在交通事故或运动创伤导致脊髓损伤后的最初阶段,决定最终功能预后的往往不是最初的物理性损伤本身,而是随后持续数天至数周的”继发性损伤”。这一继发性损伤的主角之一,就是星形胶质细胞(astrocyte)表面的一种蛋白质——连接蛋白43。本文介绍的论文,正是一项将靶向连接蛋白43的全球首个抗体药物——ALMB-0166——实际给予24名受伤72小时以内的人类患者的第I/II期临床试验报告。
期刊信息
- 论文标题: “Safety, tolerability and preliminary efficacy of ALMB-0166 in patients with acute spine cord injury”(急性脊髓损伤患者中ALMB-0166的安全性、耐受性与初步有效性)
- 作者: Jinqian Liang(第一作者,负责论文撰写与修订)及其他16位作者共同完成。以北京协和医院(Peking Union Medical College Hospital, PUMCH)骨科为核心,汇集中国7家医疗机构的骨科、神经外科与临床药理学领域医生,赞助企业CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd.临床开发部门的6名成员,以及研发方AlaMab Therapeutics Inc.(美国新泽西州普林斯顿)的责任作者Yanfeng Zhang
- 期刊: Brain Communications 2026年第8卷第4期,论文编号fcag275
- DOI: 10.1093/braincomms/fcag275
- 影响因子: 4.5(Oxford Academic该期刊页面明确标注为”基于2025年数据”的数值。CiteScore为6.7〔2025年〕,在线ISSN为2632-1297)。请仅将其视为参考数值
- 出版方: Oxford University Press。由英国神经病学促进慈善机构”Guarantors of Brain”担任出版母体,作为神经病学老牌期刊Brain(创刊于1878年)的姊妹刊,于2019年创刊,是一本完全开放获取的医学期刊
- 开放获取: 是。采用CC BY 4.0许可协议,只要注明出处即可自由复制、修改与再分发
- 论文类型: 原创研究论文(非综述)。多中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量(single ascending dose, SAD)第I/II期试验
- 同行评审经过: 2025年10月16日投稿 → 2026年6月11日修订 → 6月29日接受 → 7月25日提前在线发表
- 临床试验注册: ClinicalTrials.gov NCT05524103
- 资金与利益冲突: 本试验由开发ALMB-0166的AlaMab Therapeutics (Shanghai) Inc.单独出资(与责任作者Yanfeng Zhang所属的普林斯顿AlaMab Therapeutics Inc.为不同法人实体)。在17名作者中,6人为CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd.员工,1人(责任作者之一Yanfeng Zhang)为AlaMab Therapeutics Inc.员工,合计7人隶属于企业(详见第5章)
关于责任作者。 本论文共有2名责任作者。
Yanfeng Zhang就职于研发方AlaMab Therapeutics Inc.(美国新泽西州普林斯顿)的研发部门,该公司官网将其介绍为”President(总裁)“。据该公司官网介绍,其在密歇根州立大学获得遗传学与生物化学博士学位,在蛋白质结构与功能、生产制造、药物研发领域拥有产业界与学术界合计10年以上的经验。加入AlaMab之前,曾在XBiotech公司担任总监(Director)。ALMB-0166的抗体技术于2017年从UT Health圣安东尼奥分校与UT Health休斯顿分校引进。该公司拥有两款处于临床阶段的候选药物:针对脊髓损伤及缺血性脑卒中的ALMB-0166,以及针对骨相关癌症的ALMB-0168,其中ALMB-0166已于2018年获得美国FDA的罕见病用药(孤儿药)资格认定。
Guixing Qiu任职于北京协和医院(PUMCH)骨科,同时也是中国工程院院士(academician)。1942年出生于江苏省无锡,1968年毕业于北京协和医学院。历任该院外科主任、骨科主任,作为主任医师、教授、博士生导师,曾享受国务院特殊津贴。作为脊柱侧凸分型法”PUMC分型”的提出者,据该院官方履历页面记载,其相关研究项目曾获国家科学技术进步奖二等奖。本论文第一作者Jinqian Liang同样任职于PUMCH骨科,二人围绕脊柱侧凸研究等课题保持了10年以上的合著关系——这一持续的合著关系,成为佐证此次Qiu氏正是长期活跃于PUMCH的同一人物的线索。此外,据悉现任PUMCH骨科主任医师另有其人,从年龄与履历来看,推测Qiu氏目前处于指导性、荣誉性的地位(这一点终究只是推测,并非一次资料中的明确记载)。
此前,究竟有哪些未解之谜?
在交通事故、坠落或运动导致的急性脊髓损伤(spinal cord injury, SCI)中,不仅是冲击本身直接破坏神经的”原发性损伤”,其后数小时至数周内逐渐扩大的”继发性损伤”,同样在很大程度上决定了最终功能能恢复到何种程度。这一继发性损伤的核心舞台之一,正是脊髓星形胶质细胞表面含量最丰富的蛋白质——连接蛋白43(connexin43, Cx43)。
在正常状态下,Cx43作为连接相邻细胞的缝隙连接发挥作用,支撑着细胞间的信息传递。然而受到损伤后,Cx43会异常开放,形成一种被称为”半通道(hemichannel)“的、仅朝细胞外开放一半的通道。ATP(三磷酸腺苷)、谷氨酸及离子等物质由此渗漏而出,并通过星形胶质细胞与小胶质细胞(脑与脊髓中常驻的免疫细胞)之间的”串扰(crosstalk)“,放大NF-κB等炎症信号。兴奋性毒性、炎症与代谢应激相互连锁,导致神经元与轴索的丢失超出最初的损伤范围——这一现象被称为”旁观者损伤(bystander injury)”。
在脑卒中、癫痫、缺血、视神经损伤,以及SCI本身等众多中枢神经系统受损的场景中,都已确认Cx43表达上调。有报告显示,在小鼠实验中,若选择性敲除星形胶质细胞的Cx43,损伤后ATP释放量会大幅减少,病灶体积缩小约50%,胶质瘢痕形成、星形胶质细胞增生及小胶质细胞活化也受到抑制,运动功能恢复亦有所改善(但这是使用基因编辑小鼠开展的另一项基础研究结果,并非ALMB-0166本身的试验结果)。
👦 学生:本应保护细胞的机制——星形胶质细胞,反而扩大了损伤吗? 🧬 艾克索太郎:这就像火灾扑灭后,用来灭火的水反而把建筑物给淹了一样。为了扑灭最初的那场火(原发性损伤)而做出的反应一旦过度,就会造成继发性的损害。ALMB-0166所瞄准的,正是要适度收紧这种”过度放水”。
另一方面,此前用于SCI急性期的药物均存在局限性。大剂量甲泼尼龙曾一度被寄予神经保护效果的厚望,但其可用药的时间窗极窄,仅限受伤后8小时以内,且效果仅限于部分患者的运动功能改善,还伴随免疫抑制、消化道并发症等严重副作用。因此,美国神经外科医师协会(AANS)与美国神经外科学会(CNS)的指南自2013年起已不再推荐使用甲泼尼龙。作为肌萎缩性侧索硬化症治疗药物为人所知的利鲁唑,以及抗菌药米诺环素,也曾作为候选药物接受过试验,但利鲁唑存在肝脏负担的问题,米诺环素则在实际临床给药方案上较为复杂。而直接靶向人类Cx43半通道的药物,无论国内外,迄今为止没有一款获批上市。ALMB-0166正是试图填补这一空白的全球首次尝试。
这篇论文揭示了什么?
本次试验是一项由中国7家机构参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次递增剂量(SAD)第I/II期试验。研究于2022年7月1日至2024年10月17日期间,招募了C3节段以下的急性SCI、AIS(American Spinal Injury Association Impairment Scale,一项将脊髓损伤严重程度分为A〔完全损伤〕至E〔正常〕共5级的国际评估标准)分级为B级或C级、且计划在受伤后72小时以内接受手术的18〜75岁患者。
共27人接受筛选,其中2人不符合入选/排除标准而被排除,25人被随机分组。200mg、600mg各组按2:1比例,1200mg、2400mg、4800mg各组按3:1比例分配至实验药物组与安慰剂组;1人在随机分组后未接受治疗即退出,最终24人(实验药物组17人,安慰剂组7人)接受了单次静脉给药,且全部完成了试验。这是一种由安全性审查委员会(SRC)在确认各剂量阶段安全性数据的同时决定是否进入下一阶段的分步递增设计。年龄中位数为57.5岁(39〜74岁),男性占70.8%,AIS C级占83.3%。
安全性(主要评价指标): 治疗中出现的不良事件(treatment-emergent adverse event, TEAE,指给药后出现的所有不良事件,不一定与药物存在因果关系)发生率为:实验药物组94.1%(16/17),安慰剂组100%(7/7),发生率本身反而是安慰剂组更高。3级以上TEAE方面,实验药物组为17.6%(3/17,其中低钾血症、肺炎、呼吸衰竭、深静脉血栓形成各1例),安慰剂组为42.9%(3/7,低钾血症2例、低钠血症1例),同样是实验药物组更低。其中,被判定与药物可能相关的不良事件(treatment-related adverse event, TRAE)在实验药物组发生率为35.3%(6/17),安慰剂组为28.6%(2/7),但全部均为1级(轻度)。严重不良事件(SAE)方面,实验药物组仅有1例深静脉血栓形成(判定与试验药物”可能无关”),安慰剂组为0例。两组均无死亡病例。
药代动力学(PK): 在200mg至4800mg的剂量范围内,ALMB-0166的血药浓度随给药开始而缓慢上升,在给药结束前达到峰值(Tmax中位数为1.03〜2.01小时),此后缓慢下降。最高血药浓度(Cmax)随剂量增加而上升,从200mg组的76.80μg/mL到4800mg组的2290.00μg/mL,消除半衰期则在149.86〜201.24小时(约6〜8天)范围内基本保持恒定。在检验剂量比例性的power model中,Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的β值分别为1.122、1.088、1.084(95%置信区间均包含或接近1),确认在200〜4800mg范围内呈近似线性的药代动力学特征。抗药抗体(ADA)阳转仅在200mg组、600mg组、安慰剂组各出现1例,数量较少且效价也低,因此判断免疫原性风险较低。
| 剂量 | Cmax(μg/mL) | t1/2(小时) | AUC0-∞(h・mg/mL) |
|---|---|---|---|
| 200mg | 76.80 | 201.24 | 9.88 |
| 600mg | 181.75 | 151.66 | 21.01 |
| 1200mg | 575.67 | 193.27 | 85.09 |
| 2400mg | 946.33 | 149.86 | 126.81 |
| 4800mg | 2290.00 | 175.92 | 257.29 |
半衰期(t1/2)约为150〜200小时,换算成天数即6〜8天,各剂量组之间基本一致,可见即便是单次给药,也会历经数周才从体内缓慢消失(此外,本论文并未明确指出哪一血药浓度对应实际发挥效果的”有效浓度”)。
👦 学生:明明是给药的实验药物组,副作用却比安慰剂组还少,真是意外。 🧬 艾克索太郎:在小样本试验中,这种逆转情况其实经常发生。这里更重要的是,实验药物组观察到的副作用全都停留在轻度(1级),并未确认严重副作用有所增加。也就是说,我们只是获得了可以说”看起来是安全的”这一最初的依据而已。
有效性(次要评价指标,探索性): 感觉评分(ISNCSCI)方面,给药第28天的变化量为1200mg组+62.3、2400mg组+63.0,而安慰剂组仅为+20.6。细分来看,针刺痛觉评分1200mg组+30.0、2400mg组+32.0,均高于安慰剂组的+8.7;轻触觉评分1200mg组+31.3、2400mg组+31.0,也均高于安慰剂组的+11.9——无论哪种感觉模态,实验药物组都优于安慰剂组。运动评分方面,2400mg组为+53.7,安慰剂组为+34.1;上肢运动评分200mg组+21.8、1200mg组+19.3、2400mg组+24.3,均高于安慰剂组的+11.9;下肢运动评分2400mg组同样为+29.3,高于安慰剂组的+22.3,均有所改善。在AIS分级恢复方面,实验药物组有2人从C级(不完全瘫痪)恢复至E级(正常),而安慰剂组恢复至E级的患者为0人。作为疼痛指标的VAS评分,1200mg组第28天为-40.0、第56天为-44.3,改善持续存在;相比之下,2400mg组第28天为-23.7、第56天同样为-23.7,几乎持平,与安慰剂组(第28天-18.9、第56天-20.9)之间的差距随时间推移而逐渐缩小——在此需要如实指出,尽管2400mg组在感觉与运动方面保持了良好效果,但在疼痛方面并未表现出始终如一的优势。在将1200mg与2400mg合并的事后分析中,多个时间点获得了名目上的p<0.05(未经多重比较校正)。
最高剂量4800mg下的意外现象。 尽管PK在4800mg以内呈线性,也未出现严重不良事件,但在有效性指标上却观察到4800mg组反而不及1200mg、2400mg组的”相对下降”现象。作者们对此提出了若干可能的解释:过度抑制半通道可能扰乱星形胶质细胞自身的稳态;过高的暴露量可能连星形胶质细胞与神经支持所必需的缝隙连接功能也一并阻碍;又或者药理效应已经饱和,而过度阻断反而引发了代偿性的炎症通路。不过论文本身也明确指出,“这些机制终究只是假说,要详细阐明ALMB-0166对SCI的作用方式,还需要进一步验证”,并未做出断定。
👦 学生:剂量越大效果应该越强才对,为什么到了4800mg效果反而变弱了呢? 🧬 艾克索太郎:这或许和止痛药吃太多反而会搞坏身体状况类似。原本只需虚掩的门,如果用力关到底,就会连细胞之间本该进行的必要交流也一并切断——我认为这个结果显示的正是这种”用力过猛”的风险。也正因如此,作者们才没有选择最强的剂量,而是把1200mg和2400mg作为下一阶段试验的主角。
未来将如何改变?(通往临床的道路)
正如作者们自己明确指出的那样,本次试验的结论仅止于”推荐将1200mg与2400mg作为下一阶段试验中应予验证的剂量”。综合安全性、有效性与PK三方面,这两个剂量被选定为下一阶段临床试验的核心剂量。
本次试验终究只是单次给药、小样本量的第I/II期试验,并不意味着可以直接转化为治疗手段。接下来所需要的,是纳入更大规模患者人数、包含多次递增剂量(multiple ascending dose, MAD)的更长期随机对照试验,届时将以1200mg、2400mg为核心,重新开展经过多重比较校正的统计分析,以支撑有效性的结论。此外,采用最新的2019年版基准而非现行的2000年版ISNCSCI基准进行评估,也是留待解决的课题(详见下一章)。
倘若今后的大规模试验也能确认同样的趋势,靶向Cx43半通道的抗体药物,就有可能成为填补急性期SCI这一”迄今尚无获批药物”领域的首个选择。以受伤后72小时以内计划接受手术的患者为对象、只需单次静脉输注即可给药的设计,在实际操作上也较为便利。不过,在SCI领域,也已有抗Nogo-A抗体等其他抗体药物推进到第II期试验阶段,ALMB-0166同样是这类挑战中的一员。
不应忽视的一点是,尽管入选标准设定为”C3节段以下的SCI”这一可能涵盖胸髓、腰髓损伤的较宽泛范围,但实际纳入的24人全部为C3〜C7的颈髓损伤。因此,这一结果能否原样推广至胸髓、腰髓水平的损伤,仅凭这些数据尚无法判断。就距离获批的远近而言,本次终究只是在中国7家机构开展的早期、单次给药试验,要真正成为医疗现场可用的药物,今后仍需经历以年为单位的MAD试验、大规模验证性试验,以及向各国监管机构申报等阶段。
👦 学生:这样一来,已经可以在医院里使用了吗? 🧬 艾克索太郎:还不行。这仅仅是获得了”看起来可以安全使用""看起来有效果”这样最初步的线索而已。要真正获批用于治疗,还需要在此基础上反复开展规模大得多的验证性试验,并通过监管机构的审查。准确地说,此次的结果只是这条漫长道路上的”第一步”。
应如何批判性地解读这项研究?(局限性与进一步提升质量的路径)
首先要肯定的是,本试验将安全性放在首位,纳入了分步剂量递增以及安全性审查委员会逐次判断的设计,作为面向脆弱的急性期SCI患者的早期试验而言是恰当的。无论是不良事件、PK、免疫原性还是疗效指标,均基于定义明确的分析数据集进行了细致报告,作者们自身也将结果定位为”preliminary(初步)“,避免了过度的结论。
在此基础上,也有几点需要坦率地指出。
第一,资金来源与利益冲突。 本试验由开发ALMB-0166的AlaMab Therapeutics (Shanghai) Inc.单独出资,17名作者中有6人为CSPC Pharmaceutical Group Co., Ltd.员工,1人(责任作者之一Yanfeng Zhang)为AlaMab Therapeutics Inc.员工(合计7人)。这一点在论文中也已作为利益冲突明确记载,是早期企业主导试验中相当常见的结构,其本身并不意味着存在不端行为。但读者仍需牢记,资金提供方与结果解读之间可能并非完全独立。
第二,对”unpublished data(未公开数据)“的依赖。 ALMB-0166在小鼠SCI模型中的有效性、对小鼠、大鼠、猴以及人源星形胶质细胞的结合能力、在小鼠与食蟹猴中开展的重复给药毒性试验,以及在澳大利亚针对健康人群开展的第I期试验(n=28,42.9%出现TEAE)——这些内容在本论文中均仅以”unpublished data”的形式被引用,并未作为独立论文经过同行评审并公开发表,第三方也无法验证其内容。应当坦率指出,本次人体早期试验所依赖的安全性依据,很大一部分建立在这些未公开数据之上。
第三,作者们自己明确列出的6项局限性。 ①采用单次递增剂量(SAD)设计,反复给药时的安全性尚不明确;②随访期仅56天,较短,无法评估长期不良事件及疗效的持续性(不过已覆盖半衰期的数倍时长);③各剂量组病例数仅为3〜4例(安慰剂组为7例),样本量小且未进行检验效能计算,因此有效性数值终究只是初步结果;④评估所用的ISNCSCI基准为2000年版,而非2019年修订版;⑤VAS评分分析未对合并使用镇痛药的影响加以校正;⑥基于以上各点,需要采用2019年版ISNCSCI基准开展更大规模、更长期的MAD试验——以上共6点。
👦 学生:可是既然写着”p<0.05”,不就意味着已经在统计学上证明有效果了吗? 🧬 艾克索太郎:可以把它想象成抽了很多次签之后,只报告”抽中的那个组合”。这并不是针对预先设定的某一个假设进行检验所得到的p值,而是事后比较了众多指标与时间点后找出的”名目上的p<0.05”。真正的证明,需要事先确定比较的数量并进行统计学校正的验证性试验才行。
此外还想强调的是,有效性数值本身是基于事后分析(post hoc)所得的名目上的p值(未经多重比较校正)得出的探索性结果,并非confirmatory(验证性)的统计学证明。1200mg、2400mg组感觉与运动评分的改善在数值上确实明确,但同样是2400mg组,其疼痛(VAS)改善在第28天为-23.7、第56天仍为-23.7,几乎持平,与安慰剂组(-18.9→-20.9)之间的差距随时间推移而缩小——不应只罗列漂亮的数字,也应将这类不一致之处纳入评价。要进一步提升研究质量,需要开展更大规模、更长期的重复给药(MAD)试验、采用2019年版ISNCSCI基准、制定事先对多重比较进行校正的统计分析计划,并在条件允许的情况下,由独立资金来源开展数据的重复验证。
艾克索太郎的视角
我自己多年来一直致力于利用间充质干细胞(mesenchymal stem cell, MSC)及其细胞外囊泡(extracellular vesicles, EV),“培育”脊髓损伤后神经的再生医学路径。而这次的ALMB-0166,是从完全不同的方向挑战同一个问题。它并不着眼于让神经重新生长或促进修复,而是平息受伤后数小时至数天内星形胶质细胞失控的炎症反应本身这一思路。
我认为,这种差异其实可能非常互补。SCI的急性期,是”防止损伤进一步扩大”成为最优先事项的时期,而像ALMB-0166这样,能够早期抑制经由Cx43半通道渗漏的ATP、谷氨酸以及炎症连锁反应的药物,正相当于”阻止延烧的灭火行动”。另一方面,我们所致力研究的MSC来源EV,则是在炎症平息之后的亚急性期直至慢性期,通过促进轴索延伸、血管新生以及神经保护因子的分泌,承担起”从废墟中重建”的作用。
当然,将这两者结合起来的治疗方案能够真正显示出效果,这样的临床证据目前尚不存在于任何地方。我要坦率地补充一句,这终究只是从作用机制角度出发的假说,不过是我个人的期待而已。即便如此,我认为将急性期的抗炎、神经保护与亚急性期以后的再生医学在时间轴上衔接起来,这一构想作为SCI治疗的未来图景,仍是完全可能实现的方向。ALMB-0166今后能在多大程度上通过大规模试验确立其有效性,以及我们自己的MSC-EV研究能在何处架起桥梁,我将持续关注。