स्ट्रोक, अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट और न्यूरोडीजेनरेटिव रोगों को जोड़ने वाला “न्यूरोट्रॉफिक कारक” — असरदार दवा मस्तिष्क तक क्यों नहीं पहुँच पाती

स्ट्रोक की चपेट में आने के ठीक बाद का मस्तिष्क, दुर्घटना में झटका लगने के ठीक बाद का मस्तिष्क, और दशकों तक धीरे-धीरे तंत्रिकाएँ मरती जाने वाला अल्ज़ाइमर या पार्किंसंस रोग का मस्तिष्क — इन सबके शुरू होने की वजहें बिल्कुल अलग हैं, फिर भी कोशिका स्तर पर देखा जाए तो ये आश्चर्यजनक रूप से एक जैसी ही टूट-फूट से गुजरते हैं, यह बात अब सामने आ चुकी है। उत्तेजना-विषाक्तता (excitotoxicity), ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस, माइटोकॉन्ड्रिया की गड़बड़ी, तंत्रिका-सूजन (neuroinflammation), और मस्तिष्क की रक्षा करने वाली चौकी रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier, BBB) का टूटना। इस साझा “टूट-फूट” के सामने वर्षों से नायक की भूमिका में देखे जाते रहे हैं न्यूरोट्रॉफिक कारक (neurotrophic factors, NTFs)। रूस की बेलगोरोद स्टेट नेशनल रिसर्च यूनिवर्सिटी के शोध दल द्वारा तैयार किए गए इस समीक्षा शोध-पत्र में NTF के जीवविज्ञान से लेकर वास्तविक नैदानिक परीक्षणों के आँकड़ों तक का पूरा नक्शा एक नजर में दिखाया गया है, और यह उस केंद्रीय सवाल का जवाब देने की कोशिश करता है कि “असर करने वाली मानी गई दवा, मरीजों पर आखिर असर क्यों नहीं करती?”

प्रकाशन पत्रिका की जानकारी

शोध-पत्र का शीर्षक: Neurotrophic Factors in Stroke, Traumatic Brain Injury, and Neurodegeneration: A Convergent Pathophysiological and Translational Perspective (स्ट्रोक, अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट और न्यूरोडीजेनरेशन में न्यूरोट्रॉफिक कारक — अभिसरित पैथोफिज़ियोलॉजी और ट्रांसलेशनल शोध का परिप्रेक्ष्य)
शोध-पत्र का प्रकार: समीक्षा (रिव्यू) शोध-पत्र। लेखकों के अपने विवरण के अनुसार, पिछले करीब 10 वर्षों में प्रकाशित मूल शोध-पत्र, सिस्टेमैटिक रिव्यू, मेटा-एनालिसिस, और न्यूरोट्रॉफिक कारक शोध की बुनियाद रखने वाले शास्त्रीय साहित्य को समेटने वाला नैरेटिव रिव्यू (कथात्मक समीक्षा) है। यह सिस्टेमैटिक रिव्यू नहीं है।
लेखक: Olesya V. Shcheblykina (जिम्मेदार लेखक), Darya A. Kostina, Mikhail V. Pokrovskii, Mikhail V. Korokin
संबद्धता: रूस की बेलगोरोद स्टेट नेशनल रिसर्च यूनिवर्सिटी (Belgorod State National Research University) का रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ फार्माकोलॉजी ऑफ लिविंग सिस्टम्स (Research Institute of Pharmacology of Living Systems)
प्रकाशन पत्रिका: Journal of Integrative Neuroscience (IMR Press), 2026, खंड 25, अंक 7, आलेख संख्या 51543
DOI / लिंक: 10.31083/JIN51543
समीक्षा एवं प्रकाशन तिथि: 5 मार्च 2026 को प्रस्तुत, 29 अप्रैल को संशोधित, 8 मई को स्वीकृत, 15 जुलाई को प्रकाशित। संपादन का जिम्मा Maarten Van den Buuse और Bettina Platt ने संभाला।
ओपन एक्सेस: हाँ (CC BY 4.0। स्रोत का उल्लेख करने पर स्वतंत्र रूप से पुनः उपयोग और पुनर्वितरण किया जा सकता है)
Impact Factor: 2.7 (Clarivate की 2024 संस्करण Journal Citation Reports, 18 जून 2025 को प्रकाशित, न्यूरोसाइंस क्षेत्र की 314 पत्रिकाओं में 174वाँ स्थान, Q3)। जून 2026 में प्रकाशित नवीनतम JCR (2025 का डेटा) में यह और बढ़ गया है, और प्रकाशक की वेबसाइट नवीनतम मान के रूप में “3.3 (2025)” और “Q2” दर्शाती है। यह पत्रिका SCIE (Web of Science), MEDLINE (PubMed), Scopus, DOAJ में सूचीबद्ध है।
प्रकाशन पत्रिका की स्थिति: प्रकाशक के अपने विवरण के अनुसार, यह अणु, कोशिका और सिस्टम स्तर से लेकर ट्रांसलेशनल शोध तक, न्यूरोसाइंस के हर क्षेत्र को कवर करने वाली ओपन एक्सेस पत्रिका है। Scopus मानक पर इसका CiteScore 5 है।
वित्त पोषण: रूसी संघ के विज्ञान एवं उच्च शिक्षा मंत्रालय से, राष्ट्रीय कार्य संख्या FZWG-2026-0003 के तहत।
हितों का टकराव: लेखकों ने घोषित किया है कि कोई हित-टकराव मौजूद नहीं है।

जिम्मेदार लेखक Olesya V. Shcheblykina के बारे में: जिम्मेदार लेखक बेलगोरोद स्टेट नेशनल रिसर्च यूनिवर्सिटी के रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ फार्माकोलॉजी ऑफ लिविंग सिस्टम्स से संबद्ध एक शोधकर्ता हैं, और उसी विश्वविद्यालय के मेडिकल स्कूल के फार्माकोलॉजी एंड क्लिनिकल फार्माकोलॉजी विभाग में एसोसिएट प्रोफेसर (доцент, Associate Professor) के पद पर शिक्षण कार्य में भी कार्यरत हैं। सह-लेखक Pokrovskii और Korokin भी उसी शोध संस्थान से संबद्ध हैं, और इन तीनों के बीच इस शोध-पत्र के अलावा भी उसी संस्थान से निकले कई न्यूरोसाइंस-संबंधी शोध-पत्रों पर बार-बार सहयोग हुआ है। उदाहरण के लिए, 2025 में अल्ज़ाइमर रोग के मॉडल चूहों (APPswe/PS1dE9/Blg स्ट्रेन) का उपयोग करके लिंग-भेद और ऊतक-आकारिकी बायोमार्कर पर आधारित शोध (Brain Sciences पत्रिका में), और 2026 में अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट का सिन्यूक्लिन-संबंधी ट्रांसक्रिप्शन, एमिलॉयड प्लाक की आकारिकी तथा संज्ञानात्मक क्षमता पर पड़ने वाले प्रभाव की जाँच करने वाला शोध (Biomedicines पत्रिका में) प्रकाशित हुआ है, जिससे स्पष्ट होता है कि न्यूरोडीजेनरेटिव रोग और मस्तिष्क क्षति दोनों को जोड़ने वाला प्रायोगिक न्यूरोफार्माकोलॉजी ही विशेषज्ञता का क्षेत्र है। शोध विषयों की निरंतरता को देखते हुए, यह समीक्षा शोध-पत्र जिम्मेदार लेखक की अपनी प्रायोगिक समस्या-चेतना के आधार पर तैयार किया गया प्रतीत होता है। उल्लेखनीय है कि जिम्मेदार लेखक के ORCID (0000-0003-0346-9835) में सितंबर 2017 के समय की पुरानी संबद्धता जानकारी “स्नातकोत्तर छात्र” अब भी दर्ज है, लेकिन बेलगोरोद स्टेट नेशनल रिसर्च यूनिवर्सिटी की आधिकारिक संकाय सूची में पहले से ही एसोसिएट प्रोफेसर का पद दिखाया गया है, और यही जानकारी वर्तमान स्थिति के अधिक निकट मानी जाती है।

आखिर अब तक क्या पता नहीं था?

वयस्क केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (central nervous system, CNS) एक ऐसा ऊतक है जिसमें एक बार टूट चुके तंत्रिका सर्किट को खुद से दोबारा बनाने की क्षमता बेहद कम होती है। इसीलिए स्ट्रोक हो, अभिघातजन्य मस्तिष्क चोट (traumatic brain injury, TBI) हो, या अल्ज़ाइमर रोग (Alzheimer’s disease, AD) और पार्किंसंस रोग (Parkinson’s disease, PD) जैसे न्यूरोडीजेनरेटिव रोग (neurodegenerative diseases, NDDs) हों — इन सबमें एक बार तंत्रिकाएँ खत्म हो जाने के बाद रिकवरी मुश्किल हो जाती है। यह समीक्षा शोध-पत्र सबसे पहले जो तथ्य सामने रखता है, वह यह है कि कारण और शुरू होने की रफ्तार में बिल्कुल अलग होने के बावजूद, ये बीमारियाँ कोशिका और अणु स्तर पर आश्चर्यजनक रूप से मिलते-जुलते रास्तों से होकर तंत्रिकाओं को नष्ट करती हैं।

उदाहरण के लिए इस्केमिक स्ट्रोक में, रक्त प्रवाह रुक जाने से कोशिका की ऊर्जा-मुद्रा ATP नहीं बन पाती, जिससे तंत्रिका कोशिका की झिल्ली-विभव (membrane potential) बनाए रखना मुश्किल हो जाता है और उत्तेजक तंत्रिका-संचारक ग्लूटामेट बड़ी मात्रा में रिसने लगता है। यह NMDA रिसेप्टर को अत्यधिक उत्तेजित करता है और कोशिका के भीतर कैल्शियम आयन बाढ़ की तरह भर जाते हैं, जिससे “उत्तेजना-विषाक्तता (excitotoxicity)” पैदा होती है। कैल्शियम की अधिकता कैल्पेन और फॉस्फोलाइपेज़ A2 जैसे विघटनकारी एंजाइम को बेकाबू कर देती है, जिससे साइटोस्केलेटन, कोशिका झिल्ली और DNA क्षतिग्रस्त होते हैं। साथ ही नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़ (NOS) अत्यधिक सक्रिय हो जाता है, नाइट्रिक ऑक्साइड (NO) सुपरऑक्साइड (O2⁻) से मिलकर अत्यंत विषैला पेरोक्सिनाइट्राइट (ONOO⁻) बनाता है, जो सीधे माइटोकॉन्ड्रिया पर वार करके रिएक्टिव ऑक्सीजन स्पीशीज़ (ROS) को और बढ़ा देता है। क्षतिग्रस्त तंत्रिका के आस-पास माइक्रोग्लिया इकट्ठा हो जाती हैं और TNF-α, IL-1β, IL-6 जैसे सूजन बढ़ाने वाले साइटोकाइन फैलाकर नुकसान को और बढ़ा देती हैं — अंततः, इन्फार्क्ट के केंद्र में नेक्रोसिस से, और उसके आस-पास के “पेनम्ब्रा (penumbra)” कहलाने वाले क्षेत्र में एपोप्टोसिस (प्रोग्राम्ड सेल डेथ) से तंत्रिका कोशिकाएँ नष्ट होती जाती हैं।

हेमरेजिक स्ट्रोक में, इसके अलावा रक्त स्वयं (हीमोग्लोबिन के विघटन-उत्पाद) प्रत्यक्ष विषाक्तता रखता है, और इंट्राक्रेनियल दबाव बढ़ने से होने वाला द्वितीयक इस्केमिया भी जुड़ जाता है, इसलिए सूजन प्रतिक्रिया आमतौर पर इस्केमिक स्ट्रोक से ज्यादा तेज होती बताई जाती है। TBI में, झटके से होने वाली प्राथमिक चोट के बाद, रक्त-मस्तिष्क अवरोध का टूटना, ऑस्मोटिक असंतुलन, सूजन और ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस की कड़ी से बनी द्वितीयक चोट होती है। और अल्ज़ाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस (ALS) जैसे न्यूरोडीजेनरेटिव रोगों में, कारण कोई अचानक हुई दुर्घटना नहीं बल्कि एमिलॉयड-बीटा और ताउ प्रोटीन (AD), या अल्फा-सिन्यूक्लिन (PD) जैसे असामान्य प्रोटीन का धीरे-धीरे जमा होना है, फिर भी उसके बाद होने वाली कोशिकीय प्रतिक्रिया — उत्तेजना-विषाक्तता, ऑक्सीडेटिव स्ट्रेस, तंत्रिका-सूजन, एपोप्टोसिस — स्ट्रोक और TBI से “उल्लेखनीय रूप से मिलती-जुलती है” ऐसा लेखक बताते हैं।

👦 छात्र： कारण अलग-अलग होने पर भी, टूटने का तरीका लगभग एक जैसा होता है?

🧬 एक्सोतारो： बिल्कुल सही। आग लगने की वजह चाहे शॉर्ट-सर्किट हो या आगजनी, आग फैलने का तरीका और बुझाने के बुनियादी सिद्धांत लगभग एक जैसे ही रहते हैं, कुछ वैसा ही मामला है यह। इसीलिए कारण को नहीं, बल्कि इस “साझा टूट-फूट” को रोकने वाली दवा — न्यूरोट्रॉफिक कारक — वर्षों से कई बीमारियों को जोड़ने वाले उपचार-लक्ष्य के रूप में ध्यान खींचती रही है।

इस तरह की टूट-फूट बढ़ने वाले मस्तिष्क में, तंत्रिका की जीवन-रक्षा, प्लास्टिसिटी और पुनर्जनन को सहारा देने वाले अंतर्जात (endogenous) न्यूरोट्रॉफिक कारकों की अभिव्यक्ति और उपलब्धता भी काफी घट जाती है, यह भी पता चला है। अगर न्यूरोट्रॉफिक कारक को बाहर से पूरक के रूप में दिया जाए, या उसके संश्लेषण को बढ़ावा दिया जाए, तो यह एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन के उत्पादन में मदद करता है, सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी सुधारता है, न्यूरोजेनेसिस को बढ़ावा देता है, माइक्रोग्लिया को सूजन बढ़ाने वाले स्वभाव से तंत्रिका-रक्षक स्वभाव की ओर मोड़ता है, और एंटीऑक्सीडेंट रूप से भी काम करता है — सैद्धांतिक रूप से यह स्ट्रोक, TBI और न्यूरोडीजेनरेटिव रोगों को जोड़ने वाला “सर्वव्यापी उपचार-लक्ष्य” बन सकता है, ऐसा वर्षों से माना जाता रहा है।

इस शोध-पत्र से क्या पता चला?

न्यूरोट्रॉफिक कारक शोध की शुरुआत 1950 के दशक में NGF की खोज तक जाती है। Rita Levi-Montalcini और Viktor Hamburger ने चूहे के ट्यूमर को मुर्गी के भ्रूण में प्रत्यारोपित करने पर तंत्रिका तंतु तेजी से फैलने लगते हैं, इस अवलोकन से नर्व ग्रोथ फैक्टर (nerve growth factor, NGF) की पहचान की, और Levi-Montalcini को 1986 में फिज़ियोलॉजी या मेडिसिन का नोबेल पुरस्कार मिला। इसके बाद ब्रेन-डिराइव्ड न्यूरोट्रॉफिक फैक्टर (BDNF) को अलग किया गया, और जीन क्लोनिंग से पता चला कि यह संरचनात्मक रूप से NGF से मिलता-जुलता है, जिससे “न्यूरोट्रॉफिक कारक परिवार” की अवधारणा जन्मी। इसके बाद न्यूरोट्रोफिन-3 (NT-3) और न्यूरोट्रोफिन-4 (NT-4) भी इसमें जुड़े, और मछलियों में न्यूरोट्रोफिन-6 और 7 भी मिले, लेकिन इनके स्तनधारियों में समजात (homolog) नहीं पाए गए।

परिपक्व NTF दो अणुओं का जोड़ा बना डाइमर होता है, और इसे 3 डाइसल्फाइड बॉन्ड से बनी “सिस्टीन नॉट” नाम की संरचना स्थिर रखती है। NTF केवल NGF, BDNF, NT-3 जैसे संकीर्ण अर्थ वाले न्यूरोट्रोफिन तक सीमित नहीं, बल्कि GDNF, CNTF, इंसुलिन-जैसा ग्रोथ फैक्टर (IGF), फाइब्रोब्लास्ट ग्रोथ फैक्टर (bFGF), वैस्कुलर एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (VEGF), TGF-β, सॉनिक हेजहॉग (Shh) जैसे कारकों को भी शामिल करने वाला व्यापक परिवार है। इसके रिसेप्टर मुख्यतः दो प्रकार के होते हैं — उच्च आत्मीयता (affinity) वाला ट्रोपोमायोसिन रिसेप्टर काइनेज़ (Trk), और कम आत्मीयता वाला, TNF रिसेप्टर सुपरफैमिली से संबंधित p75 न्यूरोट्रॉफिक कारक रिसेप्टर (p75NTR) — जिनमें NGF, TrkA से; BDNF और NT-4, TrkB से; और NT-3 मुख्यतः TrkC से जुड़कर Ras-MAPK और PI3K-Akt मार्ग को सक्रिय करता है। दूसरी ओर p75NTR सभी न्यूरोट्रॉफिक कारकों से जुड़ सकता है, लेकिन जहाँ Trk रिसेप्टर मौजूद नहीं होता, वहाँ यह उल्टे एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने वाली दिशा में भी काम कर सकता है — यानी इसका दोहरा स्वभाव है।

यह समीक्षा शोध-पत्र जिस बिंदु पर सबसे ज्यादा जोर देता है, वह यह है कि NTF की कार्यक्षमता उम्र और लिंग के हिसाब से बहुत बदल जाती है। मानव मृत्यूपरांत मस्तिष्क ऊतक का उपयोग करने वाले एक शोध (ऑर्बिटोफ्रंटल कॉर्टेक्स, n=209, 16 से 96 वर्ष) में, BDNF की mRNA मात्रा उम्र बढ़ने के साथ लगातार घटती गई, और यह उत्तेजक तथा निरोधक सिनैप्टिक फंक्शन से जुड़े 78 जीन की अभिव्यक्ति में गिरावट से जुड़ी हुई थी। NGF में इससे भी गंभीर बदलाव दर्ज किए गए हैं। बूढ़े चूहों (19 से 22 महीने की उम्र) के प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स और हिप्पोकैम्पस में, अपरिपक्व रूप proNGF 1.8 से 1.9 गुना बढ़ जाता है, जबकि परिपक्व रूप NGF 36 से 44% तक घट जाता है। साथ ही p75NTR 1.6 से 1.8 गुना और सह-रिसेप्टर सॉर्टिलिन 1.8 से 2.1 गुना बढ़ जाता है, और सामान्यतः तंत्रिका-रक्षक माना जाने वाला p75NTR जमा हुए proNGF के लिए उच्च-आत्मीयता वाले एपोप्टोसिस-प्रेरक रिसेप्टर में “बदल” जाता है।

👦 छात्र： उम्र बढ़ने पर, पोषक कारक खुद ही “जहर” बन सकता है, ऐसा मतलब है?

🧬 एक्सोतारो： बिल्कुल सही। यह घटना युवा जानवरों में नहीं होती। एक उदाहरण से समझें तो, बढ़ते हुए शरीर पर अच्छा असर करने वाला पोषण-पूरक, धीमी हो चुकी मेटाबॉलिज्म वाले शरीर में उल्टे पेट भारी कर देता है, कुछ वैसा ही है यह। सिर्फ बाहर से पोषक कारक जोड़ने वाला उपचार, बुजुर्ग मरीजों में उल्टे खतरे का संकेत भेज सकता है — इसीलिए यह समीक्षा शोध-पत्र बुजुर्ग-केंद्रित नैदानिक परीक्षणों के डिजाइन को लेकर चेतावनी देता है।

NT-3 के मामले में और भी दिलचस्प बात यह है कि इसका असर होगा या नहीं, यह सिर्फ “उम्र” पर नहीं बल्कि “चोट लगने के बाद बीता समय” पर बहुत सख्ती से निर्भर करता है। चूहों के रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury) मॉडल में, एडेनोवायरल वेक्टर से किया गया NT-3 का अतिरिक्त अभिव्यक्तिकरण, चोट के 2 सप्ताह बाद के तीव्र (एक्यूट) चरण में दिए जाने पर कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट के एक्सॉन का बढ़ना जोरदार ढंग से बढ़ावा देता है, जबकि चोट के 4 महीने बाद वाले क्रॉनिक चरण में देने पर कोई असर नहीं दिखा। ऐसा माना जाता है कि यह तीव्र चरण में ही मौजूद वालेरियन डीजेनरेशन से उत्पन्न सह-प्रेरक संकेत (co-induction signal) के, क्रॉनिक चरण में खत्म हो जाने के कारण है। हालाँकि यह जानकारी एक खास वेक्टर और चोट-मॉडल की तुलना पर आधारित है, और इसे सभी न्यूरोट्रॉफिक कारकों तथा सभी देने के तरीकों पर लागू किया जा सकने वाला एक पूर्ण नियम नहीं मानना चाहिए, इस बात का ध्यान रखना जरूरी है।

नैदानिक आँकड़े भी NTF की वास्तविक भूमिका की पुष्टि करते हैं। इस्केमिक स्ट्रोक के मरीजों में, स्वस्थ लोगों की तुलना में सीरम NGF का स्तर उल्टे सार्थक रूप से ऊँचा पाया गया, और NGF के स्तर तथा NIHSS (स्ट्रोक की गंभीरता दिखाने वाला स्कोर) के बीच स्पष्ट विलोम सहसंबंध (inverse correlation) देखा गया। ऐसी भी रिपोर्ट है कि जिन मरीजों में शुरुआती तीव्र चरण (भर्ती के समय) का सीरम NGF स्तर ऊँचा था, उनमें 3 महीने बाद की कार्यात्मक स्थिति (modified Rankin Scale से मापी गई) बेहतर पाई गई। BDNF के मामले में भी स्ट्रोक और न्यूरोडीजेनरेटिव रोगों के मरीजों में सार्थक गिरावट पुष्टि हुई है, और VEGF का रक्त-स्तर स्ट्रोक (चाहे इस्केमिक हो या हेमरेजिक) के बाद अचानक बढ़ जाता है और कम से कम 90 दिनों तक ऊँचा बना रहता है — ये सभी निष्कर्ष भविष्य में बायोमार्कर के रूप में उपयोग की संभावना दिखाते हैं।

इस बुनियादी जीवविज्ञान के आधार पर, लेखक मस्तिष्क तक पहुँचाने के तरीकों की विस्तार से तुलना करते हैं। वायरल वेक्टर (AAV), लिपिड नैनोपार्टिकल से mRNA पहुँचाना, एक्सोसोम (exosome) सहित बाह्यकोशिकीय पुटिका (EV), हाइड्रोजेल से धीमी रिहाई, कोशिका चिकित्सा, लघु-अणु नकलची दवाएँ (small-molecule mimetics), नाक के रास्ते देना — 2016 से 2026 तक के 13 प्रीक्लिनिकल शोधों को एक तुलनात्मक तालिका में समेटते हुए, लेखक यह निष्कर्ष निकालते हैं कि AAV जीन थेरेपी, लिपिड नैनोपार्टिकल, एक्सोसोम प्रणाली, और NTF लगातार स्रावित करने वाला कोशिका-प्रत्यारोपण सबसे भरोसेमंद नतीजे दे रहे हैं, जबकि लघु-अणु नकलची दवाएँ रक्त-मस्तिष्क अवरोध पार तो कर लेती हैं, पर चयनात्मकता (selectivity) और असर की मात्रा में अभी कमजोर हैं। इनमें भी, मेसेनकाइमल स्टेम सेल (MSC) से प्राप्त बाह्यकोशिकीय पुटिका (EV) में BDNF-बढ़ाने वाला तंत्रिका-पेप्टाइड भरकर नाक के रास्ते देने की विधि को गैर-आक्रामक (non-invasive) होने और कम इम्यूनोजेनिसिटी दोनों गुण रखने वाली आशाजनक विधि के रूप में रखा गया है। न्यूरल स्टेम सेल से प्राप्त एक्सोसोम से BDNF को सेरेब्रल इन्फार्क्ट मॉडल तक पहुँचाने की विधि भी कम इम्यूनोजेनिसिटी के फायदे वाली एक आशाजनक विधि है, लेकिन इसकी सीमा के रूप में स्टीरियोटैक्टिक इंजेक्शन जैसा आक्रामक (invasive) देने का तरीका बताया गया है।

और इस समीक्षा शोध-पत्र का मूल हिस्सा है असल में मनुष्यों पर किए गए 6 नैदानिक परीक्षणों (तालिका 3) का सार। अल्ज़ाइमर रोग को लक्ष्य बनाकर AAV2-BDNF को हिप्पोकैम्पस और एंटोरहाइनल कॉर्टेक्स में सीधे इंजेक्ट करना (NCT05040217, फेज़ I, जारी), पार्किंसंस रोग के लिए AAV2-GDNF को दोनों पुटामेन में देना (NCT06285643, फेज़ Ib–II), प्रत्यारोपित पंप से रीकॉम्बिनेंट GDNF प्रोटीन का रुक-रुक कर इंजेक्शन (4 सप्ताह के अंतराल पर कुल 10 बार, फेज़ II), AAV2-neurturin (CERE-120) को पुटामेन में देना (NCT00985517, फेज़ I → फेज़ II/IIb), फाइब्रोब्लास्ट का उपयोग करने वाली ex vivo NGF जीन थेरेपी (फेज़ I, n=8), और AAV2-NGF का सीधा इंजेक्शन (NCT00087789, NCT00017940, फेज़ I → फेज़ II) — अधिकतर परीक्षणों में सुरक्षा को कुल मिलाकर अच्छा बताया गया, जबकि प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु पर सांख्यिकीय रूप से सार्थक असर ज्यादातर परीक्षणों में नहीं दिखा।

दूसरी ओर, लक्ष्य तक पहुँच (target engagement) और इमेजिंग व जैविक संकेतकों के स्तर पर सकारात्मक निष्कर्ष भी सामने आए हैं। बिना नियंत्रण समूह वाले कम संख्या (n=8) के फेज़ I परीक्षण, ex vivo NGF जीन थेरेपी में, PET इमेज पर सेरेब्रल कॉर्टेक्स का ग्लूकोज मेटाबॉलिज्म सार्थक रूप से बढ़ा हुआ पाया गया, और ऑटोप्सी में कोलिनर्जिक एक्सॉन प्रत्यारोपित ऊतक में घनी तरह फैले हुए देखे गए। AAV2-NGF में लगातार बनी रहने वाली NGF अभिव्यक्ति और कोलिनर्जिक सक्रियता के संकेत, AAV2-GDNF में डोपामिनर्जिक न्यूरॉन में GDNF की अभिव्यक्ति और मूवमेंट स्कोर का स्थिर होना, तथा AAV2-BDNF में एंटोरहाइनल कॉर्टेक्स के मेटाबॉलिज्म में बढ़ोतरी दिखाने वाला प्रारंभिक आँकड़ा — ये सभी रिपोर्ट किए गए हैं। लेखक इसे “अणु-स्तर की प्रभावकारिता और नैदानिक लाभ के बीच का फासला” कहते हैं, और यही फासला इस समीक्षा शोध-पत्र के निष्कर्ष — कि समस्या जीवविज्ञान में नहीं बल्कि पहुँचाने वाले प्लेटफॉर्म में है — का आधार बनता है।

विशेष रूप से CERE-120 के फेज़ II/IIb परीक्षण पर “सुरक्षा को लेकर सवाल” उठाए गए, और 12 महीने के समय पर गति-क्षमता का प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु (UPDRS) भी नकली-सर्जरी समूह से सार्थक अंतर नहीं दिखा सका। शोध-पत्र की सीमाओं वाले हिस्से में इस परीक्षण का नाम लेकर “प्रतिकूल घटनाओं की ऊँची दर” और “ट्यूमर बनने से जुड़ाव की उच्च संभावना” जैसे सख्त शब्दों में उल्लेख किया गया है। रीकॉम्बिनेंट GDNF के रुक-रुक कर इंजेक्शन वाले परीक्षण में भी डिस्किनेशिया, संवेदी असामान्यता, लेर्मित्ते चिह्न, ऑन-ऑफ प्रभाव, दोहरी दृष्टि जैसी प्रतिकूल घटनाएँ प्लेसीबो समूह से ज्यादा (उपचार समूहों के बीच 3 या अधिक मामलों का अंतर) दर्ज हुई हैं। लेखक इस नतीजे को शोध-पत्र में इस एक वाक्य में समेटते हैं — “न्यूरोडीजेनरेटिव रोग, स्ट्रोक के बाद के प्रभाव, और मस्तिष्क की चोट के इलाज के लिए नैदानिक रूप से इस्तेमाल होने वाली, बाजार में उपलब्ध कोई भी न्यूरोट्रॉफिक कारक-आधारित दवा फिलहाल मौजूद नहीं है”।

भविष्य कैसे बदलेगा? (नैदानिक अनुप्रयोग की राह)

लेखकों का निष्कर्ष है कि न्यूरोट्रॉफिक कारक चिकित्सा व्यावहारिक उपयोग की “दीवार” पार न कर पाने की मुख्य वजह जैविक वैधता की कमी नहीं, बल्कि मस्तिष्क तक सुरक्षित, प्रभावी और बड़े पैमाने पर उत्पादन योग्य ढंग से पहुँचाने वाले डिलीवरी प्लेटफॉर्म का अभाव है। दूसरे शब्दों में, अगर पहुँचाने का तरीका सुलझ जाए, तो इस समीक्षा शोध-पत्र ने जिन अणुओं को व्यवस्थित किया है, उन सब में उपचार-लक्ष्य बनने का पर्याप्त आधार मौजूद है।

ठोस रास्तों के रूप में यह समीक्षा शोध-पत्र सबसे पहले CNS की ओर लक्ष्यीकरण बढ़ाए गए अगली पीढ़ी के AAV कैप्सिड का विकास, इंजीनियरिंग से बदले गए एक्सोसोम वेक्टर, mRNA ले जाने वाला लिपिड नैनोपार्टिकल प्लेटफॉर्म, और रक्त-मस्तिष्क अवरोध को गैर-आक्रामक ढंग से अस्थायी रूप से खोलने वाली फोकस्ड अल्ट्रासाउंड तकनीक को गिनाता है। ये सभी मौजूदा आक्रामक प्रत्यक्ष मस्तिष्क-इंजेक्शन की जगह कम आक्रामक देने के तरीकों को लक्ष्य बनाते हैं। इसके अलावा, अभिव्यक्ति की मात्रा नियंत्रित करने योग्य प्रेरणीय (inducible) अभिव्यक्ति प्रणाली का विकास, और रोग की अवस्था, रक्त में बायोमार्कर के स्तर तथा रिसेप्टर के जीनोटाइप के आधार पर “किस पर असर होगा” यह छाँटने वाला मरीज-वर्गीकरण भी जरूरी बताया गया है। जहाँ पूरी लंबाई वाला प्रोटीन पहुँचाना मुश्किल हो, वहाँ लघु-अणु Trk रिसेप्टर एगोनिस्ट और NTF-नकलची दवाओं को भी फार्माकोलॉजिकल रूप से आसानी से संभालने योग्य पूरक रणनीति के रूप में रखा गया है। असल में, जैसा NT-3 के उपचार-दायरे का चोट के बाद बीते समय पर सख्ती से निर्भर होना दिखाता है, एक ही अणु का असर “कब पहुँचाया गया” इस पर निर्भर करते हुए बिल्कुल उलट भी हो सकता है।

👦 छात्र： दवा को खुद सुधारने से ज्यादा, “पहुँचाने के तरीके” को सुधारना ज्यादा जरूरी है?

🧬 एक्सोतारो： कम से कम इस समीक्षा शोध-पत्र का निष्कर्ष उसी ओर झुका हुआ है। पोषक कारक नाम की “चिट्ठी” के अंदर की सामग्री तो पहले से ही काफी असरदार है, यह पता है। जो कमी है वह है सही पते पर, सही समय पर, सही मात्रा में पहुँचाने वाली डाक व्यवस्था।

इसके अलावा लेखक न्यूरोट्रॉफिक कारक-आधारित उपचार को रिहैबिलिटेशन और मानक दवा-चिकित्सा के साथ जोड़ने वाले एकीकृत दृष्टिकोण के महत्व की भी बात करते हैं। अकेले तंत्रिका की रक्षा या पुनर्जनन करने के बजाय, प्लास्टिसिटी को उभारने वाले प्रशिक्षण के साथ जोड़ने से सहक्रियात्मक (synergistic) कार्यात्मक रिकवरी की उम्मीद की जा सकती है, यही सोच है। निष्कर्ष के रूप में लेखक जो भविष्य-चित्र खींचते हैं, वह है “कमी वाले पोषक कारक की सीधी-सादी भरपाई” करने वाले उपचार से, “रोग की अवस्था, हर मरीज की जैविक पृष्ठभूमि, और पहुँचाने के तरीके की खासियत के हिसाब से पोषक कारक के संकेत को समय व स्थान की दृष्टि से सटीक ढंग से समायोजित करने” वाले उपचार की ओर बदलाव।

इस अध्ययन को आलोचनात्मक ढंग से कैसे पढ़ें (सीमाएँ, और गुणवत्ता और बढ़ाने के रास्ते)

सबसे पहले निष्पक्षता के लिए यह बात जोर देकर कहना चाहूँगा कि लेखकों ने खुद इस समीक्षा शोध-पत्र की सीमाओं को काफी ठोस ढंग से स्वीकार किया है। निष्कर्ष वाले हिस्से में साफ लिखा है कि “अधिकतर प्रीक्लिनिकल आँकड़े अत्यधिक नियंत्रित प्रायोगिक परिस्थितियों में युवा वयस्क नर कृंतकों (rodents) से प्राप्त हुए हैं, और नैदानिक जनसंख्या में मौजूद जैविक विविधता को पर्याप्त रूप से नहीं दर्शाते।” उम्र बढ़ने के साथ Trk रिसेप्टर संकेत का घटना, proNGF और proBDNF जैसे एपोप्टोसिस-प्रेरक अणुओं का जमा होना, प्रतिगामी (retrograde) एक्सॉनल परिवहन में बाधा, लगातार बनी रहने वाली तंत्रिका-सूजन — इनमें से कोई भी मानक पशु मॉडल में दोहराया नहीं गया है, और सेक्स हार्मोन से होने वाले NTF अभिव्यक्ति व रिसेप्टर संवेदनशीलता के नियमन को भी प्रयोग-डिजाइन में पर्याप्त रूप से शामिल नहीं किया गया है, यह बात लेखक खुद स्वीकार करते हैं। स्ट्रोक और न्यूरोडीजेनरेटिव रोगों के असली मरीज-समूह की विशेषता उम्रदराज होना, संवहनी (vascular) जटिलताएँ और कई दवाओं का एक साथ सेवन होना है, यह देखते हुए यह फासला नजरअंदाज नहीं किया जा सकता। लेखक इन आँकड़ों से नैदानिक निहितार्थ भी स्पष्ट रूप से बताते हैं। मोटे तौर पर उनका आशय यह है — ① मुख्यतः युवा वयस्क नर कृंतकों से प्राप्त प्रीक्लिनिकल प्रभावकारिता आँकड़े, बुजुर्ग मरीजों में वास्तव में मिलने वाले तंत्रिका-रक्षक प्रभाव को ज्यादा करके आँक सकते हैं, ② उम्र बढ़ने के साथ proBDNF और proNGF की ओर संकेत का झुकाव, बाहरी NTF देने पर उल्टे p75NTR-सॉर्टिलिन पर निर्भर एपोप्टोसिस मार्ग को सक्रिय कर देने की आशंका पैदा करता है, ③ मेनोपॉज़ की स्थिति और एंड्रोजन का स्तर, BDNF-निर्भर या डोपामिनर्जिक सर्किट को लक्ष्य बनाने वाले नैदानिक परीक्षणों में वर्गीकरण-चर (stratification variable) के रूप में ध्यान में रखा जाना चाहिए। ये सिर्फ सीमाओं की स्वीकारोक्ति भर नहीं हैं, बल्कि अगले परीक्षण के डिजाइन के लिए ठोस सुझाव भी हैं, यह बात सराहनीय है।

👦 छात्र： “यह सिस्टेमैटिक रिव्यू नहीं है”, इससे ठीक-ठीक क्या दिक्कत होती है?

🧬 एक्सोतारो： एक उदाहरण से समझें तो, यह ऐसा है जैसे लाइब्रेरी का लाइब्रेरियन कहे, “पिछले 10 साल के जो भी संबंधित किताबें नजर आईं, वे सब जुटा लाया हूँ।” जुटाई गई किताबों की गुणवत्ता ऊँची हो सकती है। लेकिन कौन-सी अलमारी देखी गई, और कौन-सी किताब छोड़ी गई, यह तरीका दर्ज नहीं है, इसलिए बाद में कोई दूसरा लाइब्रेरियन वही काम दोबारा करके उसी नतीजे तक पहुँच सकता है या नहीं, यह जाँचा नहीं जा सकता। यही है “पुनरुत्पादनीयता (reproducibility)” की समस्या।

दूसरी ओर, इस समीक्षा शोध-पत्र की अपनी पद्धति (methodology) पर भी बात करना जरूरी है। यह सिस्टेमैटिक रिव्यू (systematic review) नहीं, बल्कि नैरेटिव रिव्यू (narrative review) है। मूल पाठ में जो चयन-नीति साफ बताई गई है, वह बस इतनी है — “पिछले करीब 10 वर्षों में प्रकाशित मूल शोध-पत्र, सिस्टेमैटिक रिव्यू, मेटा-एनालिसिस, और बुनियाद रखने वाले शास्त्रीय साहित्य” — इससे आगे, पहले से पंजीकृत रिव्यू-प्रोटोकॉल, खोज में इस्तेमाल किए गए ठोस डेटाबेस के नाम, शामिल करने-बाहर करने के मानदंड, PRISMA फ्लोचार्ट, और प्रभाव-आकार (effect size) को जोड़ने वाली मेटा-विश्लेषणात्मक विधि — इनमें से कोई भी नहीं दिखाया गया है। इससे समीक्षा शोध-पत्र के रूप में इसका मूल्य कम नहीं होता, और व्यापक क्षेत्रों को जोड़ने वाला दृष्टिकोण देने में यह उल्टे ताकत भी बन सकता है, लेकिन “कौन-सा शोध-पत्र चुना गया और कौन-सा छोड़ा गया” इसे पाठक जाँच नहीं सकते, इस अर्थ में पुनरुत्पादनीयता की सीमा को ईमानदारी से स्वीकार कर लेना चाहिए। सुधार की दिशा के तौर पर, उदाहरण के लिए तालिका 3 में व्यवस्थित फेज़ I–II मानव नैदानिक परीक्षणों के आँकड़ों तक सीमित रखकर, डिलीवरी प्लेटफॉर्म के हिसाब से प्रभाव-आकार जोड़ने वाला सीमित मेटा-एनालिसिस करना, या आने वाले संस्करणों में PRISMA-अनुरूप प्रोटोकॉल और GRADE आधारित एविडेंस मूल्यांकन जोड़कर इसे सिस्टेमैटिक रिव्यू के रूप में विकसित करना, जैसे ठोस रास्ते सोचे जा सकते हैं।

साथ ही, पांडुलिपि लिखते समय AI-सहायक उपकरण (Perplexity) का इस्तेमाल हुआ, यह भी लेखकों ने खुद स्पष्ट किया है, लेकिन इसका उपयोग लेखन की सुगमता तथा व्याकरण-वर्तनी की जाँच, और चित्र 1 के विज़ुअल डिज़ाइन से जुड़े सुझावों में सहायता तक सीमित रहा, सामग्री के वास्तविक निर्माण में इसका इस्तेमाल नहीं हुआ, यह साफ लिखा गया है। सामग्री की सटीकता और मौलिकता की अंतिम जिम्मेदारी लेखकों की ही मानी गई है, और यह बात समीक्षा शोध-पत्र की वैज्ञानिक विश्वसनीयता को कम नहीं करती।

एक्सोतारो का नजरिया

इस समीक्षा शोध-पत्र को पढ़ते हुए, जिस बात पर मैं बिना सोचे-समझे चौंक गया, वह थी NT-3 की कहानी। चोट के 2 सप्ताह बाद के तीव्र चरण में एडेनोवायरल वेक्टर से NT-3 पहुँचाया जाए तो कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट का एक्सॉन बढ़ता है, जबकि 4 महीने बाद के क्रॉनिक चरण में वही काम करने पर कोई असर नहीं होता — यह ठीक वही दीवार है जिससे मैं खुद, मेसेनकाइमल स्टेम सेल (MSC) से प्राप्त बाह्यकोशिकीय पुटिका (EV) का उपयोग करने वाले रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) शोध में हर दिन टकराता हूँ। वालेरियन डीजेनरेशन से जुड़ा सह-प्रेरक संकेत सिर्फ तीव्र चरण में ही मौजूद रहता है, यह स्पष्टीकरण, क्रॉनिक चरण वाले रीढ़ की हड्डी की चोट मॉडल में एक जैसा हस्तक्षेप करने पर असर क्यों कमजोर पड़ जाता है, इस तंत्र (mechanism) के एक हिस्से को सटीक ढंग से बयान करता प्रतीत होता है। हालाँकि, यह रीढ़ की हड्डी की चोट या NT-3 तक सीमित न रहकर एक सार्वभौमिक (universal) नियम है या नहीं, इसे अभी सावधानी से परखने की जरूरत है, ऐसा भी लगता है। फिर भी “कब पहुँचाया जाए” यह “क्या पहुँचाया जाए” जितना ही जरूरी है, यह सीख पोषक कारक शोध और EV शोध दोनों में साझा सिद्धांत है, यह बात मुझे फिर से सामने खड़ी हुई महसूस होती है।

इसके अलावा, यह समीक्षा शोध-पत्र तालिका 2 में जिस BDNF-भरे न्यूरल स्टेम सेल-व्युत्पन्न एक्सोसोम से सेरेब्रल इन्फार्क्ट मॉडल में तंत्रिका-रक्षा, MSC-व्युत्पन्न EV पर तंत्रिका-पेप्टाइड लादकर नाक के रास्ते देने की विधि, और हाइड्रोजेल में मौजूद BDNF-उत्पादक MSC से स्ट्रोक उपचार का जिक्र करता है, वे मेरे अपने शोध-क्षेत्र से सीधे सटे हुए विषय हैं। इन शोधों में जो साझा बात है, वह यह कि एक्सोसोम और EV में मौजूद कम इम्यूनोजेनिसिटी और रक्त-मस्तिष्क अवरोध को आसानी से पार करने का गुण, पोषक कारक नाम के “माल” को ढोने के साधन के रूप में इस्तेमाल किया जा रहा है। सिर्फ पोषक कारक प्रोटीन को इंजेक्ट करने के बजाय, कोशिका के पास पहले से मौजूद प्राकृतिक नैनो-आकार की डिलीवरी प्रणाली पर लादकर पहुँचाना — यह सोच, इस समीक्षा शोध-पत्र द्वारा बार-बार इशारा की गई “डिलीवरी ही सबसे बड़ी बाधा है” वाली समस्या-चेतना का सीधा जवाब देने वाली दिशा है, ऐसा मैं मानता हूँ।

नैदानिक परीक्षणों के आँकड़े जैसा दिखाते हैं, कई परीक्षणों में स्वीकार्य सुरक्षा-प्रोफाइल की पुष्टि होती जा रही है। हालाँकि CERE-120 और GDNF के रुक-रुक कर इंजेक्शन वाले परीक्षणों जैसे उदाहरण भी बचे हैं, जहाँ प्रतिकूल घटनाओं की अधिकता और ट्यूमर बनने से जुड़ाव इंगित किया गया है, इसलिए सुरक्षा की कहानी को बहुत सरल नहीं बना देना चाहिए। जो चुनौती बची है, वह है सुरक्षित ढंग से, सही समय पर, सही मरीज को, सही मात्रा पहुँचाने की सटीकता। रीढ़ की हड्डी की चोट जैसी बीमारी का सामना करने वाले के तौर पर, जिसमें ठीक “चोट के बाद बीता समय” ही नतीजा तय करता है, यह समीक्षा शोध-पत्र जो समय-खिड़की (time window) का महत्व सामने रखता है, उसे आगे अपने शोध में भी जोड़कर सोचते रहना चाहता हूँ।