Inmediatamente después de sufrir una lesión de la médula espinal por un accidente de tráfico o un traumatismo deportivo, lo que más determina el pronóstico funcional final no es tanto el daño físico inicial en sí, sino la «lesión secundaria» que continúa desarrollándose durante los días y semanas posteriores. Uno de los protagonistas de esta lesión secundaria es una proteína presente en la superficie de los astrocitos (células gliales estrelladas): la conexina 43. El artículo que presentamos hoy es el informe de un ensayo clínico de fase I/II en el que se administró, por primera vez en el mundo, este fármaco de anticuerpos dirigido contra la conexina 43 —ALMB-0166— a 24 pacientes humanos dentro de las 72 horas posteriores a la lesión.
Información de la revista
- Título del artículo: “Safety, tolerability and preliminary efficacy of ALMB-0166 in patients with acute spine cord injury” (seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar de ALMB-0166 en pacientes con lesión aguda de la médula espinal)
- Autores: Jinqian Liang (primer autor, a cargo de la redacción y revisión del artículo) y otros 16 coautores. Firman el trabajo médicos de los departamentos de ortopedia, neurocirugía y farmacología clínica de 7 centros de China, con el Departamento de Ortopedia del Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) como núcleo; 6 integrantes del departamento de desarrollo clínico de la empresa patrocinadora, CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd.; y Yanfeng Zhang, de la empresa desarrolladora AlaMab Therapeutics Inc. (Princeton, Nueva Jersey, EE. UU.), como parte de la autoría responsable
- Revista: Brain Communications, 2026, volumen 8, número 4, artículo fcag275
- DOI: 10.1093/braincomms/fcag275
- Factor de impacto: 4.5 (cifra que la propia página de la revista en Oxford Academic indica explícitamente como «basada en datos de 2025»; el CiteScore es 6.7 [2025], ISSN en línea 2632-1297). Se recomienda tomarlo solo como referencia orientativa
- Editorial: Oxford University Press. Es una revista médica de acceso abierto completo, fundada en 2019 como publicación hermana de Brain (fundada en 1878), la veterana revista de neurología, bajo el auspicio de la organización benéfica británica de fomento de la neurología «Guarantors of Brain»
- Acceso abierto: Sí. Bajo licencia CC BY 4.0, que permite la reproducción, modificación y redistribución libres siempre que se cite la fuente
- Tipo de artículo: Artículo original (no una revisión). Ensayo de fase I/II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dosis única ascendente (single ascending dose, SAD)
- Proceso de revisión: recibido el 16 de octubre de 2025 → revisado el 11 de junio de 2026 → aceptado el 29 de junio → publicación anticipada en línea el 25 de julio
- Registro del ensayo: ClinicalTrials.gov NCT05524103
- Financiación y conflictos de interés: Este ensayo fue financiado exclusivamente por AlaMab Therapeutics (Shanghai) Inc., la empresa que desarrolla ALMB-0166 (una entidad distinta de AlaMab Therapeutics Inc., de Princeton, a la que pertenece Zhang, parte de la autoría responsable). De los 17 autores, 6 forman parte del personal de CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd. y 1 —Yanfeng Zhang, de la autoría responsable— forma parte del personal de AlaMab Therapeutics Inc., lo que suma un total de 7 personas vinculadas a empresas (se aborda en detalle en el capítulo 5)
Sobre los autores responsables. Este artículo tiene dos autores responsables (corresponding authors).
Yanfeng Zhang pertenece al departamento de investigación y desarrollo de AlaMab Therapeutics Inc. (Princeton, Nueva Jersey, EE. UU.), la empresa desarrolladora, y en el sitio web oficial de la compañía figura con el cargo de «President». Según ese mismo sitio, obtuvo el doctorado (PhD) en genética y bioquímica en Michigan State University y acumula más de 10 años de experiencia, tanto en la industria como en el ámbito académico, en estructura y función de proteínas, fabricación y desarrollo de fármacos. Antes de incorporarse a AlaMab, ocupó un puesto directivo en XBiotech. La tecnología del anticuerpo de ALMB-0166 se obtuvo en 2017 a partir de UT Health San Antonio y UT Health Houston. La empresa cuenta con dos candidatos en fase clínica: ALMB-0166 (para lesión de la médula espinal e ictus isquémico) y ALMB-0168, dirigido a cánceres relacionados con el hueso; ALMB-0166 recibió en 2018 la designación de medicamento huérfano (orphan drug) de la FDA estadounidense.
Guixing Qiu pertenece al Departamento de Ortopedia del Peking Union Medical College Hospital (PUMCH) y ostenta también el título de academician en la Academia China de Ingeniería. Nació en 1942 en Wuxi, provincia de Jiangsu, y se graduó en 1968 del Peking Union Medical College. Ha estado al frente de la cirugía general y de la ortopedia de dicho hospital y, a lo largo de su trayectoria —que incluye la jefatura médica, la docencia y la tutoría de tesis doctorales—, ha recibido el subsidio especial del Consejo de Estado. Fue quien propuso la «clasificación PUMC», un método de clasificación conocido de la escoliosis, y, según la página oficial de trayectoria profesional del hospital, el proyecto de investigación relacionado recibió el Segundo Premio Nacional al Progreso en Ciencia y Tecnología. Jinqian Liang, primer autor de este artículo, pertenece también al Departamento de Ortopedia del PUMCH, y ambos mantienen una relación de coautoría de más de 10 años en torno a la investigación sobre la escoliosis, entre otros temas; esta relación de coautoría continuada es un indicio que respalda que este Qiu sea la misma persona que ha desempeñado durante años un papel destacado en el PUMCH. Cabe señalar que, según se informa, el actual responsable de ortopedia del PUMCH es otra persona, por lo que, a juzgar por la edad y la trayectoria, se infiere que Qiu ocupa en la actualidad una posición más bien orientadora u honorífica (se trata únicamente de una inferencia, no de algo explícito en las fuentes primarias).
¿Qué no sabíamos hasta ahora?
En la lesión aguda de la médula espinal (spinal cord injury, LME) causada por accidentes de tráfico, caídas o traumatismos deportivos, lo que determina en gran medida hasta dónde se recupera finalmente la función no es solo la «lesión primaria» —el daño que el propio impacto causa a los nervios—, sino también la «lesión secundaria», que se extiende gradualmente durante las horas y semanas posteriores. Uno de los escenarios centrales de esta lesión secundaria es la conexina 43 (connexin43, Cx43), la proteína más abundante en la superficie de los astrocitos de la médula espinal.
En condiciones normales, Cx43 funciona como una unión gap que conecta células vecinas entre sí y sostiene la comunicación intercelular. Sin embargo, al producirse una lesión, Cx43 comienza a abrirse de forma anómala como «hemicanal», un conducto abierto solo hacia el exterior de la célula. A través de él se filtran ATP (trifosfato de adenosina), glutamato e iones, entre otras moléculas, lo que amplifica señales inflamatorias como NF-κB mediante una «comunicación cruzada» (crosstalk) entre los astrocitos y la microglía (las células inmunitarias residentes del cerebro y la médula espinal). La excitotoxicidad, la inflamación y el estrés metabólico se encadenan, y se pierden más neuronas y axones de los que causó el daño inicial: es lo que se conoce como «daño bystander» (por espectador).
Se ha confirmado un aumento de la expresión de Cx43 en numerosas situaciones de daño del sistema nervioso central, como el ictus, la epilepsia, la isquemia, la lesión del nervio óptico y la propia LME. En experimentos con ratones, se ha descrito que la eliminación selectiva de Cx43 en los astrocitos reduce enormemente la liberación de ATP tras la lesión, disminuye el volumen de la lesión en aproximadamente un 50%, suprime la formación de cicatriz glial, la astrogliosis y la activación de la microglía, y mejora la recuperación de la función motora (aunque se trata de otro estudio básico distinto, realizado con ratones modificados genéticamente, y no de un resultado del propio ALMB-0166).
👦 Estudiante: ¿Quiere decir que los astrocitos, que se supone que protegen a las células, terminan extendiendo el daño? 🧬 Dr. Exotaro: Es como el agua que se usa para apagar un incendio y que, después, termina inundando el propio edificio. Cuando la reacción destinada a apagar el primer fuego (la lesión primaria) se excede, genera un daño secundario. Lo que busca ALMB-0166 es precisamente moderar ese «exceso de agua».
Por otro lado, todos los fármacos utilizados hasta ahora en la fase aguda de la LME han tenido limitaciones. La metilprednisolona en dosis altas llegó a suscitar expectativas de neuroprotección, pero su ventana de administración es extremadamente estrecha (dentro de las 8 horas posteriores a la lesión), su eficacia se limita a la mejora de la función motora en solo algunos pacientes, y conlleva efectos adversos graves como inmunosupresión y complicaciones gastrointestinales. Por ello, las guías de la American Association of Neurological Surgeons (AANS) y del Congress of Neurological Surgeons (CNS) no recomiendan la metilprednisolona desde 2013. También se han probado como candidatos el riluzol, conocido como tratamiento para la esclerosis lateral amiotrófica, y el antibiótico minociclina, pero el riluzol plantea el problema de la carga hepática, y la minociclina, la complejidad de su pauta de administración en la práctica clínica real. Y, sea en China o en el resto del mundo, hasta ahora no se había aprobado ningún fármaco dirigido directamente al hemicanal de Cx43 en humanos. ALMB-0166 es el primer intento en el mundo de llenar ese vacío.
¿Qué reveló este estudio?
El presente ensayo es un estudio de fase I/II multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de dosis única ascendente (SAD), en el que participaron 7 centros de China. Entre el 1 de julio de 2022 y el 17 de octubre de 2024 se reclutó a pacientes de 18 a 75 años con LME aguda a nivel de C3 o inferior, con grado B o C en la escala AIS (American Spinal Injury Association Impairment Scale, el estándar internacional que clasifica la gravedad de la lesión medular en 5 grados, de A [lesión completa] a E [normal]), y con cirugía programada dentro de las 72 horas posteriores a la lesión.
Se sometió a cribado a 27 personas, 2 quedaron excluidas por no cumplir los criterios de selección/exclusión, y 25 fueron aleatorizadas. Los grupos de 200mg y 600mg se asignaron a fármaco activo y placebo en proporción 2:1, y los grupos de 1200mg, 2400mg y 4800mg en proporción 3:1; 1 paciente se retiró tras la aleatorización sin llegar a recibir tratamiento, y finalmente 24 personas (17 en el grupo de fármaco activo y 7 en el grupo placebo) recibieron una única administración intravenosa, completando todas ellas el ensayo. Se trata de un diseño de escalada de dosis por etapas, en el que un Comité de Revisión de Seguridad (Safety Review Committee, SRC) evalúa los datos de seguridad de cada nivel de dosis antes de decidir si se avanza al siguiente. La edad mediana fue de 57.5 años (39-74), el 70.8% eran hombres y el grado C de la AIS representó el 83.3%.
Seguridad (criterio de valoración principal): Los eventos adversos surgidos durante el tratamiento (treatment-emergent adverse event, TEAE; se refiere a cualquier evento adverso ocurrido tras la administración, sin que se exija necesariamente una relación causal con el fármaco) se presentaron en el 94.1% (16/17) del grupo de fármaco activo frente al 100% (7/7) del grupo placebo; es decir, la tasa de aparición fue más alta en el grupo placebo. Los TEAE de grado 3 o superior se dieron en el 17.6% (3/17, con 1 caso cada uno de hipopotasemia, neumonía, insuficiencia respiratoria y trombosis venosa profunda) del grupo de fármaco activo, frente al 42.9% (3/7, 2 casos de hipopotasemia y 1 de hiponatremia) del grupo placebo; también en este caso la cifra fue menor en el grupo de fármaco activo. De ellos, los eventos adversos con sospecha de relación con el fármaco (treatment-related adverse event, TRAE) se produjeron en el 35.3% (6/17) del grupo de fármaco activo y el 28.6% (2/7) del grupo placebo, pero todos, sin excepción, fueron de grado 1 (leve). Los eventos adversos graves (SAE) se limitaron a 1 caso de trombosis venosa profunda en el grupo de fármaco activo (se determinó que su relación con el fármaco del ensayo era «probablemente ninguna»), sin ningún caso en el grupo placebo. No hubo muertes en ninguno de los dos grupos.
Farmacocinética (PK): En el rango de dosis de 200mg a 4800mg, la concentración sanguínea de ALMB-0166 aumentó gradualmente desde el inicio de la administración, alcanzó un pico justo antes de finalizar la infusión (Tmax mediana de 1.03 a 2.01 horas) y después descendió lentamente. La concentración máxima en sangre (Cmax) aumentó con la dosis, desde 76.80μg/mL en el grupo de 200mg hasta 2290.00μg/mL en el grupo de 4800mg, mientras que la semivida de eliminación se mantuvo prácticamente constante, en el rango de 149.86 a 201.24 horas (aproximadamente 6-8 días). En el power model utilizado para evaluar la proporcionalidad de dosis, los valores β de Cmax, AUC0-t y AUC0-∞ fueron 1.122, 1.088 y 1.084 respectivamente (en todos los casos, el intervalo de confianza del 95% incluye 1 o se aproxima a él), lo que confirma una farmacocinética prácticamente lineal en el rango de 200 a 4800mg. La seroconversión de anticuerpos antifármaco (ADA) fue escasa, con solo 1 caso en cada uno de los grupos de 200mg, 600mg y placebo, y con títulos bajos, por lo que se considera que el riesgo de inmunogenicidad es bajo.
| Dosis | Cmax (μg/mL) | t1/2 (horas) | AUC0-∞ (h・mg/mL) |
|---|---|---|---|
| 200mg | 76.80 | 201.24 | 9.88 |
| 600mg | 181.75 | 151.66 | 21.01 |
| 1200mg | 575.67 | 193.27 | 85.09 |
| 2400mg | 946.33 | 149.86 | 126.81 |
| 4800mg | 2290.00 | 175.92 | 257.29 |
La semivida (t1/2) se sitúa en torno a las 150-200 horas, es decir, unos 6-8 días, y es prácticamente uniforme en todas las dosis, lo que muestra que incluso una sola administración tarda varias semanas en eliminarse lentamente del organismo (cabe señalar que el artículo no especifica qué concentración sanguínea corresponde realmente a la «concentración eficaz»).
👦 Estudiante: Es sorprendente que el grupo placebo tuviera más efectos secundarios que el grupo que recibió realmente el fármaco. 🧬 Dr. Exotaro: En ensayos con pocos participantes, este tipo de inversión ocurre con frecuencia. Lo importante aquí es más bien que todos los efectos secundarios observados en el grupo de fármaco activo se mantuvieron leves (grado 1) y que no se confirmó un aumento de efectos secundarios graves. Estamos en la etapa en la que ya se reúnen los primeros elementos para decir que «parece seguro».
Eficacia (criterios de valoración secundarios, exploratorios): En la puntuación sensitiva (ISNCSCI), el cambio en el día 28 tras la administración fue de +62.3 en el grupo de 1200mg y +63.0 en el de 2400mg, frente a solo +20.6 en el grupo placebo. Por componentes, la puntuación de dolor por pinchazo (pinprick) fue +30.0 en el grupo de 1200mg y +32.0 en el de 2400mg frente a +8.7 en el placebo, y la puntuación de tacto ligero (light touch) fue +31.3 en el grupo de 1200mg y +31.0 en el de 2400mg frente a +11.9 en el placebo: el grupo de fármaco activo superó al placebo en todas las modalidades sensoriales. La puntuación motora fue +53.7 en el grupo de 2400mg frente a +34.1 en el placebo; la puntuación motora de miembros superiores fue +21.8 en el grupo de 200mg, +19.3 en el de 1200mg y +24.3 en el de 2400mg frente a +11.9 en el placebo, y la puntuación motora de miembros inferiores también mejoró, con +29.3 en el grupo de 2400mg frente a +22.3 en el placebo. En cuanto a la recuperación del grado AIS, 2 pacientes del grupo de fármaco activo pasaron del grado C (paresia incompleta) al grado E (normal), mientras que ningún paciente del grupo placebo alcanzó el grado E. La puntuación VAS, indicador del dolor, mostró una mejora sostenida en el grupo de 1200mg (-40.0 en el día 28, -44.3 en el día 56), mientras que en el grupo de 2400mg se mantuvo prácticamente estable (-23.7 en el día 28 y también -23.7 en el día 56), de modo que la diferencia con el grupo placebo (-18.9 en el día 28, -20.9 en el día 56) se fue reduciendo con el tiempo; conviene señalar con honestidad que, aunque el grupo de 2400mg mantuvo un efecto notable en las medidas sensitivas y motoras, no mostró una superioridad necesariamente consistente en cuanto al dolor. En el análisis post hoc que agrupa 1200mg y 2400mg, se obtuvo en muchos puntos temporales un p<0.05 nominal (sin ajustar por comparaciones múltiples).
Un fenómeno inesperado en la dosis más alta, 4800mg. Aunque la PK se mantuvo lineal hasta los 4800mg y no se produjeron eventos adversos graves, en los indicadores de eficacia se observó una «disminución relativa» del grupo de 4800mg, que resultó inferior a los grupos de 1200mg y 2400mg. Los autores señalan como posibles explicaciones que una supresión excesiva del hemicanal podría alterar la propia homeostasis del astrocito, que una exposición demasiado alta podría llegar a interferir incluso con la función de las uniones gap necesarias para el sostén de los astrocitos y las neuronas, o que, una vez saturado el efecto farmacológico, un bloqueo excesivo podría desencadenar por el contrario vías inflamatorias compensatorias. Sin embargo, el propio artículo aclara que «estos mecanismos son solo hipótesis, y se necesita más investigación para dilucidar en detalle cómo actúa ALMB-0166 en la LME», sin llegar a afirmarlo de forma concluyente.
👦 Estudiante: Se esperaría que a mayor dosis, mayor efecto; entonces, ¿por qué el efecto se debilitó con 4800mg? 🧬 Dr. Exotaro: Puede ser una estructura parecida a cuando tomar demasiados analgésicos termina perjudicando el organismo. Si una puerta que solo necesita cerrarse un poco se cierra de golpe con toda la fuerza, se detiene también el intercambio entre células que en realidad es necesario. Yo interpreto este resultado como una muestra del riesgo de «pasarse de eficaz». Por eso, probablemente, los autores eligieron 1200mg y 2400mg —y no la dosis más alta— como protagonistas del próximo ensayo.
¿Cómo cambiará el futuro? (El camino hacia la clínica)
Tal como los propios autores dejan claro, la conclusión de este ensayo llega hasta «recomendar 1200mg y 2400mg como las dosis que deben verificarse en el próximo ensayo». Combinando seguridad, eficacia y PK, estas dos dosis fueron elegidas como las dosis centrales para la siguiente fase de ensayos clínicos.
Este ensayo es, en definitiva, un estudio de fase I/II de dosis única y con pocos participantes, y sus resultados no se traducen directamente en un tratamiento. Lo que se necesita a continuación es un ensayo aleatorizado y controlado de mayor duración, con un número de pacientes considerablemente más amplio, que incluya administración múltiple ascendente (multiple ascending dose, MAD), en el que se vuelva a realizar, en torno a las dosis de 1200mg y 2400mg, un análisis estadístico ajustado por comparaciones múltiples que respalde la eficacia. También queda pendiente como tarea utilizar la versión más reciente de los criterios ISNCSCI (2019), en lugar de la versión de 2000 empleada actualmente (se aborda en detalle en el próximo capítulo).
Si un futuro ensayo a gran escala confirmara una tendencia similar, un fármaco de anticuerpos dirigido al hemicanal de Cx43 podría convertirse en la primera opción para llenar, en la LME aguda, un ámbito en el que «hasta ahora no existía ningún fármaco aprobado». También resulta manejable desde el punto de vista práctico que esté diseñado para administrarse en una sola infusión, dirigida a pacientes con cirugía programada dentro de las 72 horas posteriores a la lesión. Dicho esto, en el campo de la LME existen otros fármacos de anticuerpos, como el anticuerpo anti-Nogo-A, que ya han avanzado hasta la fase de ensayos de fase II, y ALMB-0166 debe situarse como uno más de esos intentos.
No debe olvidarse que, aunque el criterio de elegibilidad —«LME a nivel de C3 o inferior»— estaba definido de forma amplia y podía incluir lesiones torácicas y lumbares, los 24 pacientes efectivamente incluidos presentaban todos lesión cervical, de C3 a C7. Por tanto, con estos datos únicamente no se puede determinar si es apropiado extender directamente estos resultados a lesiones de nivel torácico o lumbar. En cuanto a la distancia que queda hasta la aprobación, este es, en definitiva, un ensayo temprano de dosis única realizado en 7 centros de China, y para convertirse en un fármaco realmente utilizable en la práctica clínica todavía deberá atravesar, durante varios años más, etapas como ensayos MAD, ensayos de verificación a gran escala y solicitudes ante las autoridades reguladoras de cada país.
👦 Estudiante: ¿Entonces ya se podrá usar en los hospitales? 🧬 Dr. Exotaro: Todavía no. Esto es solo la etapa en la que se han obtenido los primeros indicios de que «parece que se puede usar con seguridad» y de que «parece tener efecto». Para que sea aprobado realmente como tratamiento, hará falta repetir ensayos de verificación mucho más grandes que este y pasar por la revisión de las autoridades reguladoras. Lo más exacto es entender este resultado como «el primer paso» de ese largo camino.
¿Cómo leer este estudio con espíritu crítico? (Límites y vías para mejorar aún más su calidad)
Primero conviene señalar los aspectos positivos. Un diseño que prioriza la seguridad, incorporando un aumento de dosis por etapas y la decisión reiterada del Comité de Revisión de Seguridad en cada paso, resulta adecuado para un ensayo temprano dirigido a pacientes vulnerables con LME aguda. Los eventos adversos, la PK, la inmunogenicidad y los indicadores de eficacia se reportan de forma cuidadosa, basándose en conjuntos de análisis claramente definidos, y los propios autores califican los resultados de «preliminary» (preliminares), evitando conclusiones excesivas.
Dicho esto, hay varios puntos que conviene señalar con franqueza.
En primer lugar, la financiación y los conflictos de interés. Este ensayo fue financiado exclusivamente por AlaMab Therapeutics (Shanghai) Inc., la empresa que desarrolla ALMB-0166; de los 17 autores, 6 forman parte del personal de CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd. y 1 —Yanfeng Zhang, de la autoría responsable— forma parte del personal de AlaMab Therapeutics Inc. (7 en total). Se trata de una estructura declarada explícitamente como conflicto de interés en el propio artículo y muy habitual en los ensayos empresariales tempranos, lo que en sí mismo no implica ninguna irregularidad. No obstante, como lectores conviene tener presente la posibilidad de que la fuente de financiación y la interpretación de los resultados no sean del todo independientes entre sí.
En segundo lugar, la dependencia de «unpublished data» (datos no publicados). La eficacia de ALMB-0166 en modelos murinos de LME, su unión a astrocitos de ratón, rata, mono y humanos, los estudios de toxicidad por administración repetida en ratones y monos cinomolgos, y el ensayo de fase I en voluntarios sanos realizado en Australia (n=28, con TEAE en el 42.9%) se citan en el artículo únicamente como «unpublished data», sin haber sido revisados por pares ni publicados como artículos independientes, de modo que un tercero no puede verificar su contenido. Conviene señalar con franqueza que buena parte de la base de seguridad sobre la que se apoya este ensayo inicial en humanos depende de estos datos no publicados.
En tercer lugar, las seis limitaciones que los propios autores enumeran expresamente: ① es un diseño de dosis única ascendente (SAD), por lo que se desconoce la seguridad en administración repetida; ② el periodo de seguimiento, de 56 días, es corto y no permite evaluar los eventos adversos a largo plazo ni la persistencia del efecto (aunque sí cubre varias veces la semivida); ③ el número de casos en cada grupo de dosis es pequeño, de 3 a 4 (7 en el grupo placebo), y no se realizó un cálculo del poder estadístico, por lo que las cifras de eficacia son solo preliminares; ④ el criterio ISNCSCI utilizado en la evaluación es la versión de 2000, no la revisión de 2019; ⑤ en el análisis de la puntuación VAS no se ajustó por el efecto de los analgésicos concomitantes; y ⑥ a la luz de todo lo anterior, se necesita un ensayo MAD más amplio y de mayor duración que utilice el criterio ISNCSCI de la versión de 2019.
👦 Estudiante: Pero si dice «p<0.05», ¿eso no significa que se demostró estadísticamente que hay efecto? 🧬 Dr. Exotaro: Piénsalo como sacar muchos boletos de lotería y luego informar solo de «la combinación que resultó premiada». No es un valor p que verifique una única hipótesis fijada de antemano, sino un «p<0.05 nominal» hallado al comparar a posteriori muchos indicadores y momentos distintos. Para una demostración real hace falta un ensayo confirmatorio en el que el número de comparaciones se decida de antemano y se aplique una corrección estadística.
Además, conviene insistir en que las propias cifras de eficacia son resultados exploratorios basados en valores p nominales de un análisis post hoc (sin ajustar por comparaciones múltiples), y no una demostración estadística confirmatory (confirmatoria). Las mejoras en las puntuaciones sensitivas y motoras de los grupos de 1200mg y 2400mg son numéricamente claras, pero la mejora del dolor (VAS) en ese mismo grupo de 2400mg fue de -23.7 en el día 28 y siguió siendo -23.7 en el día 56, prácticamente sin cambios, de modo que la diferencia con el grupo placebo (-18.9 → -20.9) se fue reduciendo con el tiempo; en lugar de exhibir solo las cifras favorables, conviene evaluar también estas inconsistencias. Para seguir mejorando la calidad de la evidencia se requieren ensayos de administración repetida (MAD) más amplios y de mayor duración, la adopción del criterio ISNCSCI de la versión de 2019, un plan de análisis estadístico con ajuste previo por comparaciones múltiples y, si es posible, la replicación de los datos con financiación independiente.
La perspectiva del Dr. Exotaro
En lo que he trabajado durante años es en un enfoque de medicina regenerativa que utiliza células madre mesenquimales (mesenchymal stem cell, CMM) y sus vesículas extracelulares (extracellular vesicles, VE) para «cultivar» los nervios tras una lesión de la médula espinal. ALMB-0166 aborda hoy el mismo problema desde una dirección completamente distinta. No se trata de generar nuevos nervios ni de promover su reparación, sino de la idea de calmar la propia respuesta inflamatoria desbocada de los astrocitos en las horas y los días inmediatamente posteriores a la lesión.
En realidad, creo que esta diferencia podría ser muy complementaria. En la fase aguda de la LME, la prioridad absoluta es «no dejar que el daño se extienda más», y un fármaco como ALMB-0166, que frena de forma temprana la fuga de ATP y glutamato a través del hemicanal de Cx43 y la cascada inflamatoria, equivale a esa «labor de extinción para detener que el fuego siga propagándose». Por otro lado, las VE derivadas de CMM con las que hemos trabajado nosotros desempeñan, desde la fase subaguda —una vez que la inflamación se ha calmado— hasta la fase crónica, el papel de «reconstruir desde las cenizas», mediante la elongación axonal, la angiogénesis y la secreción de factores neuroprotectores.
Por supuesto, en este momento no existe en ningún lugar evidencia clínica de que una terapia que combine ambos enfoques muestre realmente eficacia. Quiero añadir con honestidad que se trata únicamente de una hipótesis basada en el mecanismo de acción, y no más que una expectativa personal mía. Aun así, creo que la idea de conectar en una misma línea temporal la protección antiinflamatoria y neuroprotectora de la fase aguda con la medicina regenerativa de la fase subaguda en adelante es una dirección plenamente plausible para el futuro del tratamiento de la LME. Seguiré atento a hasta dónde puede ALMB-0166 consolidar su eficacia en futuros ensayos a gran escala, y a en qué punto nuestra propia investigación sobre CMM-VE puede servir de puente.