Dejar células madre dentro del cerebro tras un ictus crónico: SB623, los resultados a 2 años en 18 personas y la comprobación que llegó después

Pasados seis meses desde un infarto cerebral, la mejoría que aporta la rehabilitación tiende a estancarse: es la fase crónica del ictus. A esa parálisis que sigue sin moverse se le aplica lo siguiente: células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, MSC) extraídas de la médula ósea de otra persona, modificadas genéticamente y depositadas justo alrededor del infarto a través de un pequeño orificio practicado en el cráneo. Entre 2011 y 2013, eso se hizo en 18 personas en dos centros de Estados Unidos. Este texto es el informe de cierre a 2 años. Si solo se miran las cifras, «la parálisis se movió». Pero no hay grupo control.

Información de la publicación

• Título del artículo: Two-year safety and clinical outcomes in chronic ischemic stroke patients after implantation of modified bone marrow–derived mesenchymal stem cells (SB623): a phase 1/2a study (resultados a 2 años de MSC modificadas derivadas de médula ósea)
• Tipo de artículo: CLINICAL ARTICLE (artículo clínico original). Ensayo intervencional en humanos de fase 1/2a, a 2 años, abierto (open-label) y de un solo brazo (single-arm)
• Autoría y filiaciones: Gary K. Steinberg (autoría responsable) dentro de un total de 12 firmantes. Stanford University, New York University (NYU), University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), University of California San Francisco (UCSF), SanBio, Inc., Biostatistical Consulting Inc.
• Revista: Journal of Neurosurgery 2019, volumen 131, número 5, páginas 1462–1472 (revista insignia de la American Association of Neurological Surgeons [AANS]). Publicación anticipada en línea el 23 de noviembre de 2018
• DOI y números de registro: 10.3171/2018.5.JNS173147 (PMID 30497166) / NCT01287936
• Impact Factor: 3.8 (JCR, edición 2025. No pudo verificarse en la página oficial de la AANS, entidad editora; el valor procede de bases de datos externas de indicadores)
• Acceso abierto: No (es un «bronze OA» en el que la AANS conserva los derechos de autor. Tampoco hay texto completo en PMC)
• Financiación y conflictos de interés: financiado mediante un contrato con SanBio, Inc. Bates y McGrogan forman parte del personal fijo de SanBio; Case y Yankee trabajaron antes allí y hoy figuran en su accionariado; Poggio es titular de una empresa que presta servicios estadísticos a SanBio. Wechsler presta servicios de consultoría tanto a SanBio como a Athersys. La redacción médica también se financió con fondos de SanBio
• Informe previo: el informe intermedio a 12 meses de estas mismas 18 personas se publicó en Stroke (2016;47:1817–1824); con el informe a 2 años cambió la revista

Sobre Gary K. Steinberg, a cargo de la autoría responsable: ejerce la cirugía cerebrovascular en la Facultad de Medicina de Stanford University. De 1995 a 2020 ocupó la jefatura (Chair) del departamento de neurocirugía de esa misma universidad. En 2017 recibió el Smithsonian American Ingenuity Award (categoría de ciencias de la vida).

¿Qué era lo que hasta ahora no sabíamos?

La Introduction no se anda con rodeos. En Estados Unidos la prevalencia del ictus se estimaba en 7.2 millones de casos en 2014, con 795,000 episodios nuevos o recurrentes al año. Un 80% sobrevive al primer año, pero más del 70% queda con discapacidad a largo plazo. El t-PA intravenoso y la trombectomía de la fase aguda llegan a menos del 10% y a menos del 1% de los pacientes, respectivamente. Y aquí está el núcleo del asunto: no existe ningún tratamiento aprobado para el ictus en fase crónica.

👦 Estudiante: Que a los seis meses ya no quede margen de mejora, ¿qué significa? ¿Qué es lo que ha terminado dentro del cerebro?

🧬 Dr. Exotaro: Más que terminar, se parece a «una obra que levanta el campamento». Justo después del infarto hay un periodo de bonanza reconstructora: las neuronas supervivientes extienden ramas, las vecinas asumen funciones ajenas y los vasos sanguíneos se rehacen. Cuando eso se acaba, en unos meses, la ciudad se estabiliza. Tratar la fase crónica es también preguntarse si se puede hacer volver a la maquinaria de obra que ya se retiró.

La herramienta con la que se pretende ese «regreso» son las células SB623: MSC de médula ósea de origen ajeno (allogeneic) transfectadas de forma transitoria con un plásmido que codifica el dominio intracelular de Notch-1 humano. El plásmido se pierde con los pases celulares y las células no siguen fabricando Notch-1 dentro del organismo, pero el informe a 12 meses (Stroke 2016) consigna que ese estímulo modifica los patrones de metilación del ADN y de expresión proteica. La idea de diseño es que, aunque el estímulo desaparezca, el cambio de propiedades permanece (se desconocen tanto su duración como su estado dentro del cuerpo humano).

Los efectos esperados son ocho: secreción de factores tróficos y de proteínas de la matriz extracelular (extracellular matrix, ECM), acción antiinflamatoria, inmunosupresión, angiogénesis, entre otros. Pero se trata de hallazgos en experimentos con animales y en cultivos celulares que el informe a 12 meses enumeró bajo el epígrafe «en estudios preclínicos» (In preclinical studies); no son efectos confirmados en humanos. Tampoco aparece por ninguna parte que «las células implantadas sustituyan a las neuronas». La supervivencia «habitualmente inferior a 1 mes» se refiere igualmente a xenotrasplantes (xenograft) en animales, y se indica de forma expresa que la supervivencia en humanos se desconoce.

👦 Estudiante: Trasplantar células que desaparecen en un mes y esperar una mejoría a lo largo de dos años, ¿no es un despropósito?

🧬 Dr. Exotaro: El supuesto de quienes firman el artículo es este: las células no son inquilinas, sino la chispa que prende el fuego. El carbón que se echa a una chimenea apagada queda hecho ceniza en una noche, pero si el fuego prende, la habitación sigue caliente hasta la mañana. Las moléculas que segrega SB623 frenarían la inflamación y reencenderían la plasticidad del cerebro. Esa es la hipótesis del efecto paracrino (paracrine effects).

¿Qué es lo que este artículo ha averiguado?

Se cribó a 379 personas y se incluyó a 18 (4.7%). Los criterios: de 18 a 75 años; infarto no hemorrágico ya establecido en la sustancia subcortical del territorio de la arteria cerebral media o de las arterias lenticuloestriadas; parálisis motora persistente entre 6 y 60 meses después del inicio; NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale, gravedad del ictus) > 7 y mRS (modified Rankin Scale, grado de autonomía) 3–4. Para garantizar la estabilidad se exigió medir el NIHSS dos veces durante las 3 semanas previas a la inclusión, con una variación máxima de ±1 punto. Las 18 personas tenían 61.3 años de media, 11 mujeres y 7 hombres, 1 persona negra y ninguna hispana, una media de 22.0 meses desde el inicio (7–36) y un tamaño de infarto medio de 42.3 cm³.

Los criterios de exclusión son todavía más elocuentes. Ictus sintomático por segunda vez o más (recurrencia), hemorragia cerebral, tamaño del infarto superior a 100 cm³, 76 años o más, antecedentes de epilepsia o uso de antiepilépticos, depresión mal controlada (escala de Hamilton > 14), tratamiento de la espasticidad en los 3 meses previos (toxina botulínica, fenol, baclofeno intratecal, etc.), diabetes, hipertensión, insuficiencia renal, insuficiencia hepática o insuficiencia cardíaca mal controladas: todo ello quedaba excluido. Los infartos de tronco encefálico y de cerebelo tampoco entraban en los territorios admitidos. Eso es lo que hay dentro de la cifra de 18 personas de entre 379, y significa que los resultados no pueden generalizarse de forma directa a pacientes de edad avanzada, con recurrencias, en tratamiento por espasticidad o con depresión.

La técnica es minuciosa. Desde un único trépano (burr hole) se planificaron tres trayectos de punción, separados entre sí 5–6 mm, en la sustancia subcortical que rodea el infarto y próxima a las vías motoras. Se introdujo la cánula hasta el punto más profundo, se inyectaron 20 μL de suspensión celular a 10 μL/min y, mientras se retiraba, se repitió en 5 puntos separados 4–5 mm: 3 trayectos × 5 puntos = 15 sitios, 300 μL en total. Las dosis fueron de 2.5×10⁶, 5.0×10⁶ y 10×10⁶ células, en tres cohortes de 6 personas cada una y en administración única. No hay ninguna mención a inmunosupresores, y el seguimiento se hizo con anticuerpos anti-HLA.

El texto del artículo indica de forma expresa que el criterio de valoración principal era «el cambio respecto al valor basal de la ESS (European Stroke Scale, escala europea de ictus) a los 6 meses», y el resultado fue alcanzado (met). La ESS mejoró 6.5 puntos a los 6 meses (95% CI 2.6–10.4, p < 0.01), y la Discussion lo afirma sin rodeos: «the primary clinical outcome measure … was achieved». Es un hecho que no admite ambigüedad.

Ahora bien, ese «logro» es una comparación antes-después dentro de un solo brazo, no una diferencia frente a un grupo control. Además, para la ESS no existe —ni en el artículo ni en la bibliografía— la diferencia mínima que el paciente percibe como cambio, es decir, la diferencia mínima clínicamente importante (minimal clinically important difference, MCID), de modo que no puede valorarse el significado clínico de esos 6.5 puntos. Por si fuera poco, en el registro de ClinicalTrials.gov (la versión con resultados publicada en 2023) el criterio de valoración principal es uno solo, «número de participantes que experimentaron eventos adversos», y la ESS figura como uno de los nueve criterios secundarios: hay discrepancia con el texto del artículo.

En la ESS y en las escalas de la familia Fugl-Meyer (F-M total / FMMS), cuanto más alta es la puntuación, mejor; en el NIHSS y la mRS, cuanto más baja, mejor. Este artículo de 2019 no explicita las puntuaciones máximas, pero el informe de 2016 sobre estas mismas 18 personas describe la FMMS como una «escala de 100 puntos», y el registro de ClinicalTrials.gov también consigna F-M total 0–226 y FMMS 0–100. El resumen afirma que «el efecto alcanzó una meseta a los 12 meses y no descendió después», pero las estimaciones puntuales bajan —ESS de 6.9 a 5.7 y FMMS de 11.4 a 10.4—, los valores de p se debilitan y los intervalos de confianza se ensanchan. En muestras pequeñas los tamaños de efecto tienden a quedar sobrestimados (winner’s curse), y ese es también el terreno sobre el que esta señal de mejoría no llegó a reproducirse en el posterior ensayo controlado con cirugía simulada.

A la «mejoría clínicamente significativa» —que este artículo define como un aumento de 10 puntos (10%) o más en la FMMS (Fugl-Meyer Motor Score, puntuación motora de Fugl-Meyer)— llegaron 13 de las 18 personas (72.2%). Tardaron 78.4 días de media (SD 64.1), y 9 de esas 13 lo alcanzaron antes de los 2 meses. El cambio medio máximo del grupo que alcanzó el umbral fue de +12.4 puntos a los 2 meses; en las 5 personas que no lo alcanzaron, de +1.5 puntos. No hubo correlación entre la mejoría y la dosis celular, la edad o la gravedad.

Pero conviene fijarse en qué contiene ese 72.2%. La definición es «haber alcanzado +10 puntos en alguna de las visitas del periodo del estudio», no una tasa de mejoría en un momento determinado. Hubo 9 visitas el primer año y 1 el segundo. Con 10 oportunidades de medición, la probabilidad de «superar el umbral al menos una vez» aumenta por la mera variabilidad. De hecho, el posterior ACTIsSIMA cambió el criterio a «+10 puntos o más a los 6 meses», y las tasas de mejoría fueron, incluso en los grupos SB623, de 7/55 (12.7%) y 9/56 (16.1%). En el desnivel entre el 72.2% y ese 13–16% no interviene solo la presencia o ausencia de un efecto celular, sino también esta diferencia de definición.

👦 Estudiante: Si las cuatro escalas mejoraron, ¿por qué solo la mRS no se movió?

🧬 Dr. Exotaro: ESS, NIHSS, F-M y FMMS son todas medidas de «deficiencia funcional» (impairment): miden hasta dónde llega a levantarse el brazo. La mRS, en cambio, mide el «grado de discapacidad» (disability), la autonomía en la vida diaria. Con un instrumento musical sería la diferencia entre «cuántas notas de la escala te salen» y «si eres capaz de tocar una pieza entera». La escala se amplió, pero la pieza no llegó a sonar. Y como no se midieron ni el Barthel Index, ni la FIM, ni ninguna escala de calidad de vida, no puede comprobarse si la mejoría se tradujo en la vida cotidiana.

Las 18 personas experimentaron al menos un evento adverso surgido durante el tratamiento (treatment-emergent adverse event, TEAE). No hubo abandonos, ni toxicidad limitante de dosis, ni muertes. Lo más frecuente fue la cefalea relacionada con la cirugía, 88.9% (16/18), seguida de náuseas 33.3%, depresión, espasmo muscular y vómitos con un 22.2% cada uno, y neumoencéfalo, hematoma subdural, convulsiones y neumonía en 2 personas cada uno (11.1%). Los TEAE considerados probably/definitely relacionados con la terapia celular fueron cero; como possibly, solo un caso de espasmo muscular (5.6%). Ahora bien, esa clasificación cambió respecto al informe de 2016 (se detalla más adelante). En cambio, con el procedimiento quirúrgico se vinculan un 55.6% como probably y un 44.4% como definitely.

Hubo 9 eventos adversos graves (serious adverse event, SAE) en 7 personas. Todos se resolvieron sin secuelas y su relación con la terapia celular se calificó de unrelated o unlikely. Sin embargo, 3 de ellos sí estaban relacionados con el procedimiento quirúrgico: la neumonía como possibly, las convulsiones como probably y el hematoma subdural / higroma como definitely. Aunque los antecedentes de epilepsia y el uso de antiepilépticos eran criterios de exclusión, se notificaron convulsiones de nueva aparición en 2 personas (11.1%). Solo en 1 de los SAE se consignó de forma expresa la relación con el procedimiento (probably), pero no es algo que pueda tomarse a la ligera como riesgo de una técnica que atraviesa la corteza.

Los TEAE se concentraron en el primer año: 65 casos el primer año y 11 el segundo, aunque se trata de recuentos limitados a los eventos con una frecuencia de aparición del 10% o superior. Quienes firman el artículo añaden por su cuenta un factor de confusión que les es desfavorable: «la diferencia entre 9 visitas el primer año y 1 el segundo también podría explicarlo». La única visita del segundo año fue la de los 24 meses. Que hubiera menos eventos adversos el segundo año quizá se deba solo a que no se registraron.

El hallazgo más sugerente es este. Entre 1 y 2 semanas después del implante, en la gran mayoría de los pacientes apareció una lesión transitoria en T2-FLAIR en la corteza ipsilateral —sobre todo en las inmediaciones de la corteza premotora (premotor cortex)—, que desapareció al cabo de 1 o 2 meses. El tamaño de la lesión se correlacionó de forma significativa con la mejoría de la ESS a los 24 meses (r = 0.619, p < 0.05) y con la mejoría del NIHSS (r = −0.735, p < 0.01). No hubo correlación, en cambio, con el F-M total ni con la FMMS; quienes firman dejan constancia expresa de que se trata de un análisis post hoc (análisis posterior), y sobre la causa señalan que es «desconocida, aunque podría deberse a inflamación, a una reacción injerto-huésped o a gliosis».

Con todo, el artículo no indica ni sobre cuántas personas se calculó esa correlación ni sus intervalos de confianza del 95%. Para los 12 meses solo se dice «13 de 18»; para los 24 meses, el número se desconoce. Y mientras que los cambios se contrastaron con la prueba de los rangos con signo de Wilcoxon, solo para la correlación se recurrió a Pearson, sensible a los valores atípicos. Como problema de fondo, este ensayo no permite distinguir si esa lesión la produjeron las células o la propia aguja.

¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)

Las Conclusions son honestas. Se limitan a decir que los hallazgos «ponen de relieve el potencial (potential) de SB623», dejan constancia expresa de que «un ensayo de fase 2b aleatorizado, doble ciego y controlado (ACTIsSIMA) está actualmente en marcha» y llegan a describir el diseño: unas 156 personas asignadas 1:1:1 a dos dosis y a sham (solo un trépano parcial), con la tasa de mejoría de 10 puntos o más en la FMMS a los 6 meses como criterio de valoración principal. Dentro del propio artículo estaba escrita la «promesa de comprobar la respuesta».

La respuesta llegó apenas dos meses después. El 29 de enero de 2019, SanBio y Dainippon Sumitomo Pharma anunciaron que ACTIsSIMA (NCT02448641, 163 personas aleatorizadas y tratadas) no había alcanzado el criterio de valoración principal. Los pacientes que mejoraron 10 puntos o más en la FMMS a los 6 meses fueron 7/55 en el grupo de 2.5×10⁶, 9/56 en el de 5.0×10⁶ y 7/52 en el grupo sham, p = 0.6743 (resultados publicados en ClinicalTrials.gov). El 72.2% del ensayo de un solo brazo con 18 personas dejó de reproducirse como diferencia entre grupos en el mismo momento en que se puso una cirugía simulada como control.

👦 Estudiante: La cirugía simulada, ¿en qué consiste en la práctica?

🧬 Dr. Exotaro: El sham de ACTIsSIMA era un «partial burr hole» (trépano parcial): se fresa el cráneo hasta la mitad, pero no se introduce ninguna aguja en el parénquima cerebral. Es idéntico hasta en el detalle de recibir anestesia, tener dolor de cabeza después y sentir que «me han tratado»; lo único que cambia son las células y el trayecto de la aguja. Y como no apareció diferencia, no está demostrado que la mejoría observada en el ensayo de un solo brazo tuviera un efecto específico de las células SB623. El efecto de la propia cirugía simulada, las expectativas y el sesgo de quien evalúa, la variabilidad de la medición, la evolución natural: este resultado no permite distinguir cuánto aportó cada uno.

En septiembre de 2020, SanBio publicó un análisis post hoc restringido a las 77 personas con menor volumen de infarto (el 47% de las incluidas): en un criterio de valoración compuesto de la FMMS a las 24 semanas, el 49% de las 51 personas del grupo SB623 frente al 19% de las 26 del grupo control, p = 0.02. Pero es un análisis a posteriori, sin especificación previa, que reduce la muestra a menos de la mitad y que además sustituye la definición del criterio de valoración. A fecha de 4 de agosto de 2026, una búsqueda en PubMed no permite confirmar ningún artículo original revisado por pares sobre ACTIsSIMA: las únicas fuentes primarias son ClinicalTrials.gov y las notas de prensa de la empresa.

Y, sin embargo, la célula SB623 no murió. Pero conviene ser precisos con la cronología. STEMTRA (NCT02416492), dirigido al traumatismo craneoencefálico en fase crónica (traumatic brain injury, TBI), no es un ensayo que naciera a raíz del fracaso de ACTIsSIMA. Su registro se hizo público en abril de 2015 y comenzó en julio de 2016, de modo que iba en paralelo con ACTIsSIMA (publicado en mayo de 2015, iniciado en marzo de 2016). STEMTRA, doble ciego y controlado con cirugía simulada, alcanzó su criterio de valoración principal en el cambio de la FMMS a las 24 semanas (Kawabori et al., Neurology 2021;96(8):e1202–e1214). Según la documentación de la aprobación, el grupo SB623 agrupado (46 personas) obtuvo 8.3 ± 10.6 y el grupo de cirugía simulada (15 personas) 2.3 ± 4.7, p = 0.0401 (media ± SD). Esas 46 + 15 = 61 personas son la población de análisis que resulta de excluir, de las 63 incluidas, a 2 en las que no se pudo asegurar un trayecto de punción seguro. Ahora bien, en esa misma comparación entre el grupo SB623 agrupado y el de cirugía simulada, a las 48 semanas la diferencia significativa desaparece.

En Japón, el 31 de julio de 2024, «Akuugo® inyectable para implante intracerebral» obtuvo una autorización de comercialización condicional y con plazo limitado, con la indicación de «mejoría de la parálisis motora de la fase crónica asociada al traumatismo craneoencefálico». El 20 de mayo de 2026 se incorporó a la lista oficial de precios (72,716,528 yenes por administración) y salió a la venta el 21 de mayo. «Condicional y con plazo limitado» es un régimen que autoriza la comercialización durante un plazo acotado cuando la eficacia solo se ha «presumido»; no significa que se haya «confirmado que funciona». La posología (5×10⁶ células vivas, 300 μL; 3 trayectos desde un único orificio, 5 puntos en cada uno) es prácticamente idéntica a la técnica de este artículo: de las dos indicaciones que comparten célula y procedimiento, la que llegó a la aprobación fue la del TBI. A fecha de agosto de 2026 no existe ninguna aprobación de SB623 para el infarto cerebral, ni en Japón ni en Estados Unidos. HeartSheet (Terumo), aprobado en 2015 por ese mismo régimen, no demostró eficacia en la evaluación poscomercialización y su autorización se retiró en julio de 2024. La comprobación de Akuugo está aún por llegar.

Otras compañías chocaron con el mismo muro. Con CTX0E03, de ReNeuron, en el ensayo de un solo brazo PISCES-2 (23 personas) solo 1 alcanzó el criterio de valoración principal, y el ensayo de confirmación PISCES-III se interrumpió con 15 personas. Con MultiStem, de Athersys, el ensayo MASTERS (126 personas) no lo alcanzó en el Day 90 —odds ratio 1.08 (95% CI 0.55–2.09), p = 0.83— y el japonés TREASURE tampoco, con P = .90. El ensayo de fase 3 MASTERS-2 detuvo temporalmente el reclutamiento tras un análisis intermedio en 2023 que concluyó que «con 300 personas la potencia estadística es insuficiente», y no ha llegado a publicar resultados formales. Athersys se acogió al Chapter 11 en enero de 2024 y ReNeuron entró en 2024 en un procedimiento de administración concursal (administration); desde entonces subsiste como empresa no cotizada.

Cómo leer críticamente este estudio (limitaciones y vías para elevar aún más su calidad)

Por hacer justicia, empecemos por lo bueno. Se llevó hasta el final un ensayo de 2 años con 18 personas tratadas y se publicó un informe de cierre que deja constancia incluso de los 2 abandonos o pérdidas de seguimiento (los datos a 24 meses corresponden a 16 personas). Tampoco se ocultan los hallazgos desfavorables: la inmovilidad de la mRS, la ausencia de correlación entre dosis y mejoría, o que la correlación con la lesión FLAIR a los 24 meses no fuera significativa para F-M y FMMS. Se eligió una población que ya había alcanzado la meseta de recuperación y, según el informe a 12 meses, no se administró rehabilitación durante el periodo del ensayo: un control de factores de confusión que faltaba en estudios similares.

Dicho esto, las limitaciones. Primera: las consecuencias de un diseño de un solo brazo, abierto y con n = 18. El artículo justifica el brazo único diciendo que «el control lo aportan los valores basales», pero el valor basal no es un control concurrente y no permite descartar ninguno de estos factores: (1) la recuperación espontánea, (2) el efecto de la propia cirugía y los efectos placebo y de expectativa, (3) el sesgo de evaluadores no cegados, (4) el efecto de aprendizaje y (5) la regresión a la media. El contraargumento de que «al tratarse de un déficit crónico y estable, cuesta pensar en un efecto placebo» da por supuesto lo que hay que demostrar. «Estable sin tratamiento» y «no responde a los componentes inespecíficos de una intervención» son proposiciones distintas; además, la intervención es una inyección estereotáctica intracerebral con trépano, y todas las personas sabían que habían recibido el implante. Con todo, en ese mismo párrafo se escribió también: «no se puede descartar por completo un efecto placebo. Este punto se está examinando en el ACTIsSIMA en curso».

Segunda: lo único cuya estabilidad se comprobó fue el NIHSS. No está documentada la estabilidad basal del F-M total (+19.4) ni de la FMMS (+10.4), que son precisamente las escalas con mayor mejoría. Tercera: las comparaciones múltiples. Solo en la figura 1 se realizaron unas 32 pruebas de Wilcoxon (4 escalas × unos 8 momentos) manteniendo α = 0.05; además, ESS y NIHSS se solapan en contenido y la FMMS es un componente de la F-M total, de modo que «las cuatro escalas mejoraron» no constituye una confirmación independiente.

Cuarta: cuántas personas se analizaron realmente. El resumen dice «en las 16 personas que completaron los 24 meses», y la leyenda de la figura 1 dice «n = 18». Sin embargo, las n por momento que aparecen bajo el eje de la figura 1 son, a los 24 meses, de 15 personas para ESS/NIHSS y de 14 para F-M/FMMS: en una sola figura conviven tres n distintas. El «F-M total score, 19.4» del resumen es, en realidad, el resultado de 14 personas. No hay ninguna descripción del manejo de los datos faltantes: en la práctica es un análisis de casos completos, y sin análisis de sensibilidad.

Quinta: la distancia entre significación estadística y significado clínico. Se escribe que «como la FMMS media aumentó 10.4 puntos, en promedio se experimentó una mejoría clínicamente significativa», pero la MCID es un concepto de nivel individual —el cambio mínimo que percibe cada paciente— y aplicarlo a una media de grupo es un error de categoría. La distribución era bimodal y el límite inferior del 95% CI de la FMMS fue 4.0: menos de la mitad del umbral de 10.

Sexta: cero casos no es un 0%. Con n = 18, un evento del que no se observó ningún caso tiene una incidencia real cuyo límite superior de confianza del 95% ronda el 16.7% (rule of three). «Sin muertes» y «sin formación de tumores» no niegan nada respecto a eventos con una incidencia inferior al 17%.

👦 Estudiante: El informe a 12 meses y el de 2 años son sobre las mismas 18 personas, ¿verdad? ¿Coinciden las cifras?

🧬 Dr. Exotaro: Al cotejarlos aparecen desajustes en varios puntos. El valor basal del NIHSS es 9.44 (SD 1.89) en la versión de 2016 y 9.3 (1.7) en la de 2019. La nota al pie de la tabla de la versión de 2019 dice únicamente «One value has been modified.», sin explicar qué valor se corrigió ni cómo. El cambio a 12 meses pasa también de −2.00 (−2.7 a −1.3) a −1.9 (−2.6 a −1.1), y el valor de p de la mRS pasa de «P = 1.0000» a «p < 0.99».

👦 Estudiante: ¿De verdad puede pasar que las cifras cambien después?

🧬 Dr. Exotaro: Más problemáticos aún son los eventos adversos. Las cefaleas relacionadas como probably/definitely con el procedimiento eran el 77.8% (14/18) en la versión de 2016 y el 66.7% (12/18) en la de 2019. Los TEAE calificados de possibly relacionados con las células también bajaron: de 4 casos (22.2%: 2 espasmos musculares, 1 trastorno de la marcha y 1 cefalea por el procedimiento) en la versión de 2016 a 1 caso de espasmo muscular (5.6%) en la de 2019. Son cambios que podrían darse si se rehiciera la evaluación de causalidad o se modificara la codificación, pero el motivo no aparece escrito en ninguna parte del artículo. Y lo más llamativo: las tres declaraciones que figuraban en la versión de 2016 —«no se corrigió la multiplicidad», «no se administró rehabilitación» y «los neurólogos no estaban cegados»— no vuelven a aparecer en la de 2019.

La descripción de la gobernanza también es escasa. El análisis estadístico figura como una única mención, «Statistical analysis: Poggio»: lo asumió una sola persona con conflicto de interés, y el artículo no informa de ningún análisis independiente ni de ningún reanálisis. Tampoco hay en el artículo mención alguna a un comité de monitorización de datos y seguridad (data safety monitoring board, DSMB). Ahora bien, conviene valorar este punto por separado: el registro actual de ClinicalTrials.gov marca Data Monitoring como Yes, y el protocolo, el documento de consentimiento informado y el plan de análisis estadístico (SAP) se hicieron públicos entre 2022 y 2023, al publicarse los resultados. El problema no es que «no existieran», sino que en el momento de la publicación del artículo el lector no disponía de material de verificación. En Author Contributions, de las 12 personas firmantes solo Steinberg consta como quien «revisó la versión enviada».

Entonces, ¿cómo se habría elevado la calidad? (1) Aleatorizar el periodo de espera (delayed-start): partiendo de que todo el mundo recibiría el tratamiento, asignar esperas de 0, 3 o 6 meses habría dado un periodo de control concurrente sin que nadie perdiera la oportunidad de ser tratado, y habría permitido estimar la evolución natural, el efecto de aprendizaje y la regresión a la media. (2) Con un brazo que recibiera solo el vehículo, o un brazo en el que únicamente se pasara la cánula, se habría podido separar si la lesión FLAIR procedía de las células o del trayecto de la aguja. (3) Grabando en vídeo las exploraciones, aleatorizando el orden de los momentos y haciendo que las puntuara personal evaluador cegado y ajeno al centro, incluso en un ensayo de un solo brazo se puede lograr el «cegamiento del momento temporal». (4) Renunciar a las 32 pruebas individuales y modelarlo todo de una vez con un modelo mixto de medidas repetidas (mixed model for repeated measures, MMRM), definiendo a quienes responden en un momento fijo (que es lo que ACTIsSIMA cambió realmente).

La perspectiva del Dr. Exotaro

Puesto que investigo la aplicación de las MSC y de las vesículas extracelulares (extracellular vesicle, EV) a la lesión de la médula espinal (spinal cord injury, SCI), no puedo apartar la vista de esta frase: «la recuperación neurológica sostenida podría deberse no al injerto y la supervivencia prolongada de las células, sino a un efecto paracrino de las proteínas y moléculas que segregan las células implantadas». Si lo que actúa no son las células, sino el mensaje que dejan tras de sí, bastaría con hacer llegar el mensaje. Y entonces, ¿hace falta trepanar el cráneo y pasar tres agujas? No era una pregunta ajena a mi propio trabajo.

Leer este artículo junto a ACTIsSIMA cambia la manera de formular la pregunta. Si el efecto paracrino fuera realmente grande, al poner como control una cirugía simulada que no llega al parénquima cerebral, los grupos con células deberían haberse separado. No se separaron. Al menos una parte de los «+10.4 puntos» del ensayo de un solo brazo pudo ser una cifra generada no por el mensaje ni por el trayecto de la aguja, sino por el propio acto de medir: las expectativas, la motivación, la práctica, la persona no cegada que puntúa. Cuando en un modelo animal se vislumbra un efecto de las EV, lo primero que hay que hacer es diseñar de antemano la respuesta a «qué control habría que poner para que este efecto desapareciera».

Aun así, queda un hallazgo que sigue resultando fascinante: aquella lesión transitoria en T2-FLAIR. Una huella de que el cerebro reaccionó, visible en la imagen y ligada a la recuperación dos años después: el prototipo de biomarcador que cualquiera que intente mover el cerebro con EV desearía con todas sus fuerzas. Y, sin embargo, a fecha de agosto de 2026 no se encuentra ningún estudio de seguimiento que lo haya verificado, y ni de ACTIsSIMA, ni de PISCES-III, ni de MASTERS-2 puede confirmarse mediante una búsqueda en PubMed un artículo original revisado por pares que informe de sus resultados principales. Cuanto más negativo es un resultado, menos rastro deja en la bibliografía: esa realidad le arrebata el mapa a quien recorra después el mismo camino.

Por último, unas palabras para los pacientes y sus familias. A fecha de agosto de 2026, no existe en Japón ninguna terapia celular aprobada al amparo de la Ley de Productos Farmacéuticos y Sanitarios y cubierta por el seguro para las secuelas del infarto cerebral en fase crónica. La indicación de Akuugo es únicamente el traumatismo craneoencefálico. Que se haya «aceptado la notificación de un plan de provisión de medicina regenerativa de clase 2» al amparo de la Ley de Seguridad de la Medicina Regenerativa tampoco significa que el Ministerio de Sanidad japonés haya aprobado su eficacia: es un régimen distinto de la autorización de comercialización de la Ley de Productos Farmacéuticos y Sanitarios. Utilice las cifras de este artículo —en 18 personas, con la definición laxa de «+10 puntos en alguna visita», llegó el 72.2%; en 163 personas, con un control de cirugía simulada y redefinido como «+10 puntos a los 6 meses», p = 0.6743— como vara de medir cuando lea el folleto de una clínica privada.

Y lo que no quisiera olvidar es el hecho de que a estas 18 personas les abrieron de verdad un agujero en el cráneo y les pasaron tres agujas por el cerebro. Lo que quedó a cambio de esa carga no es poco: datos de seguridad a 2 años sin muertes ni toxicidad limitante de dosis, el logro del criterio de valoración principal en un diseño de un solo brazo y la pista que supone la lesión FLAIR. Lo que no quedó confirmado es una eficacia específica de las células. Precisamente porque existen estos datos podemos decir hoy con claridad que «una comparación antes-después de un solo brazo no debe leerse como prueba de eficacia». Sin cinismo y sin exageraciones, eso es algo que quiero dejar por escrito.