que son los factores neurotróficos. En lugar de simplemente inyectar la proteína del factor neurotrófico, se la entrega montada en el sistema de reparto natural, a escala nanométrica, que las propias células ya poseen; considero que esta idea responde de frente a la inquietud que esta revisión señala una y otra vez: que «la administración es, precisamente, el mayor cuello de botella».
Como muestran los datos de los ensayos clínicos, en muchos de ellos se va confirmando un perfil de seguridad aceptable. No obstante, en casos como los ensayos de CERE-120 o de la infusión intermitente de GDNF, todavía persisten ejemplos en los que se han señalado una alta incidencia de eventos adversos o una posible asociación con la formación de tumores, por lo que no conviene simplificar en exceso el relato sobre la seguridad. El reto que queda pendiente es la precisión: entregar el tratamiento de forma segura, en el momento correcto, al paciente correcto y en la dosis correcta. Como alguien que se enfrenta a la lesión de la médula espinal, una afección en la que precisamente «el tiempo transcurrido desde la lesión» condiciona el resultado, quiero seguir reflexionando, también en mi propia investigación futura, sobre la importancia de esa ventana temporal que esta revisión pone sobre la mesa.