脑卒中发作后的大脑、遭受事故冲击后的大脑，以及历经数十年才缓慢走向神经死亡的阿尔茨海默病和帕金森病患者的大脑——诱因截然不同，但从细胞层面来看，它们的损伤方式却惊人地相似。兴奋毒性、氧化应激、线粒体功能障碍、神经炎症，以及作为大脑守护关卡的血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）遭到破坏。长期以来，被视为对抗这一共同“损伤方式”的主角，正是神经营养因子（neurotrophic factors, NTFs）。俄罗斯别尔哥罗德国立研究大学研究团队撰写的这篇综述论文，纵览了从NTF的生物学基础到实际临床试验数据的全貌，试图回答一个核心问题——“为什么本该起效的药物，在患者身上却不起作用”。
期刊信息
- 论文标题: Neurotrophic Factors in Stroke, Traumatic Brain Injury, and Neurodegeneration: A Convergent Pathophysiological and Translational Perspective（脑卒中、外伤性脑损伤与神经退行性疾病中的神经营养因子——收敛性的病理生理学与转化研究视角）
- 论文类型: 综述（review）论文。据作者自述，这是一篇整合了过去约10年间发表的原创研究论文、系统综述、meta分析，以及奠定神经营养因子研究基础的经典文献的叙事性综述（narrative review）。并非系统综述。
- 作者: Olesya V. Shcheblykina（通讯作者）, Darya A. Kostina, Mikhail V. Pokrovskii, Mikhail V. Korokin
- 所属机构: 俄罗斯别尔哥罗德国立研究大学（Belgorod State National Research University）生命系统药理学研究所（Research Institute of Pharmacology of Living Systems）
- 刊载期刊: Journal of Integrative Neuroscience（IMR Press）2026年，第25卷第7期，论文编号51543
- DOI / 链接: 10.31083/JIN51543
- 同行评审与刊载日期: 2026年3月5日投稿，4月29日修订，5月8日接收，7月15日出版。责任编辑为Maarten Van den Buuse和Bettina Platt。
- 开放获取: 是（CC BY 4.0。注明出处即可自由再利用与再分发）
- 影响因子: 2.7（科睿唯安2024年版《期刊引证报告》，2025年6月18日公布，在神经科学领域314种期刊中排名第174位，Q3）。2026年6月公布的最新版JCR（2025年数据）中排名进一步上升，出版方官网标示的最新数值为“3.3（2025年）”、“Q2”。该期刊被SCIE（Web of Science）、MEDLINE（PubMed）、Scopus、DOAJ收录。
- 期刊定位: 据出版方自述，这是一本涵盖分子、细胞、系统层面直至转化研究的开放获取期刊，覆盖神经科学的各个领域。Scopus标准下的CiteScore为5。
- 资助: 俄罗斯联邦科学与高等教育部，国家课题编号FZWG-2026-0003
- 利益冲突: 作者声明不存在利益冲突。
通讯作者Olesya V. Shcheblykina简介: 通讯作者任职于别尔哥罗德国立研究大学生命系统药理学研究所，同时在该校医学院药理学与临床药理学教研室担任副教授（доцент, Associate Professor）的教学职务。通讯作者与共同作者Pokrovskii和Korokin同属一个研究所，这3人在本论文之外，还在该研究所发表的多篇神经科学论文中持续开展合作研究。例如，2025年发表了一项利用阿尔茨海默病模型小鼠（APPswe/PS1dE9/Blg品系）进行的性别差异与组织形态学生物标志物研究（发表于Brain Sciences期刊），2026年又发表了一项探讨外伤性脑损伤对突触核蛋白相关转录、淀粉样斑块形态及认知功能影响的研究（发表于Biomedicines期刊），可见其专攻横跨神经退行性疾病与脑损伤的实验神经药理学领域。从研究主题的一贯性来看，本综述可以说是建立在通讯作者自身实验研究问题意识之上的成果。此外，通讯作者的ORCID（0000-0003-0346-9835）上仍保留着2017年9月时“研究生”这一旧的所属信息，但别尔哥罗德国立研究大学官方教师名录中已显示副教授职称，后者应被视为更接近当前实际情况的信息。
首先，此前有哪些未解之谜？
成人的中枢神经系统（central nervous system, CNS）是一种一旦神经回路受损，就极难依靠自身力量重建的组织。正因如此，无论是脑卒中，还是外伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI），抑或以阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和帕金森病（Parkinson’s disease, PD）为代表的神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDDs），一旦神经元丢失，都很难恢复。这篇综述首先揭示的事实是：尽管这些疾病的病因和发病速度各不相同，但在细胞与分子层面，它们摧毁神经元的路径却惊人地相似。
例如在缺血性脑卒中中，一旦血流中断、细胞的能量货币ATP无法生成，神经元便无法维持膜电位，兴奋性神经递质谷氨酸随即大量渗漏。这会过度刺激NMDA受体，导致钙离子如洪水般涌入细胞内，引发“兴奋毒性（excitotoxicity）”。钙离子过量会使钙蛋白酶和磷脂酶A2等降解酶失控，损伤细胞骨架、细胞膜和DNA。与此同时，一氧化氮合酶（NOS）过度活跃，一氧化氮（NO）与超氧化物（O2⁻）结合生成剧毒的过氧亚硝酸盐（ONOO⁻），直接攻击线粒体，进一步增加活性氧（ROS）。受损神经元周围会聚集小胶质细胞，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症性细胞因子，扩大损伤范围——最终，梗死核心区发生坏死，其周边被称为“半暗带（penumbra）”的区域则通过凋亡（程序性细胞死亡）不断丢失神经元。
在出血性脑卒中中，除上述机制外，血液本身（血红蛋白的分解产物）具有直接毒性，加上颅内压升高引发的继发性缺血，因此炎症反应通常比缺血性脑卒中更为剧烈。在TBI中，冲击本身造成的原发性损伤之后，还会发生血脑屏障破坏、渗透压紊乱、炎症和氧化应激相互连锁的继发性损伤。而在阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中，触发因素并非急性事故，而是淀粉样蛋白β和tau蛋白（AD），或α突触核蛋白（PD）等异常蛋白质的缓慢积累，但作者们指出，随后发生的细胞反应——兴奋毒性、氧化应激、神经炎症、凋亡——与脑卒中和TBI“高度相似”。
👦 学生：病因各不相同，但损伤方式却几乎一样吗？
🧬 艾克索太郎：没错。这就好比火灾的起因不管是漏电还是纵火，火势蔓延的方式和灭火的基本原则都是相通的。正因如此，不针对病因、而是针对“共同的损伤方式”来阻断病程的药物——神经营养因子——才会作为横跨多种疾病的治疗靶点，多年来一直备受关注。
研究还发现，在这种损伤持续进展的大脑中，支撑神经元存活、可塑性与再生的内源性神经营养因子，其表达量和可利用性会大幅下降。如果能够从外部补充神经营养因子，或促进其自身合成，理论上就能够帮助抗凋亡蛋白的产生、改善突触可塑性、促进神经新生、将小胶质细胞从炎症性转变为神经保护性，同时还具有抗氧化作用——长期以来，人们一直认为它有望成为横跨脑卒中、TBI与神经退行性疾病的“万能治疗靶点”。
这篇论文揭示了什么？
神经营养因子研究的起点可追溯到1950年代NGF的发现。Rita Levi-Montalcini和Viktor Hamburger观察到，将小鼠肿瘤移植到鸡胚中会使神经纤维旺盛地伸展，由此鉴定出神经生长因子（nerve growth factor, NGF），Levi-Montalcini于1986年获得诺贝尔生理学或医学奖。此后，脑源性神经营养因子（BDNF）被分离出来，基因克隆显示其结构与NGF相似，“神经营养因子家族”这一概念由此诞生。随后神经营养因子-3（NT-3）和神经营养因子-4（NT-4）相继加入，鱼类中还发现了神经营养因子-6和-7，但哺乳类中并不存在与之对应的同源蛋白。
成熟的NTF是由2个分子配对形成的二聚体，通过3条二硫键构成的名为“胱氨酸结”的结构维持稳定。NTF不仅包括NGF、BDNF、NT-3这类狭义上的神经营养蛋白（neurotrophin），还是一个更广泛的家族，涵盖GDNF、CNTF、胰岛素样生长因子（IGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β、Sonic Hedgehog（Shh）等。其受体主要分为2个系统——高亲和力的原肌球蛋白受体激酶（Trk），以及低亲和力、属于TNF受体超家族的p75神经营养因子受体（p75NTR）——NGF结合TrkA，BDNF和NT-4结合TrkB，NT-3主要结合TrkC，从而激活Ras-MAPK和PI3K-Akt通路。而p75NTR虽然可以与所有神经营养因子结合，但在缺乏Trk受体的情况下，反而可能转向诱导凋亡，具有这种两面性。
本综述特别着力论述的一点是，NTF的作用会因年龄和性别而发生显著变化。一项利用人类死后脑组织的研究（眶额皮质，n=209，16〜96岁）显示，BDNF的mRNA水平随年龄增长而逐渐下降，并与78个参与兴奋性和抑制性突触功能的基因表达下降相关联。而NGF方面报告了更为严重的变化。在老龄大鼠（19〜22月龄）的前额叶皮质和海马中，未成熟形式的proNGF增加了1.8〜1.9倍，而成熟型NGF则减少了36〜44%。与此同时，p75NTR增加1.6〜1.8倍，共受体sortilin增加1.8〜2.1倍，通常发挥神经保护作用的p75NTR，就这样“变质”为对蓄积的proNGF具有高亲和力的凋亡诱导受体。
👦 学生：也就是说，随着年龄增长，营养因子本身也可能变成“毒药”？
🧬 艾克索太郎：没错。这是年轻动物身上不会出现的现象。打个比方，对处于生长旺盛期的身体十分有效的营养补剂，用在代谢已经减退的身体上，反而可能引起胃部不适。仅仅从外部补充营养因子的疗法，在高龄患者身上，反而可能发出危险信号——这正是本综述对以高龄人群为中心设计的临床试验发出警示的原因所在。
更有意思的是，就NT-3而言，其效果不仅取决于“年龄”，还严格取决于“损伤后经过的时间”。在大鼠脊髓损伤模型中，通过腺病毒载体使NT-3过表达，若在损伤后2周的急性期给药，能强烈促进皮质脊髓束的轴突延伸；但若在损伤后经过4个月的慢性期给药，则未见效果。研究认为，这是因为仅存在于急性期的、源自沃勒变性的共诱导信号，到了慢性期已经消失。不过需要注意的是，这一发现基于特定载体和特定损伤模型的比较，并非可以推广到所有神经营养因子和给药途径的绝对法则。
临床数据也印证了NTF的实际参与。缺血性脑卒中患者的血清NGF浓度反而显著高于健康人群，且NGF浓度与NIHSS（反映脑卒中严重程度的评分）之间存在明确的负相关。也有报告显示，发病急性期（入院时）血清NGF浓度越高的患者，发病3个月后的功能预后（以modified Rankin Scale评估）越好。关于BDNF，也已在脑卒中和神经退行性疾病患者中确认其水平显著下降；而VEGF在脑卒中发病后，无论缺血性还是出血性，血液浓度都会急剧上升，并至少持续保持高水平90天——这些发现均提示，它们未来有望作为生物标志物加以应用。
在这些基础生物学发现之上，作者们对送达大脑的各种手段本身进行了详细比较。病毒载体（AAV）、脂质纳米颗粒介导的mRNA递送、包括外泌体（exosome）在内的细胞外囊泡 (EV)、水凝胶缓释、细胞治疗、小分子模拟药物、经鼻给药——作者们将2016年至2026年间的13项临床前研究整理成对比表格，总结认为AAV基因治疗、脂质纳米颗粒、外泌体体系，以及持续分泌NTF的细胞移植取得了最令人信服的结果，而小分子模拟药物虽然能够穿越血脑屏障，但在选择性和效果大小上仍然逊色。其中，将增强BDNF活性的神经肽装载于间充质干细胞 (MSC) 来源的细胞外囊泡 (EV) 中经鼻给药的方法，因兼具非侵入性和低免疫原性，被视为最具前景的候选方案之一。利用神经干细胞来源的外泌体将BDNF递送至脑梗死模型的方法，同样凭借低免疫原性的优势成为一种有前景的路径，但其局限在于需要采用立体定位注射这一侵入性给药方式。
本综述的核心，是对实际在人体中开展的6项临床试验（表3）的总结。这些试验包括：针对阿尔茨海默病、将AAV2-BDNF直接注入海马和内嗅皮质（NCT05040217，第I期，进行中）；针对帕金森病、将AAV2-GDNF双侧注入壳核（NCT06285643，第Ib〜II期）；通过植入式泵间歇性注入重组GDNF蛋白（每4周一次，共给药10次，第II期）；将AAV2-neurturin（CERE-120）注入壳核（NCT00985517，第I期→第II/IIb期）；使用成纤维细胞进行的体外（ex vivo）NGF基因治疗（第I期，n=8）；以及直接注入AAV2-NGF（NCT00087789、NCT00017940，第I期→第II期）——虽然多数试验报告的安全性总体良好，但在主要评价指标上，大多数试验均未显示出统计学意义上的显著效果。
另一方面，在靶点到达（target engagement）以及影像学、生物学指标层面，也有一些积极的发现被报告出来。在无对照组、小样本（n=8）的第I期ex vivo NGF基因治疗试验中，PET影像显示大脑皮质葡萄糖代谢显著增加，尸检观察到胆碱能轴突密集延伸至移植物中。AAV2-NGF显示出持续性NGF表达和胆碱能激活的迹象；AAV2-GDNF显示出多巴胺能神经元中的GDNF表达及运动评分的稳定；AAV2-BDNF则显示出内嗅皮质代谢增加的初步数据。作者们将此描述为“分子层面有效性与临床获益之间的脱节”，而这一脱节，正是支撑本综述核心结论——问题不在于生物学本身，而在于递送平台——的依据所在。
尤其是CERE-120的第II/IIb期试验被指出存在“安全性方面的疑虑”，在12个月时点的运动功能主要评价指标（UPDRS）上，也未能显示出与假手术组之间的显著差异。论文的局限性部分还用“不良事件发生率较高”“与肿瘤形成存在较高关联可能性”这样直接的措辞点名了这项试验。重组GDNF间歇注射试验中，异动症、感觉异常、Lhermitte征、开关现象、复视等不良事件的发生率也高于安慰剂组（治疗组间相差3例以上）。作者们将这一结果凝练为论文中的这样一句话——“目前尚不存在任何一款用于治疗神经退行性疾病、脑卒中后遗症或脑外伤的、已上市并用于临床的神经营养因子来源药物”。
未来将如何改变？（通向临床的道路）
作者们得出结论：神经营养因子疗法之所以未能跨越通向实用化的“高墙”，主要原因并非生物学合理性不足，而在于缺乏能够安全、有效且可规模化生产地将其送达大脑的递送平台。反过来说，只要解决了“如何送达”的问题，本综述所梳理的这些分子，作为治疗靶点都拥有充分的依据。
本综述提出的具体路径包括：首先是开发对中枢神经系统具有更高指向性的新一代AAV衣壳，经工程化改造的外泌体载体，运输mRNA的脂质纳米颗粒平台，以及能够非侵入性、暂时性打开血脑屏障的聚焦超声技术。这些方法的共同目标，都是取代目前侵入性的脑内直接注射，实现侵入性更低的给药途径。此外，作者们还强调，开发能够控制表达量的诱导型表达系统，以及基于病程阶段、血液生物标志物浓度、受体基因型来筛选“对谁有效”的患者分层，同样不可或缺。在全长蛋白质递送困难的情况下，小分子Trk受体激动剂和NTF模拟药物，也被定位为药理学上更易操作的补充策略。事实上，正如NT-3的治疗窗口严格依赖于损伤后经过的时间所表明的那样，即便是同一分子，“何时送达”也可能使效果截然相反。
👦 学生：比起改良药物本身，下功夫改进“送达方式”更重要吗？
🧬 艾克索太郎：至少这篇综述的结论更倾向于这一点。营养因子这封“信”的内容，已经证明足够有力。缺少的，是能把它以正确的分量、在正确的时机，送到正确地址的那套邮政系统。
此外，作者们还提到了将神经营养因子疗法与康复训练、标准药物疗法相结合的综合性方法的重要性。其思路是：不仅仅依靠单一手段保护和再生神经，还要将其与能够激发可塑性的训练相结合，从而期待获得协同性的功能恢复。作者们所描绘的未来图景，最终是从“单纯补充缺乏的营养因子”这一治疗模式，转向“根据病程阶段、个体生物学背景以及递送途径的特性，对营养因子信号进行时空精细调控”的治疗模式。
该如何批判性地解读这项研究？（局限性与进一步提升质量的道路）
首先出于公正考虑，需要强调的是，作者们自身已经相当具体地自我申报了这篇综述的局限性。结论部分明确写道：“大部分临床前数据来自高度受控实验条件下的年轻成年雄性啮齿类动物，未能充分反映临床人群所具有的生物学多样性。”衰老导致的Trk受体信号减弱、proNGF和proBDNF等促凋亡分子的积累、逆行轴突运输障碍、持续性神经炎症——作者们自己也承认，这些现象均未在标准动物模型中得到再现，性激素对NTF表达和受体敏感性的调控，也未充分纳入实验设计。考虑到脑卒中和神经退行性疾病的实际患者群体具有高龄、伴有血管并发症、多重用药等特征，这一脱节不容忽视。作者们基于这些数据，也明确阐述了临床意义。大致归纳如下：①主要来自年轻成年雄性啮齿类动物的临床前有效性数据，可能高估了高龄患者实际能获得的神经保护效果；②随衰老而出现的向proBDNF、proNGF方向的信号偏移，令人担忧外源性NTF给药反而会激活依赖p75NTR-sortilin的凋亡通路；③在以BDNF依赖性或多巴胺能回路为靶点的临床试验中，更年期状态和雄激素浓度应被视为分层变量加以考虑。这些内容不仅仅是对局限性的坦白，更是对下一步试验设计提出的具体建议，这一点值得肯定。
👦 学生：“不是系统综述”具体会带来什么麻烦？
🧬 艾克索太郎：打个比方，这就好比图书馆管理员说：“我把过去10年相关的书，按照看到的顺序都收集来了。”收集来的书质量或许很高。但由于没有记录查看过哪些书架、剔除了哪些书籍这一过程，后来另一位管理员就无法重新执行同样的工作，来确认是否能得出同样的结论。这就是“可重复性”的问题所在。
另一方面，也有必要谈谈这篇综述本身的方法论。它并非系统综述（systematic review），而是叙事性综述（narrative review）。正文中明确说明的选材方针，仅止于“过去约10年间发表的原创研究论文、系统综述、meta分析，以及奠定基础的经典文献”这一表述，事先注册的综述方案、检索所用的具体数据库名称、纳入与排除标准、PRISMA流程图，以及整合效应量的meta分析方法，均未予以说明。这并不否定其作为综述的价值——在提供横跨多个领域的桥梁性视角方面，这反而可能是一种优势——但读者无从核实“哪些论文被选入、哪些被排除”，就这一意义而言，其在可重复性上的局限，应当被诚实地认识到。就改进方向而言，可以考虑一些具体路径，例如仅针对表3中整理的第I〜II期人体临床试验数据，按递送平台开展有限范围的效应量整合meta分析；或者在今后的版本中，纳入符合PRISMA规范的方案和基于GRADE的证据评价体系，将其发展为系统综述。
此外，作者们自身也披露了在撰写原稿过程中使用了AI辅助工具（Perplexity），但明确说明其用途仅限于提升文章可读性、语法与表述的校对，以及图1视觉设计方案的辅助建议，并未用于生成内容本身。文中明确内容的准确性和独创性最终责任由作者们承担，这一点并不会损害该综述的科学可信度。
艾克索太郎的视角
读这篇综述时，让我不禁拍案叫绝的，是关于NT-3的这段内容。在损伤后2周的急性期用腺病毒载体递送NT-3，就能引起皮质脊髓束的轴突延伸；而在4个月后的慢性期做同样的事情，却毫无效果——这正是我自己在使用间充质干细胞 (MSC) 来源的细胞外囊泡 (EV) 开展脊髓损伤 (SCI) 研究时，每天都会撞上的那堵墙。沃勒变性伴随的共诱导信号仅存在于急性期这一解释，我觉得恰恰点出了为什么在慢性期脊髓损伤模型中，同样的干预往往效果不佳的机制之一。不过，这是否是不限于脊髓损伤或NT-3的普遍规律，我认为还需要谨慎判断。即便如此，“何时送达”与“送达什么”同样重要这一教训，让我再次深刻体会到，这是神经营养因子研究与EV研究共通的原则。
此外，本综述在表2中提及的几项研究——搭载BDNF的神经干细胞来源外泌体在脑梗死模型中的神经保护作用、将神经肽装载于MSC来源EV中经鼻给药的方法，以及水凝胶中产BDNF的MSC用于脑卒中治疗——都与我自身的研究领域直接相邻。这些研究的共通之处在于，都利用了外泌体和EV所具备的低免疫原性、以及易于穿越血脑屏障的特性，将其作为运送神经营养因子这一“货物”的载体。不是单纯注射营养因子蛋白质，而是将其装载到细胞本身天然拥有的纳米级递送系统中送达——我认为，这一思路正是对本综述反复指出的“递送才是最大瓶颈”这一问题意识的正面回应。
正如临床试验数据所显示的那样，许多试验都在逐步确认可接受的安全性特征。不过，像CERE-120和GDNF间歇注射试验那样，被指出存在较多不良事件、以及与肿瘤形成相关的例子依然存在，因此不应把安全性这个故事过度简化。剩下的课题，是如何以安全的方式，在正确的时机，向正确的患者，递送正确的剂量，实现这种精度。作为一名面对脊髓损伤——一种“损伤后经过的时间”直接左右结果的疾病——的研究者，我想把这篇综述所揭示的时间窗口的重要性，也一并纳入自己今后的研究中持续思考。