दीर्घकालिक स्ट्रोक के मस्तिष्क में स्टेम सेल “रख आना” — SB623 के 18 मरीज, 2 साल के नतीजे, और उसके बाद आया जवाब

स्ट्रोक के छह महीने बीत जाने के बाद, जब पुनर्वास से मिलने वाला सुधार आमतौर पर एक सीमा पर ठहर जाता है — यही स्ट्रोक का दीर्घकालिक (क्रॉनिक) चरण है। उसी जमे हुए लकवे के लिए, किसी दूसरे व्यक्ति की अस्थि मज्जा से लिए गए मेसेनकाइमल स्टेम सेल (mesenchymal stem cell, MSC) को जीन-संशोधित करके, खोपड़ी में किए गए एक छोटे छेद से रोधगलन के ठीक चारों ओर रख आना। 2011–2013 में अमेरिका के 2 केंद्रों पर 18 मरीजों के साथ यही किया गया। यह लेख उसी की 2 साल की पूर्ण रिपोर्ट है। सिर्फ आँकड़े देखें तो “लकवा हिला”। लेकिन नियंत्रण समूह नहीं है।

प्रकाशन पत्रिका की जानकारी

• शोध-पत्र का शीर्षक: Two-year safety and clinical outcomes in chronic ischemic stroke patients after implantation of modified bone marrow–derived mesenchymal stem cells (SB623): a phase 1/2a study (संशोधित अस्थि मज्जा-व्युत्पन्न MSC के 2 साल के नतीजे)
• शोध-पत्र का प्रकार: CLINICAL ARTICLE (नैदानिक मूल शोध)। 2 साल का, ओपन-लेबल (open-label), सिंगल-आर्म (single-arm) फेज 1/2a मानव हस्तक्षेप परीक्षण
• लेखक एवं संबद्धता: Gary K. Steinberg (जिम्मेदार लेखक) समेत कुल 12 लोग। स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय, न्यूयॉर्क विश्वविद्यालय (NYU), पिट्सबर्ग विश्वविद्यालय मेडिकल सेंटर (UPMC), कैलिफोर्निया विश्वविद्यालय सैन फ्रांसिस्को (UCSF), SanBio, Inc., Biostatistical Consulting Inc.
• प्रकाशन पत्रिका: Journal of Neurosurgery 2019, खंड 131, अंक 5, पृष्ठ 1462–1472 (अमेरिकन एसोसिएशन ऑफ न्यूरोलॉजिकल सर्जन्स [AANS] की प्रमुख पत्रिका)। 23 नवंबर 2018 को ऑनलाइन अग्रिम प्रकाशन
• DOI एवं पंजीकरण संख्या: 10.3171/2018.5.JNS173147 (PMID 30497166) / NCT01287936
• Impact Factor: 3.8 (JCR 2025 संस्करण। प्रकाशक AANS के आधिकारिक पृष्ठ पर इसकी पुष्टि नहीं हो सकी; यह मान बाहरी सूचकांक डेटाबेस से लिया गया है)
• ओपन एक्सेस: नहीं (कॉपीराइट AANS के पास है — “bronze OA”। PMC पर भी पूर्ण पाठ नहीं)
• वित्त पोषण एवं हितों का टकराव: SanBio, Inc. के साथ अनुबंध के तहत वित्त पोषण। Bates और McGrogan SanBio के पूर्णकालिक कर्मचारी हैं; Case और Yankee पूर्व कर्मचारी तथा वर्तमान शेयरधारक हैं; SanBio को सांख्यिकीय सेवाएँ देने वाली कंपनी का स्वामित्व Poggio के पास है। Wechsler SanBio और Athersys दोनों के सलाहकार हैं। मेडिकल राइटिंग का खर्च भी SanBio ने उठाया
• पूर्व रिपोर्ट: इन्हीं 18 मरीजों की 12-महीने की अंतरिम रिपोर्ट Stroke में छपी थी (2016;47:1817–1824) — 2 साल की रिपोर्ट के लिए पत्रिका बदल गई

जिम्मेदार लेखक Gary K. Steinberg के बारे में: स्टैनफोर्ड विश्वविद्यालय मेडिकल स्कूल के मस्तिष्क-संवहनी सर्जन। 1995 से 2020 तक उसी विश्वविद्यालय के न्यूरोसर्जरी विभाग के अध्यक्ष (Chair)। 2017 के स्मिथसोनियन American Ingenuity Award (जीवन विज्ञान श्रेणी) के विजेता।

आखिर अब तक क्या पता नहीं था?

Introduction में कोई लाग-लपेट नहीं है। अमेरिका में स्ट्रोक से ग्रस्त लोगों की संख्या 2014 में अनुमानित 72 लाख (7.2 मिलियन) थी; नए और दोबारा होने वाले मामले सालाना 795,000। 80% मरीज 1 साल जीवित रहते हैं, जबकि 70% से अधिक में दीर्घकालिक विकलांगता रह जाती है। तीव्र चरण में नस के रास्ते दी जाने वाली t-PA 10% से कम और थ्रोम्बेक्टमी 1% से कम मरीजों तक पहुँच पाती है। और असली बात यह — दीर्घकालिक चरण के स्ट्रोक के लिए कोई अनुमोदित उपचार मौजूद नहीं है।

👦 छात्र: छह महीने में ही सुधार की गुंजाइश खत्म हो जाती है — मस्तिष्क के भीतर आखिर क्या खत्म हो जाता है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: खत्म होने से ज्यादा यह “निर्माण-दल का लौट जाना” है। रोधगलन के तुरंत बाद बचे हुए न्यूरॉन नई शाखाएँ फैलाते हैं, पड़ोसी इलाके जिम्मा उठाते हैं, रक्तवाहिकाएँ फिर से बनती हैं — यह पुनर्निर्माण की तेजी का दौर होता है। कुछ महीनों में वह खत्म होते ही शहर स्थिर हो जाता है। दीर्घकालिक चरण का इलाज दरअसल यह सवाल भी है कि लौट चुकी निर्माण-गाड़ियों को वापस बुलाया जा सकता है या नहीं।

इसी “वापस बुलाने” को निशाना बनाने वाला औजार है SB623 कोशिका। यह किसी दूसरे व्यक्ति से प्राप्त (allogeneic) अस्थि मज्जा MSC है, जिसमें मानव Notch-1 इंट्रासेल्युलर डोमेन को कोड करने वाला प्लास्मिड क्षणिक रूप से ट्रांसफेक्ट किया गया है। पैसेज के दौरान प्लास्मिड निकल जाता है, इसलिए शरीर के भीतर Notch-1 लगातार नहीं बनता; फिर भी 12-महीने की रिपोर्ट (Stroke 2016) लिखती है कि यह उत्तेजना DNA मेथिलेशन और प्रोटीन अभिव्यक्ति के पैटर्न को बदल देती है। उत्तेजना मिट जाए तब भी गुणों का बदलाव बना रहता है — यही डिजाइन का विचार है (यह कितने समय टिकता है और मानव शरीर में इसकी स्थिति क्या है, अज्ञात है)।

अपेक्षित प्रभावों की सूची में 8 चीजें हैं — पोषक कारकों और बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (extracellular matrix, ECM) प्रोटीन का स्राव, सूजन-रोधी क्रिया, प्रतिरक्षा-दमन, रक्तवाहिका-निर्माण वगैरह। लेकिन ये सब वे निष्कर्ष हैं जिन्हें 12-महीने की रिपोर्ट ने “प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में (In preclinical studies)” कहकर गिनाया था — यानी पशु-प्रयोग और कोशिका-संवर्धन के नतीजे, और इसलिए ये मनुष्यों में पुष्ट किए गए प्रभाव नहीं हैं। “प्रत्यारोपित कोशिकाएँ तंत्रिका कोशिकाओं की जगह ले लेती हैं” जैसी बात कहीं नहीं लिखी। जीवित रहने की अवधि “आमतौर पर 1 महीने से कम” भी पशुओं में किए गए विषम-प्रजाति प्रत्यारोपण (xenograft) की बात है; मनुष्य में जीवित रहने की अवधि अज्ञात है, यह स्पष्ट लिखा गया है।

👦 छात्र: 1 महीने में गायब हो जाने वाली कोशिकाएँ प्रत्यारोपित करके 2 साल के सुधार की उम्मीद करना क्या बहुत ज्यादा नहीं है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: लेखकों की कल्पना यह है — कोशिकाएँ निवासी नहीं, आग लगाने वाली चिंगारी हैं। ठंडी अँगीठी में डाला गया कोयला रातभर में राख हो जाता है, पर आग एक बार फैल जाए तो कमरा सुबह तक गर्म रहता है। SB623 जो अणु स्रावित करती है वे सूजन को दबाते हैं और मस्तिष्क की प्लास्टिसिटी को दोबारा सुलगा देते हैं। यही पैराक्राइन प्रभाव (paracrine effects) की परिकल्पना है।

इस शोध-पत्र से क्या पता चला?

379 लोगों की स्क्रीनिंग हुई और नामांकन 18 का (4.7%)। मानदंड थे: 18–75 वर्ष की आयु; मध्य मस्तिष्क धमनी या लेंटिकुलोस्ट्राइएट धमनी क्षेत्र के सबकॉर्टिकल हिस्से में पूरा बन चुका गैर-रक्तस्रावी रोधगलन; लक्षण शुरू होने के 6–60 महीने बाद भी बचा हुआ मोटर लकवा; NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, स्ट्रोक की गंभीरता) > 7 तथा mRS (modified Rankin Scale, दैनिक स्वावलंबन) 3–4। स्थिरता सुनिश्चित करने के लिए नामांकन से पहले 3 सप्ताह में 2 बार NIHSS मापा गया और बदलाव ±1 अंक के भीतर होना अनिवार्य था। ये 18 लोग औसतन 61.3 वर्ष के थे — 11 महिलाएँ और 7 पुरुष, 1 अश्वेत और 0 हिस्पैनिक, लक्षण शुरू होने के औसतन 22.0 महीने (7–36) बाद, रोधगलन का औसत आकार 42.3 cm³।

बहिष्करण मानदंड और भी ज्यादा बोलते हैं। दूसरी या उसके बाद की लक्षणयुक्त स्ट्रोक (पुनरावृत्ति), मस्तिष्क रक्तस्राव, 100 cm³ से बड़ा रोधगलन, 76 वर्ष या अधिक आयु, मिर्गी का इतिहास या मिर्गी-रोधी दवा का उपयोग, बेकाबू अवसाद (हैमिल्टन स्केल > 14), पिछले 3 महीनों में स्पास्टिसिटी का इलाज (बोटुलिनम टॉक्सिन, फिनोल, इंट्राथीकल बैक्लोफेन आदि), बेकाबू मधुमेह, उच्च रक्तचाप, गुर्दा-विफलता, यकृत-विफलता, हृदय-विफलता — सब बाहर। ब्रेनस्टेम और सेरिबैलम के रोधगलन भी शामिल किए जाने वाले क्षेत्र से बाहर थे। 379 में से 18 वाले आँकड़े के भीतर यही भरा है, और इसीलिए बुजुर्गों, पुनरावृत्ति वाले मामलों, स्पास्टिसिटी का इलाज ले रहे या अवसाद से जूझ रहे मरीजों पर इन नतीजों को सीधे लागू नहीं किया जा सकता।

शल्य-तकनीक बारीक है। खोपड़ी में बने एक ही छेद (burr hole) से 3 सुई-पथ इस तरह नियोजित किए गए कि वे मोटर मार्ग के पास, रोधगलन के चारों ओर के सबकॉर्टिकल हिस्से में एक-दूसरे से 5–6 mm दूर रहें। कैन्युला को सबसे गहरे बिंदु तक डालकर 20 μL कोशिका निलंबन 10 μL/मिनट की दर से डाला गया, और फिर उसे पीछे खींचते हुए 4–5 mm के अंतराल पर 5 जगहों पर — यानी 3 पथ × 5 बिंदु = 15 जगह, कुल 300 μL। खुराक 2.5×10⁶, 5.0×10⁶ और 10×10⁶ कोशिकाओं की 3 कोहॉर्ट में 6-6 मरीजों को एक ही बार दी गई। इम्यूनोसप्रेसिव दवा का कोई उल्लेख नहीं है, और निगरानी एंटी-HLA एंटीबॉडी से की गई।

प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु के रूप में मुख्य पाठ में साफ लिखा है — “6 महीने पर ESS (European Stroke Scale, यूरोपीय स्ट्रोक स्केल) में बेसलाइन से बदलाव” — और नतीजा रहा हासिल (met)। ESS 6 महीने में 6.5 अंक सुधरा (95% CI 2.6–10.4, p < 0.01), और Discussion भी दो-टूक कहता है “the primary clinical outcome measure … was achieved”। यह ऐसा तथ्य है जिसे धुँधला नहीं किया जा सकता।

लेकिन यह “हासिल” होना सिंगल-आर्म के भीतर पहले-बाद की तुलना है, किसी नियंत्रण समूह के मुकाबले का अंतर नहीं। इसके अलावा ESS के लिए वह न्यूनतम अंतर, जिसे मरीज खुद महसूस कर सके — यानी न्यूनतम नैदानिक रूप से महत्वपूर्ण अंतर (minimal clinically important difference, MCID) — न इस शोध-पत्र में है, न साहित्य में; इसलिए 6.5 अंक का नैदानिक अर्थ आँका नहीं जा सकता। और तो और, ClinicalTrials.gov के पंजीकरण (2023 में नतीजे चढ़ाए गए संस्करण) में प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु सिर्फ एक है — “प्रतिकूल घटना अनुभव करने वाले प्रतिभागियों की संख्या” — जबकि ESS वहाँ 9 द्वितीयक मूल्यांकन बिंदुओं में से एक है; यह मुख्य पाठ से मेल नहीं खाता।

ESS और Fugl-Meyer वाले स्केल (F-M total / FMMS) में अंक जितने ज्यादा हों उतना अच्छा, जबकि NIHSS और mRS में जितने कम हों उतना अच्छा। 2019 का यह शोध-पत्र अधिकतम अंक स्पष्ट नहीं करता, पर इन्हीं 18 मरीजों की 2016 की रिपोर्ट FMMS को “100-अंक स्केल” लिखती है और ClinicalTrials.gov का पंजीकरण भी F-M total 0–226 तथा FMMS 0–100 बताता है। सार-संक्षेप लिखता है कि “प्रभाव 12 महीने पर पठार पर पहुँच गया और उसके बाद घटा नहीं”, लेकिन बिंदु-अनुमान ESS में 6.9→5.7 और FMMS में 11.4→10.4 तक गिरते हैं, p मान कमजोर पड़ते हैं और विश्वास अंतराल चौड़े हो जाते हैं। छोटे नमूने में प्रभाव-आकार ऊपर की ओर बढ़ा-चढ़ा दिखने की प्रवृत्ति रखते हैं (winner’s curse), और यही वह पृष्ठभूमि भी है जिस पर सुधार का यह संकेत आगे चलकर शैम-नियंत्रित परीक्षण में दोबारा नहीं दिखा।

“नैदानिक रूप से अर्थपूर्ण सुधार” — इस शोध-पत्र में इसकी दहलीज FMMS (Fugl-Meyer Motor Score, फुग्ल-मायर मोटर स्कोर) में 10 अंक (10%) या उससे अधिक की बढ़त है — तक 18 में से 13 मरीज (72.2%) पहुँचे। औसतन 78.4 दिन (SD 64.1) में, और 13 में से 9 तो 2 महीने के भीतर ही। दहलीज पार करने वाले समूह में सबसे बड़ा औसत बदलाव 2 महीने पर +12.4 अंक था, जबकि दहलीज न छू पाने वाले 5 मरीजों में +1.5 अंक। सुधार का कोशिका-खुराक, आयु या गंभीरता से कोई सहसंबंध नहीं मिला।

लेकिन इस 72.2% के भीतर क्या है, इस पर ध्यान देना जरूरी है। परिभाषा यह थी कि “परीक्षण अवधि के दौरान किसी भी एक विजिट पर +10 अंक तक पहुँच गया”, न कि किसी तय समय-बिंदु पर सुधार की दर। विजिट पहले साल 9 और दूसरे साल 1 थीं। जब मापने के 10 मौके हों, तो सिर्फ उतार-चढ़ाव से भी “कभी न कभी एक बार पार कर जाने” की संभावना बढ़ जाती है। सचमुच, आगे चलकर ACTIsSIMA ने इसे बदलकर “6 महीने पर +10 अंक या अधिक” कर दिया, और तब सुधार दर SB623 समूहों में भी 7/55 (12.7%) तथा 9/56 (16.1%) रह गई। 72.2% और 13–16% के इस फासले में सिर्फ कोशिकाओं के असर का होना-न-होना नहीं, परिभाषा का यह अंतर भी शामिल है।

👦 छात्र: चार स्केल सब सुधर गए, पर अकेला mRS क्यों नहीं हिला?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: ESS, NIHSS, F-M और FMMS — ये सब “कार्यात्मक क्षति” (impairment) के पैमाने हैं, जो नापते हैं कि हाथ कितना ऊपर उठता है। इसके उलट mRS “विकलांगता की मात्रा” (disability) का पैमाना है, यानी रोजमर्रा की जिंदगी में स्वावलंबन का। वाद्य यंत्र की भाषा में कहें तो यह “कितने सुर निकल पाते हैं” और “एक पूरा गाना बजा पाते हैं या नहीं” का फर्क है। सुर बढ़े, पर गाना नहीं बजा। ऊपर से Barthel Index, FIM या कोई QOL पैमाना मापा ही नहीं गया, इसलिए यह जाँचा नहीं जा सकता कि सुधार जिंदगी में अनूदित हुआ या नहीं।

सभी 18 मरीजों में कम से कम एक उपचार-उद्भूत प्रतिकूल घटना (treatment-emergent adverse event, TEAE) हुई। कोई मरीज बीच में नहीं छूटा, न खुराक-सीमित विषाक्तता हुई, न कोई मृत्यु। सबसे ज्यादा था शल्यक्रिया से जुड़ा सिरदर्द 88.9% (16/18), फिर मितली 33.3%, अवसाद, मांसपेशीय स्पास्टिसिटी और उल्टी प्रत्येक 22.2%, तथा न्यूमोसेफेलस, सबड्यूरल हिमेटोमा, दौरे व निमोनिया प्रत्येक 2 मरीजों में (11.1%)। कोशिका चिकित्सा से probably/definitely संबंधित मानी गई TEAE शून्य रहीं, possibly वाली सिर्फ मांसपेशीय स्पास्टिसिटी 1 मरीज (5.6%) — पर यह आकलन 2016 की रिपोर्ट से बदला हुआ है (आगे इस पर बात)। इसके उलट शल्य-तकनीक से probably 55.6% और definitely 44.4% घटनाएँ जोड़ी गई हैं।

गंभीर प्रतिकूल घटनाएँ (serious adverse event, SAE) 7 मरीजों में 9 हुईं। सभी बिना किसी स्थायी असर के ठीक हो गईं और कोशिका चिकित्सा से उनका संबंध unrelated या unlikely आँका गया। लेकिन इनमें से 3 शल्य-तकनीक से संबंधित हैं — निमोनिया possibly, दौरे probably, तथा सबड्यूरल हिमेटोमा/हाइग्रोमा definitely। मिर्गी का इतिहास और मिर्गी-रोधी दवा का उपयोग बहिष्करण मानदंड में था, फिर भी 2 मरीजों (11.1%) में नए दौरे दर्ज हुए। इनमें तकनीक से संबंध सिर्फ 1 SAE के लिए स्पष्ट लिखा गया है (probably), फिर भी प्रांतस्था को भेदने वाली तकनीक के जोखिम के रूप में इसे हल्के में नहीं लिया जा सकता।

TEAE पहले साल में केंद्रित रहीं — हालाँकि यह गिनती सिर्फ उन घटनाओं की है जिनकी आवृत्ति 10% या अधिक थी: पहले साल 65 और दूसरे साल 11। लेखकों ने खुद यह असुविधाजनक भ्रामक कारक जोड़ दिया है कि “पहले साल 9 विजिट और दूसरे साल 1 विजिट — यह फर्क भी इसकी व्याख्या कर सकता है”। दूसरे साल की विजिट 24 महीने पर सिर्फ एक थी। यानी दूसरे साल प्रतिकूल घटनाएँ कम दिखीं, इसकी वजह शायद यही हो कि वे पकड़ में ही नहीं आईं।

सबसे संकेत-भरा निष्कर्ष यह है। प्रत्यारोपण के 1–2 सप्ताह बाद ज्यादातर मरीजों में उसी तरफ की प्रांतस्था में — मुख्य रूप से प्रीमोटर कॉर्टेक्स (premotor cortex) के आसपास — T2-भारित FLAIR पर एक क्षणिक घाव उभरा, जो 1–2 महीने में गायब हो गया। इस घाव का आकार 24 महीने पर ESS के सुधार (r = 0.619, p < 0.05) और NIHSS के सुधार (r = −0.735, p < 0.01) से सार्थक रूप से सहसंबंधित था। लेकिन F-M total और FMMS से इसका सहसंबंध नहीं मिला; लेखकों ने साफ लिखा है कि यह post hoc (बाद में किया गया) विश्लेषण है, और कारण “अज्ञात है, पर सूजन, ग्राफ्ट-होस्ट प्रतिक्रिया या ग्लियोसिस हो सकता है”।

हालाँकि यह सहसंबंध कितने मरीजों पर आधारित है, यह भी और उसका 95% विश्वास अंतराल भी शोध-पत्र में नहीं दिया गया। 12 महीने के लिए इतना ही लिखा है कि 18 में से 13, और 24 महीने पर कितने लोग थे यह अज्ञात है। बदलाव की जाँच Wilcoxon साइन्ड-रैंक परीक्षण से हुई, पर अकेले सहसंबंध के लिए Pearson इस्तेमाल हुआ, जो बाहरी मानों के आगे कमजोर है। और सबसे बुनियादी समस्या यह कि यह घाव कोशिकाओं ने पैदा किया या खुद सुई ने — इस परीक्षण से इसे अलग कर पाना संभव नहीं।

भविष्य कैसे बदलेगा? (नैदानिक उपयोग तक का रास्ता)

Conclusions ईमानदार है। वहाँ निष्कर्षों को बस इतना कहा गया है कि वे “SB623 की संभावना (potential) को उभारते हैं”, और साफ लिखा है कि “रैंडमाइज्ड डबल-ब्लाइंड नियंत्रित फेज 2b परीक्षण (ACTIsSIMA) इस समय चल रहा है” — यहाँ तक कि डिजाइन भी खोल दिया गया है: लगभग 156 मरीजों को 2 खुराकों और sham (सिर्फ अधूरा बर होल) में 1:1:1 बाँटना, और 6 महीने पर FMMS में 10 अंक या अधिक सुधार की दर को प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु बनाना। यानी “जवाब मिलाने का वादा” खुद शोध-पत्र के भीतर दर्ज था।

जवाब उसके महज 2 महीने बाद आ गया। 29 जनवरी 2019 को SanBio और Sumitomo Dainippon Pharma ने घोषणा की कि ACTIsSIMA (NCT02448641, 163 मरीज रैंडमाइज्ड और उपचारित) अपने प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु तक नहीं पहुँचा। 6 महीने पर FMMS में 10 अंक या अधिक सुधार पाने वाले मरीज: 2.5×10⁶ समूह में 7/55, 5.0×10⁶ समूह में 9/56, sham समूह में 7/52, p = 0.6743 (ClinicalTrials.gov पर चढ़े नतीजे)। 18 मरीजों वाले सिंगल-आर्म परीक्षण का 72.2%, जैसे ही सामने नकली शल्यक्रिया वाला नियंत्रण रखा गया, समूहों के बीच के अंतर के रूप में दोबारा नहीं दिखा।

👦 छात्र: नकली शल्यक्रिया में असल में किया क्या जाता है?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: ACTIsSIMA का sham था “partial burr hole (अधूरा बर होल)” — खोपड़ी को बीच तक ड्रिल किया जाता है, पर मस्तिष्क के ऊतक में सुई नहीं डाली जाती। बेहोशी दी जाती है, ऑपरेशन के बाद सिर दुखता है, और “इलाज मिला” वाला एहसास तक वही रहता है; फर्क सिर्फ कोशिकाओं और सुई-पथ का है। जब अंतर निकला ही नहीं, तो सिंगल-आर्म परीक्षण में दिखे सुधार के बारे में यही कहा जा सकता है कि SB623 कोशिकाओं का कोई विशिष्ट प्रभाव था, यह सिद्ध नहीं हुआ। sham शल्यक्रिया का असर, उम्मीद और मूल्यांकनकर्ता का पूर्वाग्रह, माप का उतार-चढ़ाव, प्राकृतिक पाठ्यक्रम — इनमें से किसका कितना हाथ था, यह नतीजा उसे अलग नहीं करता।

सितंबर 2020 में SanBio ने छोटे रोधगलन आयतन वाले 77 मरीजों (नामांकन का 47%) तक सीमित एक पोस्ट हॉक विश्लेषण जारी किया — 24 सप्ताह के संयुक्त FMMS एंडपॉइंट पर SB623 समूह के 51 में से 49%, नियंत्रण के 26 में से 19%, p = 0.02। लेकिन यह विश्लेषण पूर्व-निर्धारित नहीं था, प्रतिभागियों को आधे से भी कम कर दिया गया, और एंडपॉइंट की परिभाषा भी बदल दी गई — यानी बाद में जोड़ा गया विश्लेषण। 4 अगस्त 2026 तक की PubMed खोज में ACTIsSIMA का कोई सहकर्मी-समीक्षित मूल शोध-पत्र नहीं मिला; प्राथमिक स्रोत सिर्फ ClinicalTrials.gov और कंपनी की प्रेस विज्ञप्तियाँ हैं।

फिर भी SB623 नाम की यह कोशिका मरी नहीं। पर समय-क्रम ठीक-ठीक रखना जरूरी है। दीर्घकालिक चरण के दर्दनाक मस्तिष्क आघात (traumatic brain injury, TBI) को लक्ष्य बनाने वाला STEMTRA (NCT02416492) ACTIsSIMA की विफलता के बाद शुरू हुआ परीक्षण नहीं है। उसका पंजीकरण अप्रैल 2015 में सार्वजनिक हुआ और शुरुआत जुलाई 2016 में — यानी वह ACTIsSIMA (मई 2015 में सार्वजनिक, मार्च 2016 में शुरू) के साथ-साथ चल रहा था। डबल-ब्लाइंड, नकली-शल्यक्रिया-नियंत्रित STEMTRA ने 24 सप्ताह पर FMMS के बदलाव के आधार पर अपना प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु हासिल किया (Kawabori et al., Neurology 2021;96(8):e1202–e1214)। अनुमोदन के समय के दस्तावेजों में संयुक्त SB623 समूह (46 मरीज) 8.3 ± 10.6 और नकली-शल्यक्रिया समूह (15 मरीज) 2.3 ± 4.7, p = 0.0401 (औसत ± SD)। ये 46 + 15 = 61 मरीज वह विश्लेषण-समूह हैं जो नामांकित 63 में से उन 2 मरीजों को हटाकर बना, जिनमें सुरक्षित सुई-पथ नहीं बनाया जा सका। लेकिन इन्हीं संयुक्त SB623 समूह बनाम नकली-शल्यक्रिया समूह की तुलना में भी, 48 सप्ताह पर सार्थक अंतर गायब हो जाता है।

जापान में 31 जुलाई 2024 को “अकूगो® इंट्रासेरेब्रल इम्प्लांटेशन इंजेक्शन” (Akuugo®) को “दर्दनाक मस्तिष्क आघात के बाद दीर्घकालिक चरण के मोटर लकवे में सुधार” के संकेत पर शर्तों एवं समय-सीमा सहित विनिर्माण-विपणन अनुमोदन मिला। 20 मई 2026 को इसे बीमा मूल्य सूची में शामिल किया गया (प्रति उपचार 72,716,528 येन) और 21 मई को बाजार में उतारा गया। “शर्तों एवं समय-सीमा सहित” का अर्थ है कि प्रभावकारिता के “अनुमानित” होने के चरण पर, समय-सीमा बाँधकर बिक्री की अनुमति दी जाती है — इसका मतलब यह नहीं कि “असर करना पुष्ट हो चुका है”। खुराक-विधि (जीवित कोशिकाएँ 5×10⁶, 300 μL; एक छोटे छेद से 3 पथ, हर पथ पर 5 जगह) इस शोध-पत्र की तकनीक से लगभग समान है — यानी एक ही कोशिका और एक ही तकनीक के दो संकेतों में से अनुमोदन तक TBI वाला पहुँचा। अगस्त 2026 तक स्ट्रोक के लिए SB623 का अनुमोदन न जापान में है, न अमेरिका में। इसी व्यवस्था के तहत 2015 में अनुमोदित हार्टशीट (Terumo) बाजार-पश्चात मूल्यांकन में प्रभावकारिता न दिखा पाने के कारण जुलाई 2024 में अनुमोदन से हटा दी गई। अकूगो की परख अभी बाकी है।

दूसरी कंपनियाँ भी इसी दीवार से टकराईं। ReNeuron की CTX0E03 के सिंगल-आर्म PISCES-2 (23 मरीज) में प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु सिर्फ 1 मरीज ने पूरा किया, और पुष्टि के लिए बनाया गया PISCES-III 15 मरीजों पर रोक दिया गया। Athersys की MultiStem को लेकर MASTERS (126 मरीज) में Day 90 पर odds ratio 1.08 (95% CI 0.55–2.09), p = 0.83 रहा — यानी लक्ष्य अप्राप्त; जापान का TREASURE भी P = .90 पर रुका। फेज 3 MASTERS-2 में 2023 के अंतरिम विश्लेषण में तय हुआ कि “300 मरीजों पर सांख्यिकीय शक्ति पर्याप्त नहीं”, जिसके बाद नामांकन अस्थायी रूप से रोक दिया गया और औपचारिक नतीजे आज तक प्रकाशित नहीं हुए। Athersys ने जनवरी 2024 में Chapter 11 के लिए आवेदन किया, और ReNeuron भी 2024 में प्रशासन प्रक्रिया (administration) में चली गई, जिसके बाद वह गैर-सूचीबद्ध कंपनी के रूप में बची हुई है।

इस अध्ययन को आलोचनात्मक ढंग से कैसे पढ़ें? (सीमाएँ, और गुणवत्ता बढ़ाने का रास्ता)

निष्पक्ष रहने के लिए पहले अच्छी बातें। 18 मरीजों को उपचार देने वाले इस परीक्षण को 2 साल तक पूरा चलाया गया, और 2 मरीजों के बाहर हो जाने तथा फॉलो-अप से छूट जाने तक को दर्ज करते हुए पूर्ण रिपोर्ट प्रकाशित की गई (24 महीने का डेटा 16 मरीजों का है)। अपने खिलाफ जाने वाले निष्कर्ष भी नहीं छिपाए गए — mRS का न हिलना, खुराक और सुधार के बीच सहसंबंध का न होना, 24 महीने के FLAIR सहसंबंध का F-M/FMMS पर सार्थक न होना। ऐसी आबादी चुनी गई जो रिकवरी के पठार के बाद की थी, और 12-महीने की रिपोर्ट के अनुसार परीक्षण अवधि के दौरान पुनर्वास नहीं कराया गया — यह वह भ्रामक-कारक नियंत्रण है जो मिलते-जुलते परीक्षणों में नहीं था।

अब सीमाएँ। पहली, सिंगल-आर्म, गैर-अंधित और n = 18 होने के नतीजे। शोध-पत्र यह कहकर सिंगल-आर्म को उचित ठहराता है कि “नियंत्रण का काम बेसलाइन मान कर देते हैं”, लेकिन बेसलाइन समवर्ती नियंत्रण नहीं है, और इससे (1) प्राकृतिक रिकवरी, (2) खुद शल्यक्रिया का प्रभाव तथा प्लेसीबो व उम्मीद का असर, (3) गैर-अंधित मूल्यांकनकर्ता का पूर्वाग्रह, (4) अभ्यास प्रभाव, (5) माध्य की ओर प्रतिगमन — इनमें से कोई भी बाहर नहीं किया जा सकता। लेखकों का यह जवाब कि “यह दीर्घकालिक और स्थिर क्षति है, इसलिए प्लेसीबो प्रभाव की संभावना कम है”, दरअसल वही मान लेता है जो सिद्ध करना है। “बिना इलाज के स्थिर रहना” और “हस्तक्षेप के गैर-विशिष्ट तत्वों पर प्रतिक्रिया न देना” दो अलग बातें हैं; ऊपर से यहाँ हस्तक्षेप है खोपड़ी में छेद करके किया गया स्टीरियोटैक्टिक इंट्रासेरेब्रल इंजेक्शन, और हर मरीज जानता है कि उसे प्रत्यारोपण मिला है। हालाँकि लेखकों ने खुद उसी अनुच्छेद में यह भी लिखा है कि “प्लेसीबो प्रभाव को पूरी तरह बाहर नहीं किया जा सकता। इस बिंदु की जाँच चल रहे ACTIsSIMA में की जा रही है”।

दूसरी, स्थिरता की पुष्टि सिर्फ NIHSS पर हुई। सबसे बड़ा सुधार दिखाने वाले F-M total (+19.4) और FMMS (+10.4) की बेसलाइन स्थिरता कहीं दर्ज नहीं है। तीसरी, बहुल तुलना। अकेले चित्र 1 में ही 4 स्केल × लगभग 8 समय-बिंदु = करीब 32 Wilcoxon परीक्षण α = 0.05 पर बिना किसी सुधार के किए गए; इसके अलावा ESS और NIHSS की विषय-वस्तु आपस में ओवरलैप करती है और FMMS खुद F-M total का एक उप-घटक है — इसलिए “सभी 4 स्केल सुधरे” कोई स्वतंत्र पुष्टि नहीं है।

चौथी, असल में विश्लेषण में शामिल मरीजों की संख्या। सार-संक्षेप कहता है “24 महीने पूरे करने वाले 16 मरीजों में”, जबकि चित्र 1 की व्याख्या (legend) में लिखा है “n = 18”। पर चित्र 1 की धुरी के नीचे समय-बिंदु-वार n देखें तो 24 महीने पर ESS/NIHSS के लिए 15 और F-M/FMMS के लिए 14 — यानी एक ही चित्र में तीन-तीन तरह के n साथ-साथ मौजूद हैं। सार-संक्षेप का “F-M total score, 19.4” असल में 14 मरीजों का नतीजा है। छूटे हुए डेटा को कैसे संभाला गया, इसका कोई उल्लेख नहीं; व्यवहार में यह कम्प्लीट-केस विश्लेषण है और संवेदनशीलता विश्लेषण भी नहीं किया गया।

पाँचवीं, सांख्यिकीय सार्थकता और नैदानिक अर्थ के बीच की दूरी। लेखक लिखते हैं कि “औसत FMMS 10.4 अंक बढ़ा, इसलिए औसतन मरीजों ने नैदानिक रूप से अर्थपूर्ण सुधार अनुभव किया”, लेकिन MCID तो व्यक्ति-स्तर की अवधारणा है — वह न्यूनतम बदलाव जिसे एक-एक मरीज खुद महसूस करे — और उसे समूह के औसत पर लागू कर देना श्रेणी-भ्रम है। वितरण द्विशिखर था, और FMMS के 95% CI की निचली सीमा 4.0 थी — दहलीज 10 के आधे से भी कम।

छठी, शून्य घटनाएँ 0% नहीं होतीं। n = 18 में जिस घटना के 0 मामले मिले, उसकी असली दर की 95% विश्वास-ऊपरी सीमा लगभग 16.7% है (rule of three)। यानी “कोई मृत्यु नहीं” और “कोई ट्यूमर नहीं” जैसे वाक्य, 17% से कम दर वाली घटनाओं के बारे में कुछ भी खारिज नहीं करते।

👦 छात्र: 12-महीने की रिपोर्ट और 2 साल की रिपोर्ट, दोनों में वही 18 मरीज हैं न? तो क्या आँकड़े आपस में मेल खाते हैं?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: मिलाकर देखें तो कई जगह फर्क निकलता है। NIHSS की बेसलाइन 2016 संस्करण में 9.44 (SD 1.89) है और 2019 संस्करण में 9.3 (1.7)। 2019 संस्करण की तालिका के नीचे टिप्पणी सिर्फ इतनी है — “One value has been modified.” — कि कौन-सा मान कैसे सुधारा गया, इसकी कोई व्याख्या नहीं। 12 महीने का बदलाव भी −2.00 (−2.7 to −1.3) से −1.9 (−2.6 to −1.1) हो गया है, और mRS का p मान “P = 1.0000” से बदलकर “p < 0.99” हो गया है।

👦 छात्र: क्या आँकड़े बाद में बदल भी जाते हैं?

🧬 डॉ. एक्सोतारो: इससे भी ज्यादा उलझन वाली बात प्रतिकूल घटनाओं की है। तकनीक से probably/definitely संबंधित सिरदर्द 2016 संस्करण में 77.8% (14/18) था, 2019 संस्करण में 66.7% (12/18)। कोशिकाओं से possibly संबंधित मानी गई TEAE भी 2016 संस्करण की 4 घटनाओं (22.2%; मांसपेशीय स्पास्टिसिटी 2, चाल विकार 1, तकनीक-जनित सिरदर्द 1) से घटकर 2019 संस्करण में मांसपेशीय स्पास्टिसिटी वाले 1 मरीज (5.6%) रह गईं। कार्य-कारण आकलन दोबारा करने या कोडिंग बदलने पर ऐसा बदलाव हो सकता है, लेकिन उसकी वजह शोध-पत्र में कहीं नहीं लिखी गई। सबसे ऊपर की बात यह कि 2016 संस्करण में मौजूद तीन खुलासे — “बहुलता के लिए सुधार नहीं किया गया”, “मरीजों को पुनर्वास नहीं कराया गया”, “न्यूरोलॉजिस्ट अंधित नहीं थे” — 2019 संस्करण में दोबारा नहीं दिए गए।

शासन-व्यवस्था का विवरण भी पतला है। सांख्यिकीय विश्लेषण के लिए सिर्फ “Statistical analysis: Poggio” दर्ज है — यानी हित-टकराव रखने वाले एक ही व्यक्ति ने यह जिम्मा संभाला, और किसी स्वतंत्र विश्लेषण या पुनर्विश्लेषण की शोध-पत्र में कोई रिपोर्ट नहीं है। डेटा सुरक्षा निगरानी बोर्ड (data safety monitoring board, DSMB) का जिक्र भी शोध-पत्र में नहीं है। हालाँकि इसे अलग करके आँकना चाहिए: ClinicalTrials.gov का मौजूदा रिकॉर्ड Data Monitoring को Yes बताता है, और प्रोटोकॉल, सूचित सहमति पत्र तथा सांख्यिकीय विश्लेषण योजना (SAP) भी 2022–2023 में नतीजे चढ़ाए जाने के समय सार्वजनिक कर दिए गए। समस्या यह नहीं कि ये “थे ही नहीं”, बल्कि यह कि शोध-पत्र के प्रकाशन के समय पाठक के पास जाँचने का सामान नहीं था। Author Contributions में “जमा किए गए संस्करण की पुष्टि की” — यह 12 लेखकों में से सिर्फ Steinberg के नाम दर्ज है।

तो फिर गुणवत्ता कैसे बढ़ाई जा सकती थी? (1) प्रतीक्षा-अवधि का रैंडमाइजेशन (delayed-start) — सबको उपचार देने की शर्त पर प्रतीक्षा को 0 / 3 / 6 महीने में बाँट दिया जाता, तो किसी को उपचार के मौके से वंचित किए बिना समवर्ती नियंत्रण अवधि मिल जाती और प्राकृतिक पाठ्यक्रम, अभ्यास प्रभाव तथा माध्य की ओर प्रतिगमन का अनुमान लगाया जा सकता था। (2) अगर सिर्फ वाहक (vehicle) देने वाला एक हाथ, या सिर्फ कैन्युला डालकर निकाल लेने वाला एक हाथ होता, तो यह अलग किया जा सकता था कि FLAIR घाव कोशिकाओं से आया या सुई-पथ से। (3) जाँच की वीडियो रिकॉर्डिंग करके, समय-बिंदुओं का क्रम रैंडम कर दिया जाए और संस्थान के बाहर के अंधित मूल्यांकनकर्ता अंक दें, तो सिंगल-आर्म में भी “समय-बिंदु का अंधीकरण” किया जा सकता है। (4) 32 अलग-अलग परीक्षण करने के बजाय दोहराए गए मापों के लिए मिश्रित प्रभाव मॉडल (mixed model for repeated measures, MMRM) से एक साथ मॉडल बनाया जाए, और प्रतिक्रिया देने वालों को किसी तय समय-बिंदु पर परिभाषित किया जाए (ACTIsSIMA ने असल में यही बदलाव किया)।

डॉ. एक्सोतारो का दृष्टिकोण

मेरा अपना शोध MSC और बाह्यकोशिकीय पुटिका (extracellular vesicle, EV) को रीढ़ की हड्डी की चोट (spinal cord injury, SCI) में लागू करने से जुड़ा है, इसलिए इस एक वाक्य से नजर हटाना मुश्किल हो जाता है — “टिकाऊ तंत्रिका-संबंधी रिकवरी शायद कोशिकाओं के जम जाने और लंबे समय तक जीवित रहने से नहीं, बल्कि प्रत्यारोपित कोशिकाओं द्वारा स्रावित प्रोटीन और अणुओं के पैराक्राइन प्रभाव से आती हो”। अगर असर कोशिकाएँ नहीं, बल्कि कोशिकाएँ जो संदेश छोड़ जाती हैं वह कर रहा है, तो सिर्फ संदेश पहुँचा देना काफी है। तो क्या खोपड़ी में छेद करके 3 सुइयाँ भीतर उतारने की जरूरत है? — यह सवाल किसी और का नहीं, अपना ही लगा।

इस शोध-पत्र और ACTIsSIMA को साथ रखकर पढ़ें तो सवाल पूछने का ढंग ही बदल जाता है। अगर पैराक्राइन प्रभाव सचमुच बड़ा होता, तो मस्तिष्क के ऊतक तक न पहुँचने वाली नकली शल्यक्रिया को नियंत्रण बनाने पर कोशिका समूह अलग दिखना चाहिए था। वह अलग नहीं दिखा। सिंगल-आर्म परीक्षण के “+10.4 अंक” का कम से कम एक हिस्सा शायद न संदेश ने बनाया, न सुई-पथ ने, बल्कि मापने की क्रिया ने ही — उम्मीद, प्रेरणा, अभ्यास से आई कुशलता, और गैर-अंधित अंक देने वाले। पशु मॉडल में EV का प्रभाव दिखते ही सबसे पहले जो काम करना चाहिए, वह है यह पहले से डिजाइन करना कि “नियंत्रण किस तरह रखा जाए कि यह प्रभाव गायब हो जाए”।

फिर भी एक निष्कर्ष ऐसा बचा रह जाता है जो खींचता रहता है — वही T2-FLAIR का क्षणिक घाव। मस्तिष्क ने प्रतिक्रिया दी, इसका निशान तस्वीर में दिखा, और वह 2 साल बाद की रिकवरी से जुड़ा — EV से मस्तिष्क को हिलाने की कोशिश करने वालों को जिस बायोमार्कर की सबसे ज्यादा तलाश है, यह उसका आदिरूप है। पर अगस्त 2026 तक इसकी पुष्टि करने वाला कोई अनुवर्ती अध्ययन नहीं मिला, और ACTIsSIMA, PISCES-III तथा MASTERS-2 — किसी के भी मुख्य नतीजों को रिपोर्ट करने वाला सहकर्मी-समीक्षित मूल शोध-पत्र PubMed खोज में नहीं मिलता। नतीजे जितने नकारात्मक हों, वे साहित्य में उतना ही कम दर्ज रह जाते हैं — यह हकीकत उस अगले शोधकर्ता से नक्शा छीन लेती है जो इसी रास्ते पर चलने वाला है।

आखिर में, मरीजों और उनके परिवारों के लिए। अगस्त 2026 तक, दीर्घकालिक चरण के स्ट्रोक के बाद बचे लक्षणों के लिए जापान में औषधि एवं चिकित्सा उपकरण अधिनियम (PMD Act) के तहत अनुमोदित और बीमा में शामिल कोई कोशिका चिकित्सा मौजूद नहीं है। अकूगो का संकेत सिर्फ दर्दनाक मस्तिष्क आघात है। पुनर्योजी चिकित्सा सुरक्षा अधिनियम के तहत “श्रेणी 2 पुनर्योजी चिकित्सा प्रदान योजना की अधिसूचना स्वीकार होना” का भी यह मतलब नहीं कि स्वास्थ्य मंत्रालय ने प्रभावकारिता को मंजूरी दे दी — वह PMD Act के विनिर्माण-विपणन अनुमोदन से बिल्कुल अलग व्यवस्था है। इस लेख के आँकड़े — 18 मरीजों में “कभी भी एक बार +10 अंक” वाली ढीली परिभाषा से 72.2% ने दहलीज छुई, और 163 मरीजों में नकली शल्यक्रिया का नियंत्रण रखकर “6 महीने पर +10 अंक” के रूप में परिभाषा दोबारा तय की गई तो p = 0.6743 — इन्हें बीमा-रहित निजी उपचार की पुस्तिकाएँ पढ़ते वक्त अपना पैमाना बनाइए।

और जो बात भूली नहीं जानी चाहिए, वह यह है कि इन 18 लोगों की खोपड़ी में सचमुच छेद किया गया और मस्तिष्क में 3 सुइयाँ उतारी गईं। उस बोझ के बदले जो बचा, वह छोटा नहीं है — बिना किसी मृत्यु और बिना खुराक-सीमित विषाक्तता वाला 2 साल का सुरक्षा डेटा, सिंगल-आर्म में प्राथमिक मूल्यांकन बिंदु का हासिल होना, और FLAIR घाव नाम का एक सुराग। जो पुष्ट नहीं हुआ, वह है कोशिकाओं का विशिष्ट प्रभाव। यह डेटा मौजूद है, इसीलिए आज हम साफ-साफ कह सकते हैं कि “सिंगल-आर्म के पहले-बाद की तुलना को प्रभावकारिता का प्रमाण मानकर नहीं पढ़ना चाहिए”। न व्यंग्य के साथ, न बढ़ा-चढ़ाकर — इतना दर्ज कर रखना जरूरी लगता है।