把干细胞“放”进慢性期脑梗死的大脑——SB623的18人2年成绩，与随后到来的答案核对

脑梗死过去半年之后，靠康复训练取得的改善容易触顶的时期——这就是脑卒中的慢性期。面对那份始终不动的瘫痪，把从他人骨髓里采到的间充质干细胞（mesenchymal stem cell, MSC）加以基因改造，再经颅骨上的小孔放到梗死灶的紧邻处。2011—2013年，美国的2家机构对18人做了这件事。本文是其2年完成报告。只看数字的话，“瘫痪动起来了”。但是没有对照组。

期刊信息

• 论文标题： Two-year safety and clinical outcomes in chronic ischemic stroke patients after implantation of modified bone marrow–derived mesenchymal stem cells (SB623): a phase 1/2a study（经改造的骨髓来源MSC的2年成绩）
• 论文类型： CLINICAL ARTICLE（临床原著）。为期2年、非盲（open-label）、单臂（single-arm）的第1/2a相人体干预试验
• 作者与单位： Gary K. Steinberg（通讯作者）等共12人。斯坦福大学、纽约大学（NYU）、匹兹堡大学医学中心（UPMC）、加州大学旧金山分校（UCSF）、SanBio, Inc.、Biostatistical Consulting Inc.
• 期刊： Journal of Neurosurgery 2019年, 131卷5期, 1462–1472页（美国神经外科医师协会〔AANS〕旗舰刊）。2018年11月23日在线提前发表
• DOI与注册号： 10.3171/2018.5.JNS173147（PMID 30497166）／NCT01287936
• Impact Factor： 3.8（JCR 2025年版。在出版方AANS的官方页面无法确认，为外部指标数据库给出的数值）
• 开放获取： 否（由AANS保留版权的“bronze OA”。PMC上也没有全文）
• 资金来源与利益冲突： 由与SanBio, Inc.签订的合同提供资金。Bates与McGrogan是SanBio的全职员工，Case与Yankee是前员工且为现股东，Poggio是一家向SanBio提供统计服务的公司的所有者。Wechsler同时担任SanBio与Athersys双方的顾问。医学写作也由SanBio出资
• 前报： 同一批18人的12个月中期报告发表于Stroke（2016;47:1817–1824）——到2年报告时换了刊物

关于通讯作者Gary K. Steinberg： 斯坦福大学医学院的脑血管外科医生。1995年至2020年担任该校神经外科的主任教授（Chair）。2017年史密森尼American Ingenuity Award（生命科学部门）获奖者。

说到底，此前有什么是没弄清的？

Introduction写得毫不留情。美国的脑卒中患病数在2014年估计为720万例，新发与复发合计每年795,000件。80%的人能存活1年，另一方面超过70%的人留下长期残障。急性期的静脉t-PA与血栓取出术能覆盖到的，分别不足患者的10%与1%。然后是核心——不存在获批用于慢性期脑卒中的治疗。

👦 学生：说半年之后就没有增长空间了，那在大脑里面究竟是什么结束了呢？

🧬 艾克索太郎：与其说结束，不如说更接近“施工队撤场”。梗死刚发生之后，是幸存的神经伸出分枝、邻近区域代为承担、血管也被重新建造的重建特需期。几个月后它结束，城市就稳定下来。慢性期的治疗，也是在问一件事：能不能把已经撤走的工程车叫回来。

瞄准这种“叫回来”的工具，就是SB623细胞。它是把编码人Notch-1胞内结构域的质粒一过性转染进异体来源（allogeneic）骨髓MSC而得到的细胞。质粒会在传代中丢失，因此不会在体内持续产生Notch-1，但12个月报告（Stroke 2016）记载，这一刺激会改变DNA甲基化与蛋白表达的模式。刺激消失之后性质的改变仍会留下——这就是它的设计思想（持续时间以及在人体内的状态均不清楚）。

被期待的作用有营养因子与细胞外基质（extracellular matrix, ECM）蛋白的分泌、抗炎、免疫抑制、血管新生等8项。不过这些是12个月报告以“在临床前研究中（In preclinical studies）”为限定所列举的动物实验与培养细胞所见，并不是在人体中得到确认的作用。“移植的细胞替换成神经细胞”这种说法哪里都没有。存活期“通常不足1个月”也是向动物异种移植（xenograft）时的情形，论文明确写着在人体内的存活期不清楚。

👦 学生：移植1个月就会消失的细胞，却期待2年的改善，这不是太勉强了吗？

🧬 艾克索太郎：作者们的设想是这样的——细胞不是住户，而是点火的人。扔进冷掉的壁炉里的炭，一夜之间就会化成灰，但只要火烧起来，屋子到早上都是暖的。SB623分泌的分子抑制炎症，重新点燃大脑的可塑性。这就是所谓旁分泌效应（paracrine effects）的假说。

这篇论文，究竟弄清了什么？

筛查379人，入组18人（4.7%）。标准为18—75岁；在大脑中动脉或豆纹动脉供血区的皮质下已形成的非出血性梗死；发病后6—60个月仍残留运动瘫痪；NIHSS（National Institutes of Health Stroke Scale，脑卒中严重程度）> 7 且 mRS（modified Rankin Scale，生活自理程度）3–4。为保证稳定性，必须在入组前3周内测2次NIHSS且变化在±1分以内。18人平均61.3岁，女性11人、男性7人，黑人1人、西班牙裔0人，距发病平均22.0个月（7–36），梗死体积平均42.3 cm³。

更能说明问题的是排除标准。第2次及以后的症状性脑卒中（复发）、脑出血、梗死体积超过100 cm³、76岁以上、癫痫既往史或使用抗癫痫药、控制不佳的抑郁（汉密尔顿量表 > 14）、3个月以内接受过痉挛治疗（肉毒毒素、苯酚、鞘内注射巴氯芬等）、控制不佳的糖尿病、高血压、肾衰竭、肝衰竭、心力衰竭——全部排除。脑干与小脑的梗死也不在纳入区域之内。379人里只入组18人，其内涵就在于此；因此不能把结果直接外推到高龄者、复发病例、正在接受痉挛治疗者以及患有抑郁的患者。

手术操作很精细。计划从单一颅骨钻孔（burr hole）出发，在靠近运动传导路的梗死灶周围皮质下，让3条穿刺轨道彼此相距5—6 mm。把套管插到最深点，以10 μL/分注入20 μL细胞悬液，然后一边回撤一边以4—5 mm间隔注入5处——3条轨道×5点＝15处，总量300 μL。剂量为2.5×10⁶、5.0×10⁶、10×10⁶个细胞的3个队列，各6人单次给药。关于免疫抑制药物没有任何记载，而是通过抗HLA抗体加以监测。

正文明确写着主要评价指标是“6个月时点ESS（European Stroke Scale，欧洲脑卒中量表）相对基线的变化”，结果为达成（met）。ESS在6个月时改善了6.5分（95% CI 2.6–10.4，p < 0.01），Discussion也明言“the primary clinical outcome measure … was achieved”。这是不能含糊过去的事实。

但这个“达成”是单臂的前后比较，而不是与对照组之间的差。而且对于ESS，患者能实际感受到变化的最小差值＝最小临床重要差值（minimal clinically important difference, MCID）在论文里和文献里都没有，因此无法评价6.5分的临床意义。此外，ClinicalTrials.gov注册信息（2023年公布结果的版本）的主要评价指标只有“发生不良事件的受试者数”1项，ESS只是9个次要评价指标中的1个——与正文之间存在出入。

ESS与Fugl-Meyer系列（F-M total／FMMS）是分数越高越好，NIHSS与mRS则是越低越好。2019年的这篇论文没有明示满分，但同一批18人的2016年报告明确把FMMS写作“100分量表”，ClinicalTrials.gov的注册信息也记为F-M total 0–226、FMMS 0–100。摘要写道“疗效在12个月达到平台，其后没有下降”，但点估计是ESS 6.9→5.7、FMMS 11.4→10.4，在往下走，p值变弱、置信区间变宽。小样本的效应量容易被高估（winner’s curse），这也是这一改善信号在后续的假手术对照试验中未能重现的底子。

“具有临床意义的改善”——本文把FMMS（Fugl-Meyer Motor Score，Fugl-Meyer运动评分）增加10分（10%）以上作为阈值——18人中有13人（72.2%）达到。平均用时78.4天（SD 64.1），13人中有9人在2个月内达到。达到组的最大平均变化是2个月时的+12.4分，未达到的5人为+1.5分。改善与细胞剂量、年龄、严重程度之间没有相关性。

不过，对72.2%这个数字的内涵需要留意。它的定义是“在试验期间的任意1次随访中达到+10分”，而不是某个固定时点的改善率。随访第1年9次、第2年1次。测量机会有10次的话，仅凭波动，“至少有1次超过”的概率也会上升。事实上，后续的ACTIsSIMA把它改成了“6个月时点改善+10分以上”，改善率即便在SB623组也只有7/55（12.7%）与9/56（16.1%）。72.2%与13—16%之间的落差里，不只包含细胞是否有效，也包含了这一定义上的差别。

👦 学生：4个量表全都变好了，为什么只有mRS没有动呢？

🧬 艾克索太郎：ESS、NIHSS、F-M、FMMS都是“功能障碍（impairment）”的尺子，测的是胳膊能抬到多高。相对地，mRS是“残障程度（disability）”，是衡量生活自理程度的尺子。用乐器打比方，就是“音阶能出几档”和“能不能弹完一首曲子”的区别。音阶延展了，曲子却没弹成。而且Barthel Index、FIM和生活质量量表都没有测，所以无法验证改善是否被翻译成了生活。

18人全员都经历了至少1件治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse event, TEAE）。没有中止病例、没有剂量限制性毒性、没有死亡。最多的是与手术相关的头痛88.9%（16/18），恶心33.3%，抑郁、肌痉挛、呕吐各22.2%，气颅、硬膜下血肿、抽搐、肺炎各2人（11.1%）。被判定为与细胞治疗probably/definitely相关的TEAE为零，possibly的只有肌痉挛1人（5.6%）——不过这一判定与2016年报告相比已经发生了变化（后述）。与之对照，与手术操作挂钩的则有probably 55.6%、definitely 44.4%。

严重不良事件（serious adverse event, SAE）在7人身上共9件。全部无后遗症地恢复，与细胞治疗的关联为unrelated或unlikely。但其中3件与手术操作相关——肺炎为possibly，抽搐为probably，硬膜下血肿／硬膜下积液为definitely。癫痫既往史与使用抗癫痫药本是排除标准，却仍有2人（11.1%）报告了新发抽搐。明确写明与操作相关的只有SAE中的1件（probably），但作为一项要穿过皮质的操作，其风险不容轻视。

TEAE集中在第1年——不过这是仅限于发生率10%以上事件的件数，第1年65件、第2年11件。作者们自己也补写了对自己不利的混杂：“第1年随访9次、第2年只有1次，这一差别也可以解释这一点。”第2年的随访只有24个月这1次。第2年不良事件少，也可能只是没有被捕捉到。

最具启发性的所见是这个。移植后1—2周，大多数患者的同侧皮质——主要是运动前区（premotor cortex）附近——出现了T2加权FLAIR的一过性病灶，并在1—2个月内消失。病灶大小与24个月时点的ESS改善（r = 0.619，p < 0.05）和NIHSS改善（r = −0.735，p < 0.01）显著相关。不过它与F-M total和FMMS并不相关，作者们明确写明这是post hoc（事后分析），原因则是“不清楚，但可能是炎症、移植物-宿主反应、胶质增生”。

然而这一相关性基于多少人的数据、95%置信区间是多少，论文里都没有给出。12个月只写了18人中的13人，24个月的人数不明。变化量的检验用的是Wilcoxon符号秩检验，唯独相关性却用了对离群值敏感的Pearson。而且还有一个根本性的问题：产生这一病灶的究竟是细胞还是针本身，这项试验无法区分。

未来会如何改变？（通往临床的路）

Conclusions写得诚实。它把所见止于“凸显SB623的可能性（potential）”，并明确写出“随机双盲对照第2b相试验（ACTIsSIMA）正在进行中”，甚至公开了设计：把约156人按1:1:1分配到2个剂量组与sham（只做部分钻孔）组，以6个月时点FMMS改善10分以上的比例为主要评价指标。也就是说，“答案核对的约定”被写进了论文之中。

答案在仅仅2个月之后就出来了。2019年1月29日，SanBio与大日本住友制药宣布，ACTIsSIMA（NCT02448641，163人被随机化并接受治疗）未能达成主要评价指标。6个月时点FMMS改善10分以上的患者，2.5×10⁶组为7/55，5.0×10⁶组为9/56，sham组为7/52，p = 0.6743（ClinicalTrials.gov公布的结果）。18人单臂试验里的72.2%，在放上假手术作为对照的那一刻，就没有作为组间差被重现出来。

👦 学生：假手术实际上是要做些什么呢？

🧬 艾克索太郎：ACTIsSIMA的sham是“partial burr hole（部分钻孔）”——把颅骨磨到一半，但不往脑实质里下针。被打麻醉、术后头会痛、连“我接受了治疗”这种感觉都一样，不同的只有细胞和针道。既然没有出现差别，那么对于单臂试验中看到的改善，并没有被证实存在SB623细胞特有的效应。假手术本身的效应、期待与评价者偏倚、测量的波动、自然病程——哪一项各起了多大作用，这个结果并不能加以区分。

2020年9月，SanBio公布了只针对梗死体积较小的77人（占入组的47%）的事后分析——在24周的复合FMMS终点上，SB623组51人中为49%，对照组26人中为19%，p = 0.02。但这是没有事先规定、把受试者缩减到不到一半、连终点定义也换掉的事后分析。截至2026年8月4日的PubMed检索，未能确认到ACTIsSIMA的同行评议原著，一手信息只有ClinicalTrials.gov与企业新闻稿。

然而SB623这个细胞并没有死掉。不过时间线要说准确。以慢性期外伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）为对象的STEMTRA（NCT02416492），并不是在ACTIsSIMA失败之后才开始的试验。它于2015年4月公开注册、2016年7月启动，与ACTIsSIMA（2015年5月公开、2016年3月启动）是并行推进的。双盲、假手术对照的STEMTRA以24周FMMS变化量达成了主要评价指标（Kawabori等, Neurology 2021;96(8):e1202–e1214）。批准时的资料显示，合并SB623组（46人）为8.3 ± 10.6，假手术组（15人）为2.3 ± 4.7，p = 0.0401（均值±SD）。这46人＋15人＝61人，是从入组的63人中剔除2名无法确保安全穿刺路径者之后的分析对象。不过，即便是同样的合并SB623组对假手术组的比较，到48周时显著性差异已经消失。

在日本，2024年7月31日，“Akuugo®脑内移植用注”（アクーゴ®脳内移植用注）以“改善外伤性脑损伤所伴随的慢性期运动瘫痪”为效能与效果，取得了附条件及期限的生产销售批准。2026年5月20日列入药价（1次72,716,528日元），5月21日上市。所谓“附条件及期限”，是在有效性处于“被推定”阶段时限期允许上市的制度，并不意味着“已确认有效”。用法用量（活细胞5×10⁶个、300 μL，从1个小孔经3条路径、各5处）与本文的手术操作几乎相同——同样的细胞与同样的操作所对应的2个适应症之中，走到批准的是TBI那一侧。截至2026年8月，无论在日本还是美国，SB623都没有针对脑梗死的批准。依据同一制度于2015年获批的HeartSheet（泰尔茂）在上市后评价中未能显示有效性，已于2024年7月办理批准注销。Akuugo的验证，还在今后。

其他公司也撞上了同一堵墙。ReNeuron的CTX0E03在单臂PISCES-2（23人）中达到主要评价指标的只有1人，用于验证的PISCES-III在15人时中止。Athersys的MultiStem，其MASTERS（126人）在Day 90的odds ratio为1.08（95% CI 0.55–2.09），p = 0.83，未达成；日本的TREASURE也是P = .90。第3相MASTERS-2在2023年的期中分析中被判定为“300人检验效能不足”，入组一度暂停，至今没有正式公布结果。Athersys于2024年1月申请了Chapter 11，ReNeuron也在2024年进入了破产管理程序（administration），此后作为非上市公司继续存在。

如何批判性地阅读这项研究（局限，以及进一步提高质量的路）

为求公平，先从优点说起。这项试验对18人给药，并把2年完整跑完，交出了连2例脱落与失访都写明的完成报告（24个月数据为16人）。对自己不利的所见（mRS纹丝不动、剂量与改善无相关、24个月FLAIR相关性在F-M/FMMS上不显著）也没有隐瞒。它选择的是恢复进入平台期之后的人群，而且据12个月报告，试验期间没有让受试者接受康复训练——这是类似试验所缺乏的混杂控制。

在此基础上说局限。第一，单臂、非盲、n = 18所带来的后果。论文以“对照由基线值提供”来为单臂辩护，但基线并不是同期对照，①自然恢复、②手术本身的效应与安慰剂及期待效应、③非盲评价者偏倚、④练习效应、⑤向均值回归，这些都无法排除。作者们“因为是慢性且稳定的缺损，所以不太可能是安慰剂效应”这一反驳属于窃取论点。“不治疗也稳定”和“不对干预的非特异性成分作出反应”是两个不同的命题，何况这项干预是伴随钻孔的脑内立体定向注射，所有人都知道自己接受了移植。不过作者们自己也在同一段里写道：“不可能完全排除安慰剂效应。这一点正在进行中的ACTIsSIMA中接受检验。”

第二，确认了稳定性的只有NIHSS。显示出最大改善的F-M total（+19.4）与FMMS（+10.4），其基线稳定性并没有被记录在案。第三，多重比较。仅图1就有4个量表×约8个时点＝约32次Wilcoxon检验在α = 0.05下照做不误，而且ESS与NIHSS内容重叠、FMMS是F-M total的下位组成部分，因此“4个量表全部改善”并不是彼此独立的佐证。

第四，实际被分析的人数。摘要说“在完成24个月的16人中”，图1的图例却写“n = 18”。可是图1横轴下方按时点标注的n，在24个月时ESS/NIHSS为15人、F-M/FMMS为14人——同一张图里并存着3种n。摘要中的“F-M total score, 19.4”实际上是14个人的结果。缺失值处理没有记载，实质上是完成病例（complete-case）分析，也没有敏感性分析。

第五，统计学显著与临床意义之间的距离。作者们写道“平均FMMS增加了10.4分，所以平均而言经历了具有临床意义的改善”，但MCID是“单个患者所能感知的最小变化量”这一个体层面的概念，把它套用到组均值上属于范畴错误。分布是双峰的，FMMS的95% CI下限是4.0——不到阈值10的一半。

第六，0件不等于0%。在n = 18中为0件的事件，其真实发生率的95%置信上限约为16.7%（rule of three）。“没有死亡”“没有肿瘤形成”，对于发生率低于17%的事件什么也没有否定。

👦 学生：12个月报告和2年报告是同一批18人吧。数字是一致的吗？

🧬 艾克索太郎：一比对就会发现好几处对不上。NIHSS的基线在2016年版是9.44（SD 1.89），2019年版是9.3（1.7）。2019年版表格的脚注只写了一句“One value has been modified.”，却没有说明改的是哪个值、怎么改的。12个月的变化量也从−2.00（−2.7 to −1.3）变成了−1.9（−2.6 to −1.1），mRS的p值则从“P = 1.0000”变成了“p < 0.99”。

👦 学生：数字还能在事后变动，有这种事吗？

🧬 艾克索太郎：更麻烦的是不良事件。与操作probably/definitely相关的头痛，2016年版是77.8%（14/18），2019年版是66.7%（12/18）。被判为与细胞possibly相关的TEAE，也从2016年版的4件（22.2%。肌痉挛2、步行障碍1、操作性头痛1）减少到2019年版的肌痉挛1人（5.6%）。如果是重新做了因果判定或者改了编码，这样的变化是可能发生的，但其理由在论文的任何地方都没有写。最要命的是，2016年版里有的“未对多重性作校正”“没有让受试者接受康复训练”“神经内科医生没有被设盲”这3项披露，在2019年版里没有再次列出。

关于治理的记述也很单薄。统计分析只有“Statistical analysis: Poggio”这一条单独记载——由1名身负利益冲突的人担任，而独立分析或重新分析在论文中没有被报告。论文中也没有提到数据安全监察委员会（data safety monitoring board, DSMB）。不过这一点应当分开评价：ClinicalTrials.gov现在的记录把Data Monitoring标为Yes，方案、知情同意书、统计分析计划（SAP）也在2022—2023年公布结果时一并公开了。问题不在于“没有”，而在于在论文发表的时点，读者手里没有可供核验的材料。在Author Contributions中“确认了投稿稿”的，12人里只有Steinberg 1人。

那么怎样做才能提高质量呢。①对等待期做随机化（delayed-start）——在所有人最终都会接受给药的前提下，把等待期分配为0／3／6个月，就能在不让任何人失去给药机会的情况下获得同期对照期，从而估计自然病程、练习效应与向均值回归。②如果设有只注射溶媒的组，或只把套管通过一遍的组，就能区分FLAIR病灶来自细胞还是来自针道。③对诊查过程录像，并将时点顺序随机化，再由机构外的盲法评价者打分，那么即便是单臂也能做到“时点的设盲”。④停止做32次单独检验，改用重复测量混合效应模型（mixed model for repeated measures, MMRM）统一建模，并把应答者定义在固定时点上（ACTIsSIMA实际上就做了这一改动）。

艾克索太郎的视角

我自己正在做把MSC与细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）应用于脊髓损伤（spinal cord injury, SCI）的研究，所以无法把目光从这一句话上移开——“持续的神经学恢复，可能并非源自细胞的植入与长期存活，而是源自移植细胞所分泌的蛋白质与分子带来的旁分泌效应”。如果起作用的不是细胞，而是细胞留下的口信，那么只把口信送到就行了。既然如此，还有必要钻孔、再通过3根针吗——这对我来说不是别人的事。

把这篇论文与ACTIsSIMA并排来读，提问的方式就变了。如果旁分泌效应真的很大，那么当把不深入脑实质的假手术放到对照位置上时，细胞组本应显得与之拉开距离。它没有拉开。单臂试验里的“+10.4分”，至少有一部分可能既不是口信也不是针道，而是测量这一行为本身——期待、动机、熟练、非盲的打分者——所制造出来的数字。当在动物模型上看到EV的效应时，最先该做的，是事先设计好“把对照怎样放置，这一效应才会消失”。

尽管如此，仍有一个所见让我持续着迷。就是那个T2-FLAIR的一过性病灶。大脑作出反应的痕迹映在了影像上，而它又与2年后的恢复联系在了一起——这是想用EV撼动大脑的人做梦都想要的生物标志物的雏形。可是截至2026年8月，找不到对它加以验证的后续研究；ACTIsSIMA也好、PISCES-III也好、MASTERS-2也好，在PubMed检索中都无法确认有报告主要结果的同行评议原著。越是阴性的结果，越留不到文献里——这一现实，会从下一个走上同一条路的研究者手里夺走地图。

最后，写给患者与家属。截至2026年8月，针对慢性期脑梗死后遗症，在日本并不存在依据《药机法》获得批准并纳入医保的细胞治疗。Akuugo的适应症只有外伤性脑损伤。《再生医疗等安全性确保法》下的“第2种再生医疗等提供计划的备案受理”，也不意味着厚生劳动省承认了有效性，它与《药机法》的生产销售批准是两套不同的制度。请把这篇文章里的数字——18人时以“任意1次达到+10分”这种宽松定义有72.2%达到，而在163人、设了假手术对照并把定义改为“6个月时点+10分”之后是p = 0.6743——当作阅读自费医疗宣传册时的尺子。

还有一点我不想忘记：这18个人，是真的被在颅骨上开了孔、被在脑内通过了3根针。与这份负担相交换而留下来的东西并不小——没有死亡、没有剂量限制性毒性的2年安全性数据，单臂条件下主要评价指标的达成，以及FLAIR病灶这条线索。没有被确认的，是细胞特有的有效性。正因为有了这份数据，我们今天才能明确地说“不可以把单臂的前后比较当作有效性的证据来读”。不带冷笑也不带夸张地，我想把这件事写下来留存。